本发明属于有机化学
技术领域：
，涉及新型手性单膦配体及其制备方法和应用，具体涉及一类吡啶骨架改造的新型手性单膦配体cf-phos及其制备方法和应用。
背景技术：
：手性是广泛存在于自然界的一种基本属性，且互为手性的两种物质可以表现出完全不同的性质，常见的生命物质如蛋白质(由l-型氨基酸组成)，dna和rna(由d构型的核糖组成)等，都具有特定的手性。可见，手性化合物的研究是一项迫切而重要的任务。迄今为止，获得光学纯化合物的方法已经有手性拆分、手性化合物的诱导转化以及不对称催化等多种方式，而不对称催化以其反应条件温和，立体选择性好，经济实用，绿色环保等优点，深受化学家们的青睐。故而手性催化剂的设计合成，在数十年来成为化学研究的热点和前沿。磷(p)作为一个重要的化学元素，广泛存在于动植物体中，含磷的化合物以其在工农业、药物分子以及生命体的重要作用，受到了化学家们广泛的关注。而进一步的研究表明，c-手性中心的磷配体的构建为不对称催化反应提供了新的选择，在不对称氢化、手性c-c键和c-x键的形成等反应中都具有突出的表现。经过近几十年的发展，越来越多具有不同构型的手性膦配体被报道了，中心手性、轴手性、面手性、螺环等骨架的手性膦配体的产生，为不对称催化解决了一个又一个难题。然而，基于吡啶骨架的s-手性和c-中心手性单膦配体制备方法和应用的相关研究报道寥寥无几。对于新型手性膦配体的设计合成，是一直以来的研究重点。早在2014年，基于亚磺酰胺结构，成功的合成了一类具有c-中心手性单膦配体(催化剂)ming-phos(angew.chem.int.ed.2014,53,4350)，在此后几年中，又先后成功的开发了xiao-phos(angew.chem.int.ed.2015,54,6874)、wei-phos(angew.chem.int.ed.2015,54,14853)和peng-phos(angew.chem.int.ed.2016,55,13316)等多种具备c-中心手性新型单膦配体(催化剂)。技术实现要素：本发明的目的是提供一类新型手性单膦配体cf-phos及其制备方法和应用，克服了在现有的含膦手性配体(催化剂)的合成研究技术中，原料昂贵、合成路线复杂、反应试剂危害大等缺陷，通过使用不同的金属试剂即可高效、高选择性及低成本的制备全部立体构型的所述手性单膦配体cf-phos。本发明提供的一类手性单膦配体cf-phos为c-中心手性单膦配体，为如下式所示的化合物1或化合物1的对映体、消旋体或非对映异构体：其中，r1、r2、r5分别独立选自c1～c12的烷烃基、c1～c10的烷氧基、r、r3、r4分别独立选自氢、c1～c12的烷烃基、c1～c10的硅氧基、c1～c10的烷酰基、c1～c10的酯基、c1～c10的磺酸酯基、orw或srw；其中：rx和rx′分别独立选自氢、卤素、c1～c12的烷烃基、c1～c10的烷氧基、c1～c10的硅氧基、c1～c10的烷酰基、c1～c10的酯基、c1～c10的磺酸酯基；ry、ry′、ry〃、rz、rz′和rw分别独立选自c1～c12的烷烃基、c1～c10的烷氧基、c1～c10的硅氧基、c1～c10的烷酰基、c1～c10的酯基、c1～c10的磺酸酯基。作为一种优选方案，上述化合物1中的r1、r2同时选自c1～c12的烷烃基、r、r3、r4分别独立选自氢、c1～c12的烷烃基、c1～c10的硅氧基、c1～c10的酯基或r5选自c1～c12的烷烃基、其中rx和rx′分别独立选自氢、卤素、c1～c12的烷烃基、c1～c10的烷氧基、c1～c10的硅氧基、c1～c10的烷酰基、c1～c10的酯基、c1～c10的磺酸酯基；“*”代表手性中心。作为一种优选方案，化合物1中的r选自氢；r1、r2同时选自c1～c12的烷烃基、r3选自氢；r4选自c1～c12的烷烃基或r5选自叔丁基；其中rx和rx′分别独立选自氢、c1～c12的烷烃基、c1～c10的烷氧基、c1～c10的硅氧基。作为进一步优选方案，化合物1中的r1、r2同时选自c1～c12的烷烃基或作为进一步优选方案，化合物1中的r选自氢或c1～c12的烷烃基。作为更进一步优选方案，所述手性单膦配体cf-phos选自如下化合物或所述化合物的对映体、消旋体或非对映异构体，如下所示：其中：cy为环己基。本发明还提供了手性单膦配体cf-phos的制备方法，包括以下两种方案：方案一：第一步：在溶剂中，在一定温度下，将化合物2在缩合剂作用下与乙二醇进行缩合反应保护醛基即合成化合物3，反应过程如下反应式(i)所示：其中，式(i)中各基团的定义与化合物1中各基团定义相同，x为卤素。所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的甲苯。所述缩合反应的温度为室温～150℃；优选地，为120～150℃。所述缩合反应的时间为1小时～12小时；优选地，为5～6小时。化合物2、乙二醇和缩合剂的摩尔比为(1～100)∶(1～100)∶(1～10)；优选地，为1∶3∶0.1。所述缩合剂的作用为促进缩合反应的进行，选自硫酸、对甲基苯磺酸(tsoh)、盐酸；优选地，为tsoh。