本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法。
背景技术：
氢溴酸沃替西汀(vortioxetinehydrobromide)，化学名：1-[2-(2,4-二甲基-苯巯基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐，由日本武田药品工业株式会社和丹麦灵北制药有限公司联合研制，于2013年10月在欧洲上市，用于治疗成人重度抑郁症。其化学结构式如下：
氢溴酸沃替西汀被认为是一种新型多模型抗抑郁药物，体外研究表明，其具有可拮抗5-ht3、5-ht7及5-ht1d受体，激活5-ht1a受体，部分激活5-ht1b受体及抑制5-ht的转运的功能，是第一个具备多种药效活性的抗抑郁药物。
氢溴酸沃替西汀合成的关键在于其杂质的控制，因此氢溴酸沃替西汀的杂质合成研究具有重要意义。1,2-二(哌嗪-1-基)苯是氢溴酸沃替西汀生产制备过程中产生的杂质。其结构式如下：
目前，国内外对其合成报道较少。因此，提供一种简便高效的该氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，研究意义重大，可以用于氢溴酸沃替西汀生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高氢溴酸沃替西汀的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，原料易得，工艺简单，产品收率高。
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，包括以下步骤：以哌嗪(式ⅱ)和邻二卤代苯(式ⅲ)为原料，在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生缩合反应，生成1,2-二(哌嗪-1-基)苯(式i)，合成路线如下：
其中，邻二卤代苯(式ⅲ)中的x1＝cl、br或i，x2＝cl、br或i。
优选地，具体步骤如下：将催化剂四(三苯基膦)钯和缚酸剂加入有机溶剂中，通入氮气，然后加入哌嗪和邻二卤代苯，在氮气保护下，升温回流发生缩合反应，反应完毕后洗涤、浓缩干燥，采用柱层析纯化，即得1,2-二(哌嗪-1-基)苯。
优选地，缩合反应所用的缚酸剂为三乙胺、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钾中的任意一种，优选叔丁醇钠。
优选地，缩合反应所用的有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的的任意一种，优选甲苯。
优选地，邻二卤代苯与缚酸剂的摩尔比为1：2-5，优选1：3-4。
优选地，邻二卤代苯与哌嗪的摩尔比为1：2-4，优选1：2-2.5。
优选地，缩合反应的反应时间为升温回流反应5-8h。
优选地，采用柱层析对1,2-二(哌嗪-1-基)苯进行纯化，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100：1的体积比组成的。
有益效果：本发明提出了一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，是以哌嗪和邻二卤代苯为原料，并以四(三苯基膦)钯为催化剂，在该催化剂的作用下发生缩合反应生成1,2-二(哌嗪-1-基)苯，其反应收率高，而采用cu、cui、醋酸钯等作为催化剂，1,2-二(哌嗪-1-基)苯的得率分别为0％、0％和低于5％。本发明中原料易得，工艺简单，目标产物的收率高，纯度高，可以用于氢溴酸沃替西汀生产中的杂质定性和定量分析，从而可以提高氢溴酸沃替西汀的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。
具体实施方式
实施例
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，合成路线如下：
其中，邻二卤代苯(式ⅲ)中的x1＝cl、br或i，x2＝cl、br或i。
包括以下步骤：以哌嗪(式ⅱ)和邻二卤代苯(式ⅲ)为原料，在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生缩合反应，生成1,2-二(哌嗪-1-基)苯(式i)。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，步骤如下：
向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯，7.15g三乙胺，200ml甲苯，通n2保护，室温搅拌10min；将6.09g(70.7mmol)哌嗪，10g(35.3mmol)邻溴碘苯溶于20ml甲苯，滴加至三口瓶中，在n2保护下，升温回流5h，降温至室温，加100ml水，搅拌15min，过滤，滤液分去水层，加15％氯化钠溶液洗涤两次，有机层加无水硫酸钠干燥，旋干。
通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(i)，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100：1的体积比组成的。
经计算，反应的收率：77.5％，纯度：96.2％。
实施例2
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，步骤如下：
向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯，16.9g叔丁醇钠，200ml二甲苯，通n2保护，室温搅拌10min；将12.1g(140.7mmol)哌嗪，10g(35.3mmol)邻溴碘苯溶于20ml二甲苯，滴加至三口瓶中，在n2保护下，升温回流6h，降温至室温，加100ml水，搅拌15min，过滤，滤液分去水层，加15％氯化钠溶液洗涤两次，有机层加无水硫酸钠干燥，旋干。
通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(i)，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100：1的体积比组成的。
经计算，反应的收率：79.7％，纯度：97.8％。
实施例3
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，步骤如下：
向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯，15.6g碳酸钾，200ml四氢呋喃，通n2保护，室温搅拌10min；将6.86g(79.6mmol)哌嗪，10g(35.3mmol)邻溴碘苯溶于20ml四氢呋喃，滴加至三口瓶中，在n2保护下，升温回流8h，降温至室温，加100ml水，搅拌15min，过滤，滤液分去水层，加15％氯化钠溶液洗涤两次，有机层加无水硫酸钠干燥，旋干。
通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(i)，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100：1的体积比组成的。
经计算，反应的收率：82.5％，纯度：97.9％。
实施例4
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，步骤如下：
向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯，13.5g叔丁醇钠，200ml甲苯，通n2保护，室温搅拌10min；将6.86g(79.6mmol)哌嗪，5.2g(35.3mmol)邻二氯苯溶于20ml甲苯，滴加至三口瓶中，在n2保护下，升温回流8h，降温至室温，加100ml水，搅拌15min，过滤，滤液分去水层，加15％氯化钠溶液洗涤两次，有机层加无水硫酸钠干燥，旋干。
通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(i)，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100：1的体积比组成的。
经计算，反应的收率：72.5％，纯度：97.5％。
实施例5
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，步骤如下：
向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯，13.5g叔丁醇钠，200ml甲苯，通n2保护，室温搅拌10min；将6.86g(79.6mmol)哌嗪，11.7g(35.3mmol)邻二碘苯溶于20ml甲苯，滴加至三口瓶中，在n2保护下，升温回流8h，降温至室温，加100ml水，搅拌15min，过滤，滤液分去水层，加15％氯化钠溶液洗涤两次，有机层加无水硫酸钠干燥，旋干。
通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(i)，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100：1的体积比组成的。
经计算，反应的收率：84.6％，纯度：99.0％。
实施例6
本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，步骤如下：
向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯，13.5g叔丁醇钠，200ml甲苯，通n2保护，室温搅拌10min；将6.86g(79.6mmol)哌嗪，10g(35.3mmol)邻溴碘苯溶于20ml甲苯，滴加至三口瓶中，在n2保护下，升温回流8h，降温至室温，加100ml水，搅拌15min，过滤，滤液分去水层，加15％氯化钠溶液洗涤两次，有机层加无水硫酸钠干燥，旋干。
通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(i)，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100：1的体积比组成的。
经计算，反应的收率：83.2％，纯度：98.8％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。