本发明涉及医药合成技术领域，特别涉及一种加巴喷丁关键中间体1-氰基环己基乙腈的制备方法。
背景技术：
加巴喷丁是一种由美国warner-lanbert公司开发，于1993年在英国首次上市，用于治疗癫痫的γ-氨基丁酸(gaba)衍生物。其药理作用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是改变gaba代谢的。加巴喷丁除可单独用于治疗一般癫痛病外，还被作为难治性癫痫病的叠加治疗药。由于其具有耐受性良好，副作用轻微的优点，成为了治疗癫痫及神经病理性疼痛的一线药物。
传统的利用霍夫曼降解制备加巴喷丁的工艺会产生大量的废酸、废水，在当今环保日趋受到重视的情况下，劣势逐渐凸显。制备方法如下所示：
而加巴喷丁的化学酶法合成工艺，则以原料廉价易得，反应步骤少，收率高，对环境友好等优势逐渐得到重视。该工艺主要是以环己酮为原料合成1-氰基环己基乙腈，然后再经氰基选择性酶水解、催化加氢得到加巴喷丁。1-氰基环己基乙腈作为加巴喷丁化学酶法合成工艺中的关键中间体，其制备方法的研究也越来越受到重视。
文献(bioorganic&medicinalchemistryletters16(2006)2333–2336)公开，通过环己酮和氰基乙酸乙酯在甲苯中回流缩合，再脱溶，将溶剂换成乙醇-水，与氰化钾反应得到1-氰基环己基乙腈。两步收率分别为87％和69％。此方法收率低，操作复杂，不适合工业生产。
文献(adv.synth.catal.2007,349,1667–1670)公开通过环己酮和氰基乙酸乙酯在苯中回流分水，再柱层析纯化得到缩合物g，再和氰化钠在90％乙醇中反应，得到1-氰基环己基乙腈，两步收率分别为95％和70％，反应如下式所示：
此方法收率低、需要柱层析纯化中间体，不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种生产成本低、操作简单、高收率、高纯度并适合工业化生产的制备1-氰基环己基乙腈的方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种“一锅法”制备1-氰基环己基乙腈的方法，包括以下步骤：
(1)环己酮与氰乙酸烷基酯，在弱碱盐存在下，任选有酸存在，在有机溶剂中反应；
(2)步骤(1)反应完全后，不经处理，向该反应体系中加入氰化物、水及相转移催化剂继续反应得到1-氰基环己基乙腈；
更进一步，上述制备方法，所述步骤(1)中氰乙酸烷基酯为氰乙酸乙酯、氰乙酸甲酯，氰乙酸丙酯、氰乙酸异丙酯、氰乙酸丁酯，优选氰乙酸乙酯；
更进一步，上述制备方法，所述步骤(1)中的弱碱盐为醋酸钠、醋酸钾、醋酸锂、醋酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵或碳酸氢钠，优选醋酸钠；
更进一步，上述制备方法，在某些情况下，所述步骤(1)还可以添加某些酸来促进反应进行，其中所述酸为对甲苯磺酸、盐酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸等，优选对甲苯磺酸；
更进一步，上述制备方法，所述步骤(1)中的有机溶剂与水不互溶，为甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、丁酮，优选为甲苯；
更进一步，上述制备方法，为了使所述步骤(1)的反应更容易进行，可以在反应进行的同时，分离除去反应产生的水；
更进一步，上述制备方法，所述步骤(1)中反应温度为75-140℃；
更进一步，上述制备方法，所述步骤(2)中氰化物为氰化钾、氰化钠或者氰化亚铜，优选为氰化钾；
更进一步，上述制备方法，所述步骤(2)中氰化物可以先溶解在所述步骤(2)中的水中制备成氰化物水溶液，然后将该氰化物水溶液加入到反应体系中参与反应；
更进一步，上述制备方法，所述步骤(2)中相转移催化剂为冠醚、季铵盐、聚醚、季铵碱；所述冠醚为15-冠-5、18-冠-6、环糊精等，优选为18-冠-6；所述季铵盐为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等；所述聚醚为链状聚乙二醇、链状聚乙二醇二烷基醚等；所述季铵碱为四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵等；
更进一步，上述制备方法，所述步骤(2)中反应温度为50-75℃，优选60-65℃；
更进一步，上述制备方法，所述环己酮：氰乙酸烷基酯：弱碱盐：酸：氰化物：相转移催化剂的摩尔比为1:1-3:0.05-0.5:0-0.1:1-3:0.005-0.1，优选1:1-1.3:0.1-0.3:0-0.03:1.1-1.3:0.01-0.03；
更进一步，上述制备方法，所述步骤(2)还包括后处理过程，即：反应完全后，静置分层，分出水相，有机相用水萃取3-5次，直到有机相中的cn-检测＜1ppm，浓缩有机相得1-氰基环己基乙腈，同时合并水相并用次氯酸钠水溶液对cn-进行淬灭；而得到的1-氰基环己基乙腈可以根据情况在有机溶剂中进一步进行精制，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇；
反应式如下：
其中r为c1-4的直连或支链烷基；m为钾、钠或者亚铜离子
相比于现有技术，本发明提供的“一锅法”制备加巴喷丁关键中间体1-氰基环己基乙腈的方法，大大提高了产品的纯度和收率，两步反应摩尔总收率≥80％，gc纯度≥99.0％。而且操作简便，适合工业化生产。另一方面，由于该反应体系为两相反应，反应完全后，未参与反应的cn-大部分溶解在水中，通过静置分层，就使得大部分的cn-与产物分离；然后可根据情况进一步通过萃取的方式除去有机相中的剩余的少量cn-，方法比较温和、便于操作；最后再用次氯酸钠水溶液对水相中的cn-进行淬灭，避免了cn-对周围环境带了的危害。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更佳清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。所给出的具体实施例为本发明的优选实施例，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。