第二步：在溶剂中，在一定温度下，将化合物3与kpr1r2进行取代反应，得到化合物4，反应过程如下反应式(ii)所示：其中，式(ii)中的各基团的定义与化合物1中各基团定义相同，x为卤素。所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。所述取代反应的温度为-78～50℃；优选地，为-50～0℃。所述取代反应的时间为10分钟～24小时；优选地，为12小时。所述化合物3、kpr1r2的摩尔比为(1～10)∶(1～10)；优选地，为1∶1.2。第三步：在溶剂中，在一定温度下，化合物4在酸的作用下进行水解反应脱保护基，反应过程如下反应式(iii)所示：其中，式(iii)中的各基团的定义与化合物1中各基团定义相同。所述溶剂选自二氯甲烷与水、乙醚与水、二丁醚与水、甲基叔丁基醚与水、乙二醇二甲醚与水、1,4-二氧六环与水、四氢呋喃与水、2-甲基四氢呋喃与水、甲苯与水、二甲苯与水、苯与水、氯苯与水、氟苯与水、氯仿与水、正己烷与水或丙酮与水的混合溶液；优选地，为丙酮与水的混合溶液。丙酮与水的体积比为(1～10)∶(1～10)；优选的，为1∶1.5。所述水解反应的温度为-50～100℃；优选地，为60～80℃。所述水解反应的时间为10分钟～24小时；优选地，为10小时。所述化合物4、酸的摩尔比为(1～10)∶(1～10)；优选地，为5∶1。所述酸的作用为促进水解反应的进行，选自硫酸、对甲基苯磺酸(tsoh)、盐酸；优选地，为tsoh。第四步：在溶剂中，在一定温度下，在缩合剂的作用下，化合物5分别与化合物6(rs)、化合物6(ss)进行缩合反应，得到化合物7(rs)、化合物7(ss)，具体操作参见文献(angew.chem.int.ed.2014,53,4350)，反应过程如下反应式(iv)所示：其中，式(iv)中的各基团的定义与化合物1中各基团定义相同；所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。所述缩合反应的温度为-50～100℃；优选地，为50～70℃。所述缩合反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8小时。所述化合物5、化合物6(rs)(或6(ss))和缩合剂的摩尔比为(1～10)∶(1～10)∶(1～100)；优选地，为1∶1.2∶2.5。所述缩合剂的作用为促进缩合反应的进行，选自钛酸四乙酯(ti(oet)4)、钛酸四异丙酯、钛酸四甲酯；优选地，为ti(oet)4。第五步：化合物7(rs)、化合物7(ss)溶解在干燥的溶剂中，在一定温度下，分别与金属试剂r3mgx或者r3li进行加成反应，再在buli作用下与r4otf进行取代反应，得到手性单膦配体cf-phos即化合物1(r,rs)、化合物1(s,rs)、化合物1(r,ss)、化合物1(s,ss)，反应过程如下反应式(v)所示：其中，式(v)中的各基团的定义与化合物1中各基团定义相同，x为卤素。所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。所述加成取代反应的温度为-78～30℃；优选地，为-78～-40℃。所述加成取代反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8～12小时。所述化合物7(rs)(或者7(ss))、r3mgx(或者r3li)、buli和r4otf的摩尔比为(10～1)∶(1～50)∶(1～10)∶(1～10)；优选地，为1∶1.5∶1.2∶2。所述buli包括n-buli、s-buli、t-buli，优选的，为n-buli。所述化合物r3mgx(或者r3li)的作用为和7(rs)(或者7(ss))进行加成反应。方案二：第一步：将化合物8溶解在溶剂中，一定温度下，分别与化合物6(rs)、化合物6(ss)在缩合剂的作用下进行缩合反应，得到化合物9(rs)、化合物9(ss)，具体操作同方案一第四步，反应过程如下反应式(vi)所示：其中，式(vi)中的各基团的定义与化合物1中各基团定义相同；所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。所述缩合反应的温度为-50～100℃；优选地，为50～70℃。所述缩合反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8小时。所述化合物8、化合物6(rs)或6(ss)、缩合剂的摩尔比为(1～10)∶(1～10)∶(1～100)；优选地，为1∶1.5∶2.5。所述缩合剂的作用为促进缩合反应的进行，选自钛酸四乙酯钛酸四乙酯(ti(oet)4)、钛酸四异丙酯、钛酸四甲酯；优选地，为ti(oet)4。第二步：在溶剂中，在一定温度下，化合物在buli作用下与clpr1r2进行取代反应，生成中间体化合物10反应过程如反应式(vii)所示：其中，式(vii)中的各基团的定义与化合物1中各基团定义相同，x为卤素。所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的二氯甲烷。所述取代反应的温度为-78～30℃；优选地，为-78～-50℃。所述取代反应的时间为10分钟～12小时；优选地，为6小时。所述化合物buli、clpr1r2的摩尔比为(1～10)∶(1～10)∶(1～10)；优选地，为1∶1∶1。所述buli的作用为和卤素x进行交换、进行取代反应；所述buli包括n-buli、s-buli、t-buli，优选的，为n-buli。第三步：在溶剂中，在一定温度下，中间体化合物10在buli(或mg)作用下生成中间体将化合物9(rs)、化合物9(ss)溶解在溶剂中，分别与中间体进行加成反应，再在buli作用下与r4otf进行取代反应，得到手性单膦配体cf-phos即化合物1(r,rs)、化合物1(s,ss)、化合物1(s,rs)、化合物1(r,ss)，反应过程如下反应式(viii)所示：其中，式(viii)中的各基团的定义与化合物1中各基团定义相同，x为卤素。所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。所述加成取代反应的温度为-78～30℃；优选地，为-78～-50℃。所述加成取代反应的时间为10分钟～24小时；优选地，为12小时。所述化合物9(rs)(或者9(ss))、buli和r4otf的摩尔比为(10～1)∶(1～50)∶(1～10)∶(1～10)；优选地，为1.5∶1∶1.5∶2。所述buli包括n-buli、s-buli、t-buli，优选的，为n-buli。本发明方法中，以化合物和乙二醇为原料，进行缩合反应、与kpr1r2进行取代反应、接着进行水解反应、与化合物进行缩合反应、再与式r3mgx或者r3li化合物进行加成反应、最后与r4otf进行取代反应制备所述化合物1即手性单膦配体cf-phos；或者化合物和化合物为原料，进行缩合反应、与化合物进行加成反应，最后与r4otf进行取代反应制备所述化合物1即手性单膦配体cf-phos。本发明通过使用两种构型的手性亚磺酰胺6和不同类型的金属试剂加成，可方便地得到手性单膦配体cf-phos四种全构型1(s,rs)、1(r,rs)、1(s,ss)和1(r,ss)的光学纯化合物。本发明还提供了所述手性单膦配体cf-phos用于铜催化不饱和羧酸的内酯化应用，所述手性单膦配体cf-phos是具有化合物1或所述化合物1的对映体、消旋体或非对映异构体。本发明还提供了所述不饱和羧酸的内酯化反应生产碳手性中心的方法，将如上所述的手性单膦配体cf-phos与过渡金属盐形成cf-phosmx配合物溶液，然后催化不饱和羧酸的内酯化反应，合成所述碳手性中心化合物。所述手性单膦配体cf-phos为化合物1或所述化合物1的对映体、消旋体或非对映异构体。如上所述的手性单膦配体cf-phos用于催化不饱和羧酸的不对称内酯化反应的应用中，以及不饱和羧酸的不对称内酯化反应成所述碳手性中心化合物的方法中：作为一种优选方案，首先使所述手性单膦配体cf-phos与过渡金属盐形成cf-phosmx配合物，然后用于催化不饱和羧酸的不对称内酯化反应。反应过程如下反应式(ix)所示：作为进一步优选方案，所述配合物的制备包括如下步骤：在惰性气氛下，所述手性单膦配体cf-phos和过渡金属盐加入到有机溶剂中，在-10～50℃反应0.1～20小时，形成cf-phosmx配合物溶液。所述单膦配体cf-phos和过渡金属盐的摩尔比为(1～100)∶1最佳。所述过渡金属盐为铜盐。所述铜盐包括cu(otf)2、cu(oac)2、cucl2或cuoac。所述惰性气氛为氩气气氛或者氮气气氛；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯或氯仿。将所述配合物用于催化不饱和羧酸的不对称内酯化反应的操作如下：在惰性气氛下，将不饱和羧酸和吗啡啉衍生物加入到cf-phosmx配合物溶液中，在-10～100℃条件下进行不对称内酯化反应。不对称内酯化反应中，所述不饱和羧酸、吗啡啉衍生物与所述cf-phosmx配合物的摩尔比为(10～100)∶(10～100)∶1；优选地，所述不饱和羧酸、吗啡啉衍生物与所述cf-phosmx配合物的摩尔比为20∶20∶1。所述不饱和羧酸可以是结构如化合物11所示：上述化合物11中：r1、r2选自氢、卤素、硝基、氰基、炔基、c1～c10的烷烃基、c1～c10的烷氧基、c1～c10的烷酰基或c1～c10的酯基；进一步优选地，r1、r2选自氢、卤素、硝基、氰基、炔基、c1～c10的烷烃基或c1～c10的烷氧基。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：(1)本发明提供了一类新型手性单膦配体，首次报道了所述手性单膦配体与过渡金属盐形成配合物后用于不饱和羧酸的不对称内酯化反应，具有很高的反应活性和良好的立体选择性，可使内酯化产物：(其中，“*”代表手性中心。)的产率为20％-85％，对映体过量(ee)为15％-31％。