实施例1：1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入苯(500ml,5.10v)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(113.1g,1eq)，加完，加热升温至75-80℃反应，分出反应产生的水。反应17小时后，gc监测反应(环己酮＜5％)，反应停止搅拌，降温至45-50℃，不做进一步后处理，直接用于下一步反应。
向上述反应体系里，加入25％氰化钠的水溶液(215.6g,1.1eq)，相转移催化剂18-冠-6(2.64g,0.01eq)，反应加热至60-65℃，反应17小时，gc检测1-氰基环己基乙腈＞24％，反应停止搅拌，降温至25-30℃，分液，有机相用水(300ml×4)洗涤，直到cn离子检测＜1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的cn离子。有机相浓缩(35-40℃，压强25-30mbar)至无溶剂馏出，加入乙醇(250ml)，升温至回流，再冷却至20-25℃，析出固体，过滤，滤饼用冷的乙醇淋洗，干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(134.2g)，gc纯度99.5％，摩尔收率90.1％。
实施例2：1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入甲苯(500ml,5.10v)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、35％盐酸(0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(147.0g,1.3eq)，加完，加热升温至100-110℃反应，分出反应产生的水。反应17小时后，gc监测反应(环己酮＜6％)，反应停止搅拌，降温至45-50℃，不做进一步后处理，直接用于下一步反应。
向上述反应体系里，加入氰化钾的水溶液(286.5g,1.1eq)，相转移催化剂18-冠-6(2.64g,0.01eq)，反应加热至60-65℃，反应17小时，gc检测1-氰基环己基乙腈＞24％，反应停止搅拌，降温至25-30℃，分液，有机相用水(300ml×4)洗涤，直到cn离子检测＜1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的cn离子。有机相浓缩(35-40℃，压强25-30mbar)至无溶剂馏出，加入乙醇(250ml)，升温至回流，再冷却至20-25℃，析出固体，过滤，滤饼用冷的乙醇淋洗，干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(125g)，gc纯度99.0％，摩尔收率85.2％。
实施例3：1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入甲苯(500ml,5.10v)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(113.1g,1eq)，加完，加热升温至100-110℃反应，分出反应产生的水。反应17小时后，gc监测反应(环己酮＜5％)，反应停止搅拌，降温至45-50℃，不做进一步后处理，直接用于下一步反应。
向上述反应体系里，加入25％氰化钾的水溶液(338.6g,1.3eq)，相转移催化剂四丁基氯化铵(2.78g,0.01eq)，反应加热至60-65℃，反应17小时，gc检测1-氰基环己基乙腈＞23％，反应停止搅拌，降温至25-30℃，分液，有机相用水(300ml×5)洗涤，直到cn离子检测＜1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的cn离子。有机相浓缩(35-40℃，压强25-30mbar)至无溶剂馏出，加入乙醇(250ml)，升温至回流，再冷却至20-25℃，析出固体，过滤，滤饼用冷的乙醇淋洗，干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(118.8g)，gc纯度99.6％，摩尔收率80.5％。
实施例4：1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入甲苯(500ml,5.10v)、醋酸铵(23.1g,0.3eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸甲酯(99.1,1eq)，加完，加热升温至100-110℃反应，分出反应产生的水。反应17小时后，gc监测反应(环己酮＜5％)，反应停止搅拌，降温至45-50℃，不做进一步后处理，直接用于下一步反应。
向上述反应体系里，加入25％氰化钾的水溶液(286.5g,1.1eq)，相转移催化剂18-冠-6(2.64g,0.01eq)，反应加热至60-65℃，反应17小时，gc检测1-氰基环己基乙腈＞23％，反应停止搅拌，降温至25-30℃，分液，有机相用水(300ml×4)洗涤，直到cn离子检测＜1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的cn离子。有机相浓缩(35-40℃，压强25-30mbar)至无溶剂馏出，加入乙醇(250ml)，升温至回流，再冷却至20-25℃，析出固体，过滤，滤饼用冷的乙醇淋洗，干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(121.2g)，gc纯度99.4％，摩尔收率82.3％。
实施例5：1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入甲苯(500ml,5.10v)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(113.1,1eq)，加完，加热升温至100-110℃反应，分出反应产生的水。反应17小时后，gc监测反应(环己酮＜5％)，反应停止搅拌，降温至45-50℃，不做进一步后处理，直接用于下一步反应。