(2)本发明提供的手性单膦配体的制备方法，克服了现有技术中合成含膦手性配体时，原料昂贵、合成路线冗长、反应试剂毒性大、对映异构体的合成难度大、产率低等缺陷，本发明的制备方法多样且路线短、操作简单，收率为37％-85％，适合规模化生产，具有实用价值。本发明中：n-buli为正丁基锂；clpph2为二苯基氯化膦；dmf为n,n-二甲基甲酰胺；ti(oet)4为钛酸四乙酯。具体实施方式结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。下述实施例提供了上述手性单膦配体即化合物1的全部两种合成方案，具体为：实施例1的合成(参考方案一)第一步：在一个250ml的单口烧瓶中，加入(20mmol,3.72g)、乙二醇(3.0eq.,3.72g)、tsoh(0.1eq.,0.38g)和50mltoluene，安装分水装置，在150℃加热回流5小时，缓慢降至室温后分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为95％。其中，tsoh为对甲基苯磺酸，toluene为甲苯。第二步：将第一步制备的(10mmol,2.3g)加入至100ml干燥的反应茄形瓶中，氩气保护，加入30mlthf，在-50℃条件下加入kpph2(1.2eq.,24ml,0.5minthf)，搅拌1小时后，自然升温，搅拌过夜，加饱和氯化铵淬灭，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为80％。其中，thf为四氢呋喃。第三步：将第二步制备的(20mmol，6.71g)、tsoh(0.2eq.,0.76g)，20ml水和30mltoluene，在氮气氛围下80℃加热回流8小时，缓慢降至室温后分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为90％。其中，tsoh为对甲基苯磺酸，toluene为甲苯。第四步：将第三步制备的(2.91g,10mmol)和(1.2eq.,1.45g)加入100ml的三颈瓶中，在氮气的氛围下加入50mlthf，加ti(oet)2(2.5eq.,7.4ml)，在50℃下搅拌24小时，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为85％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(s,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.61–7.53(m,1h),7.38–7.32(m,4h),7.31–7.23(m,6h),7.13(d,j＝4.0hz,1h),1.19(s,9h)；31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-3.78；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.82,164.31,153.1,152.99,136.29(d,j＝3.0hz),135.78(d,j＝11.1hz),134.24(dd,j＝20.2,9.1hz),129.98,129.80,129.25(d,j＝7.1hz),128.68(dd,j＝8.1,5.1hz),120.87,58.10,22.76.hrms(esi)calculatedfor[c22h24n2ops][m+h]+:395.1334；found:395.1341.其中，thf为四氢呋喃；ti(oet)4为钛酸四乙酯。第五步：将第四步制备的(0.79g,2.0mmol)加入到干燥的50ml的单支口茄形反应瓶中，氩气保护，加入15mlthf。在-78℃下，加入甲基溴化镁(1.5eq.,3ml,1minthf)，搅拌5小时后，自然升温，搅拌过夜，加饱和氯化铵淬灭，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为70％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.56–7.49(m,1h),7.46–7.34(m,10h),7.16(d,j＝76.0hz,1h),7.03(d,j＝9.0hz,1h),5.00(s,1h),4.60(d,j＝6.0hz,1h),1.48(d,j＝9.0hz,3h),1.11(s,9h)；31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-3.08；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.77(d,j＝2.0hz),162.05,161.96,136.51–136.33(m),136.28,134.31(dd,j＝20.2,18.2hz),129.03(d,j＝13.1hz),128.57(dd,j＝7.1,2.0hz),126.75,126.54,119.47,55.46,54.52,23.36,22.66.hrms(esi)calculatedfor[c23h28n2ops][m+h]+:411.1653；found:411.1654。实施例2的合成(参考方案一)具体操作与实施例1相同，所用原料改用产率为76％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.52–7.43(m,1h),7.42–7.30(m,10h),7.10(d,j＝76.0hz,1h),7.02(d,j＝9.0hz,1h),4.92(s,1h),4.56(d,j＝6.0hz,1h),1.40(d,j＝9.0hz,3h),1.30(s,9h)；31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-3.09；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.77(d,j＝2.4hz),162.50,161.96,136.60–136.40(m),136.28,134.20,129.03(d,j＝13.6hz),128.60,127.65,126.34,118.45,54.45,52.50,23.32,21.64.hrms(esi)calculatedfor[c23h28n2ops][m+h]+:411.1655；found:411.1656。实施例3的合成(参考方案一)具体操作与实施例1相同，所用金属试剂改用叔丁基溴化镁(4eq.,4ml,1minthf)，产率为63％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(td,j＝8.0,2.4hz,1h),7.38–7.20(m,10h),7.04(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),6.98(d,j＝8.0hz,1h),5.07(d,j＝8.0hz,1h),3.93(d,j＝8.0hz,1h),1.03(s,9h),0.72(s,9h)；31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-2.70；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.62,159.76(d,j＝8.1hz),136.57(d,j＝9.1hz),135.96(d,j＝9.1hz),135.29(d,j＝5.12hz),134.90,134.70,134.10,133.91,129.09,128.76–128.29(m),127.22,126.95,122.52,68.32,56.00,36.47,26.58,22.99.hrms(esi)calculatedfor[c26h34n2ops][m+h]+:453.2124；found:453.2116。实施例4的合成(参考方案一)具体操作与实施例1相同，所用金属试剂改用叔丁基锂试剂，产率为58％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45–7.39(m,1h),7.32–7.24(m,10h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),4.57(d,j＝8.0hz,1h),3.98(d,j＝8.0hz,1h),0.82(s,9h),0.81(s,9h)；31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-2.90；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.45,159.53(d,j＝9.1hz),136.03,135.12,134.35(dd,j＝19.2,10.1hz),132.20(d,j＝10.1hz),129.10(d,j＝9.1hz),128.50(d,j＝5.1hz),126.90,126.67,122.23,69.21,56.06,36.07,26.76,22.20.hrms(esi)calculatedfor[c26h34n2ops][m+h]+:453.2124；found:453.2125。实施例5的合成(参考方案二)第一步：将(20mmol,2.24g)和(1.5eq.,3.62g)加入100ml的三颈瓶中，在氮气的氛围下加入50mlthf，加ti(oet)2(2.5eq.,11.5ml)，在50℃下搅拌24小时，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为93％。其中，thf为四氢呋喃；ti(oet)4为钛酸四乙酯。第二步：在一个干燥的100ml单支口茄形反应瓶中，加入(20mmol,4.74g)，氩气保护，加入50ml干燥的dcm。