向上述反应体系里，加入25％氰化钠的水溶液(215.6g,1.1eq)，相转移催化剂18-冠-6(7.92g,0.03eq)，反应加热至60-65℃，反应17小时，gc检测1-氰基环己基乙腈＞23％，反应停止搅拌，降温至25-30℃，分液，有机相用水(300ml×4)洗涤，直到cn离子检测＜1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的cn离子。有机相浓缩(35-40℃，压强25-30mbar)至无溶剂馏出，加入乙醇(250ml)，升温至回流，再冷却至20-25℃，析出固体，过滤，滤饼用冷的乙醇淋洗，干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(119.4g)，gc纯度99.3％，摩尔收率81.2％。
实施例6：1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入甲苯(500ml,5.10v)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(5.70g,0.03eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸甲酯(99.1,1eq)，加完，加热升温至100-110℃反应，分出反应产生的水。反应17小时后，gc监测反应(环己酮＜5％)，反应停止搅拌，降温至45-50℃，不做进一步后处理，直接用于下一步反应。
向上述反应体系里，加入25％氰化钾的水溶液(286.5g,1.1eq)，相转移催化剂四丁基氢氧化铵(2.59g,0.01eq)，反应加热至60-65℃，反应17小时，gc检测1-氰基环己基乙腈＞23％，反应停止搅拌，降温至25-30℃，分液，有机相用水(300ml×4)洗涤，直到cn离子检测＜1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的cn离子。有机相浓缩(35-40℃，压强25-30mbar)至无溶剂馏出，加入乙醇(250ml)，升温至回流，再冷却至20-25℃，析出固体，过滤，滤饼用冷的乙醇淋洗，干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(122.7g)，gc纯度99.4％，摩尔收率83.3％。
实施例7：1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入二甲苯(500ml,5.10v)、醋酸铵(7.7g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸甲酯(99.1,1eq)，加完，加热升温至130-140℃反应，分出反应产生的水。反应17小时后，gc监测反应(环己酮＜5％)，反应停止搅拌，降温至45-50℃，不做进一步后处理，直接用于下一步反应。
向上述反应体系里，加入25％氰化钾的水溶液(286.5g,1.1eq)，相转移催化剂十四烷基三甲基氯化铵(2.92g,0.01eq)，反应加热至60-65℃，反应17小时，gc检测1-氰基环己基乙腈＞22％，反应停止搅拌，降温至25-30℃，分液，有机相用水(300ml×4)洗涤，直到cn离子检测＜1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的cn离子。有机相浓缩(35-40℃，压强25-30mbar)至无溶剂馏出，加入乙醇(250ml)，升温至回流，再冷却至20-25℃，析出固体，过滤，滤饼用冷的乙醇淋洗，干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(117.8g)，gc纯度99.0％，摩尔收率80.0％。
实施例8：1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入苯(500ml,5.10v)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(113.1g,1eq)，加完，加热升温至75-80℃反应，分出反应产生的水。反应17小时后，gc监测反应(环己酮＜8％)，反应停止搅拌，降温至45-50℃，不做进一步后处理，直接用于下一步反应。
向上述反应体系里，加入25％氰化钠的水溶液(215.6g,1.1eq)，相转移催化剂18-冠-6(2.64g,0.01eq)，反应加热至60-65℃，反应17小时，gc检测1-氰基环己基乙腈＞20％，反应停止搅拌，降温至25-30℃，分液，有机相用水(300ml×4)洗涤，直到cn离子检测＜1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的cn离子。有机相浓缩(35-40℃，压强25-30mbar)至无溶剂馏出，加入乙醇(250ml)，升温至回流，再冷却至20-25℃，析出固体，过滤，滤饼用冷的乙醇淋洗，干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(104.7g)，gc纯度99.5％，摩尔收率78.0％。
对比实施例：1-氰基环己基乙腈的制备
向装有机械搅拌、温度计、分水器的反应釜中加入苯(500ml,5.10v)、醋酸钠(8.2g,0.1eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.90g,0.01eq)、环己酮(98.1g,1eq)、氰基乙酸乙酯(113.1g,1eq)，加完，加热升温至75-80℃反应，分出反应产生的水。反应17小时后，gc监测反应(环己酮＜5％)，反应停止搅拌，降温至45-50℃，不做进一步后处理，直接用于下一步反应。
向上述反应体系里，加入25％氰化钠的水溶液(215.6g,1.1eq)，反应加热至60-65℃，反应40小时，gc检测1-氰基环己基乙腈＞20％，反应停止搅拌，降温至25-30℃，分液，有机相用水(300ml×4)洗涤，直到cn离子检测＜1ppm。合并水相用次氯酸钠水溶液淬灭剩余的cn离子。有机相浓缩(35-40℃，压强25-30mbar)至无溶剂馏出，加入乙醇(250ml)，升温至回流，再冷却至20-25℃，析出固体，过滤，滤饼用冷的乙醇淋洗，干燥得到产品1-氰基环己基乙腈(111.4g)，gc纯度99.0％，摩尔收率74.8％。