在-78℃下，加入n-buli(1.0eq.,12.5ml,1.6minthf)，搅拌1小时后，缓慢滴加ph2pcl(1.0eq.,3.6ml)，-78℃搅拌2小时后，自然升温，搅拌过夜，加饱和氯化铵淬灭，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为70％。其中，dcm为二氯甲烷；n-buli为正丁基锂试剂；ph2pcl为二苯基氯化膦；thf为四氢呋喃。第三步：在一个50ml干燥的单支口茄形反应瓶中，在氩气氛围下加入(0.68g,2.0mmol)和10ml干燥的thf溶液，在-78℃下搅拌10分钟后，滴加n-buli(1.2eq.,12.5ml,1.6minthf)，继续搅拌1.5小时，形成化合物再将(1.5eq.,0.65g)溶于5ml干燥的thf溶液中，缓慢滴加至反应瓶中，在-78℃下搅拌3小时后，自然升温，搅拌过夜，加饱和氯化铵淬灭，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为50％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(m,1h),7.32–7.24(m,11h),6.95(t,j＝8.0hz,2h),4.39(s,1h),4.10(t,j＝8.0hz,1h),1.74–1.47(m,7h),1.12–0.98(m,4h),0.92(s,9h)；31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-3.89；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.94,160.55,160.45,134.24(dd,j＝20.0,16.1hz),129.05,128.52(d,j＝7.0hz),126.67,126.47,121.13,65.75,56.08,44.47,29.43,29.07,26.26,26.12,22.40.hrms(esi)calculatedfor[c28h36n2ops][m+h]+:479.2280；found:479.2273。实施例6的合成(参考方案二)具体操作与实施例5相同，所用原料改用产率为65％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.48–7.26(m,20h),7.04(dd,j＝6.0,3.0hz,1h),6.69(d,j＝9.0hz,1h),5.74(d,j＝6.0hz,1h),5.15(d,j＝6.0hz,1h),1.06(s,9h)；31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-3.11；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ162.85,160.32(d,j＝8.8hz),141.18,141.02,139.52,136.15(d,j＝5.0hz),134.30(dd,j＝20.2,12.6hz),129.88,129.77,129.08,128.66–128.47(m),128.35,128.09,127.26(d,j＝8.8hz),126.83,126.64,120.62,58.63,56.40,30.96,22.47.hrms(esi)calculatedfor[c34h34n2ops][m+h]+:549.2124；found:549.2140。实施例7的合成(参考方案二)具体操作与实施例5相同，所用原料改用产率为68％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.42–7.08(m,18h),6.89(d,j＝6.0hz,1h),6.45(d,j＝9.0hz,1h),5.60(d,j＝6.0hz,1h),5.32(s,1h),1.27(s,18h),0.90(s,9h)..31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-3.12(s)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ162.78,160.13(d,j＝8.8hz),150.72,142.13,140.28,139.55,134.29(t,j＝20.2hz),129.68,129.09,128.55(dd,j＝7.6,2.5hz),127.83,127.05,124.19,120.88,120.71,58.48,56.37,35.03,31.58,22.41.hrms(esi)calculatedfor[c42h50n2ops][m+h]+:661.3376；found:661.3371。实施例8的合成(参考方案二)具体操作与实施例5相同，所用原料改用产率为74％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.94(s,1h),7.85(s,2h),7.54–7.32(m,15h),7.20–7.15(m,1h),7.03(d,j＝9.0hz,1h),6.70(d,j＝6.0hz,1h),5.46(s,1h),1.05(s,9h)；31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-2.91；19fnmr(282mhz,cdcl3)δ-62.60；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.53,159.37,159.28,143.08,138.23,134.33(dd,j＝20.0,16.0hz),131.63,131.30,130.06,129.82,129.66,129.32,129.16(d,j＝6.0hz),128.58(t,j＝7.1hz),127.80,126.84,126.63,124.65,121.94,121.32,120.31,59.21,56.49,22.32.hrms(esi)calculatedfor[c36h32f6n2ops][m+h]+:685.1872；found:685.1874。实施例9的合成(参考方案一)具体操作与实施例1相同，所用原料改用4-甲氧基苯基溴化镁(4eq.,4ml,1minthf)，产率为40％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.33(m,5h),7.31–7.26(m,6h),7.16–7.11(m,2h),6.98(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),6.81–6.74(m,3h),5.67(s,1h),5.47(s,1h),3.71(s,3h),0.96(s,9h)；31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-2.60；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.34,160.31,160.23,159.24,136.30-136.05(m),134.35(dd,j＝20.2,14.1hz),133.72,129.65,129.12,128.60(d,j＝6.1hz),126.87,126.63,120.98,113.99,60.78,55.53,55.25(d,j＝3.0hz),22.64.hrms(esi)calculatedfor[c29h32n2o2ps][m+h]+:503.1917；found:503.1913。实施例10的合成(参考方案一)具体操作与实施例1相同，所用金属试剂改用4-甲氧基苯基锂试剂，产率为42％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.34–7.23(m,11h),7.16(d,j＝9.0hz,2h),7.02(d,j＝9.0hz,1h),6.92(d,j＝9.0hz,1h),6.72(d,j＝9.0hz,1h),5.47(d,j＝6.0hz,1h),5.03(s,1h),3.68(s,3h),1.00(s,9h)；31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-3.28；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.92,160.47(d,j＝11.1hz),159.08,136.37,134.46–134.05(m),129.07(d,j＝3.0hz),128.94,128.54(d,j＝5.1hz),126.69(d,j＝21.2hz),120.73,114.01,61.20,56.36,55.25(d,j＝4.0hz),22.61.hrms(esi)calculatedfor[c29h32n2o2ps][m+h]+:503.1916；found:503.1917。实施例11的合成(参考方案一)具体操作与实施例1相同，所用膦源改用二环己基磷酸钾，产率为37％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30–7.22(m,4h),7.16–7.11(m,2h),6.98(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),5.45(s,1h),5.27(s,1h),3.80(s,3h),1.58-1.41(m,22h),0.98(s,9h)；31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-2.50；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ160.34,158.36-158.28(m),135.40,134.35(dd,j＝20.2,14.1hz),130.72,127.60(d,j＝6.0hz),126.65,122.12,113.99,63.75,61.03,34.82,31.31,29.05,25.51,24.64.hrms(esi)calculatedfor[c29h44n2o2ps][m+h]+:515.1921；found:515.2918。实施例12的合成(参考方案一)具体操作与实施例1相同，继续向反应中加入n-buli(1.5eq.,1.9ml,1.6minthf)，搅拌1小时后，缓慢滴加meotf(2.0eq.,0.98g)，继续搅拌3小时，柱层析分离，产率为83％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38–7.36(m,5h),7.31–7.26(m,6h),7.15–7.11(m,2h),6.89(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),6.78–6.72(m,3h),5.45(s,1h),3.81(s,3h),2.90(s,3h),0.96(s,9h)；31pnmr(122mhz,cdcl3)δ-2.58；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.34,160.28,160.09,158.80,136.20-136.05(m),134.40(dd,j＝20.2,14.1hz),132.73,129.80,129.20,127.96(d,j＝6.0hz),126.58,125.90,120.09,113.80,60.80,56.60,55.24(d,j＝3.0hz),45.30,22.62.hrms(esi)calculatedfor[c30h34n2o2ps][m+h]+:517.2012；found:517.2018。实施例13不饱和羧酸的不对称内酯化反应将实施例1所得的手性单膦配体g-1(r,rs)：与铜盐形成的配合物用于反应的催化，具体操作为：在氩气气氛中，将手性单膦配体g-1(r,rs)(0.05mmol)和cu(oac)2(0.02mmol)加入经无水无氧处理过的反应管中，然后加入无水1,2-二氯乙烷溶液(2ml)，室温搅拌15min。然后，向反应体系中加入不饱和羧酸和吗啡啉衍生物，然后再80℃下搅拌20小时，通过tlc检测反应情况。反应结束后，降温至室温，滤液浓缩至1ml，柱层析分析其产率，hplc分析其对映体过量值(ee)。具体催化反应如下式(13)所示：其中，“*”代表手性中心。柱层析分析得知：目标产物产率85％：hplc分析得知：ee＝31％。目标产物的1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(d,j＝7.5hz,1h),7.61(t,j＝7.5hz,1h),7.48(t,j＝7.5hz,1h),7.38(d,j＝7.5hz,1h),3.50-3.46(m,2h),3.42-3.38(m,2h),2.80(d,j＝14.3hz,1h),2.63(d,j＝14.3hz,1h),2.45-2.40(m,2h),2.36-2.32(m,2h),1.62(s,3h)。实施例14-26考察本发明所述的手性单膦配体cf-phos与cu(oac)2形成的配合物，配体r3取代基、温度及溶剂对内酯化反应的影响，具体操作及其余条件均参照实施例19所述。各实施例的反应条件及实验结果详见表1所示。表1实施例14-26的反应条件和反应结果实施例1cu盐温度溶剂产率(％)ee(％)14g-1(r,rs)cu(oac)2801,2-二氯乙烷853115g-1(r,rs)cu(oac)2701,2-二氯乙烷752516g-1(r,rs)cu(oac)2901,2-二氯乙烷822217g-1(s,rs)cu(oac)2801,2-二氯乙烷551518a-1(r,rs)cu(oac)2801,2-二氯乙烷522019b-1(r,rs)cu(oac)2801,2-二氯乙烷581820c-1(r,rs)cu(oac)2801,2-二氯乙烷602121d-1(r,rs)cu(oac)2801,2-二氯乙烷702522e-1(r,rs)cu(oac)2801,2-二氯乙烷722023f-1(r,rs)cu(oac)2801,2-二氯乙烷751724g-1(r,rs)cu(oac)280二氯甲烷602825g-1(r,rs)cu(oac)280甲苯201626g-1(r,rs)cu(oac)280乙腈2516通过实施例14-16，说明80℃为最合适的温度，以85％产率，31％ee得到目标产物；通过实施例14、17-23，说明g-1(r,rs)为最合适的膦配体，以85％产率，31％ee得到目标产物；通过实施例14、24-26，说明1,2-二氯乙烷为最合适的溶剂，以85％产率，31％ee得到目标产物。本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。当前第1页12