本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢西酮钠的制备工艺。
背景技术：
头孢西酮于20世纪70年代末，由emerck，darmstadt实验室开发研制，为第一代头孢菌素类抗生素。头孢西酮钠的化学名称为：(6r，7r)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基-2-巯甲基)-7(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰基胺基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，其结构式如下：
头孢西酮钠的合成方法主要有以下几种
(1)直接合成法。专利cn101584671b以7-氨基头孢烷酸(7-aca)为原料，与3，5-二氯吡啶酮乙酸发生酰胺化反应，然后与2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(mmtd)反应合成头孢西酮钠。合成路线如下所示：
该路线用到价格昂贵的缩合剂dcc，同时需要无水条件反应，不适合工业化生产。另外有技术采用7-aca先与mmtd反应，再与3，5-二氯吡啶酮乙酸反应合成头孢西酮钠，但羧酸参与竞争反应导致收率较低，且容易产生副产物。
专利cn108084213a用3，5-二氯吡啶酮乙酸乙酯代替3，5-二氯吡啶酮乙酸，解决了羧基参与竞争反应的问题，提高了收率，但是3，5-二氯吡啶酮乙酸乙酯原料不易得且价格昂贵，不适合工业化生产。
专利cn106967092a以去乙酰氧基7-aca为原料，先与3，5-二氯吡啶酮乙酸反应，再与n-溴代琥珀酰亚胺进行取代，最后与mmtd反应得到头孢西酮钠，改反应存在溴代反应的选择性问题，产品纯度得不到保障。
(2)酰氯法。cn104230958a使用3，5-二氯吡啶酮乙酸为原料，与三氯乙酰氯反应生成混合酸酐，然后与7-aca反应生成7-(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-2乙酰胺)-头孢烯酸，最后与5-甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑合成头孢西酮。合成路线如下所示：
该路线克服了现有技术中原料来源及反应条件的不足，但收率和纯度仍不理想。
(3)活性酯法，专利cn105017285b公开了一种使用3，5-二氯吡啶酮乙酸与5-甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑合成活性酯，然后与7-aca反应生成头孢西酮钠的方法。合成路线如下所示：
专利cn105017286以gcle为原料，与mmtd反应得到gtde，然后脱除对甲氧基苄基和苯乙酰基得到7-tda，7-tda与活性酯反应得到头孢西酮钠。活性酯反应活性高，但稳定性差，不易保存，反应必须连续进行，工业生产操作困难。
技术实现要素：
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种头孢西酮钠的制备工艺，与现有技术相比，本发明提供的头孢西酮钠的合成方法原料廉价易得、反应条件温和、无需特殊设备，适合工业化生产，所得产品收率和纯度较高。
本发明提供的头孢西酮钠的制备工艺，按以下步骤进行：
(1)在碳酸二甲酯溶剂中加入mmtd和7-aca，并加入另一种溶剂，缓慢加入催化剂，控温20～30℃反应，反应结束后滴加一种碱调节ph，降温析晶，得到7-tda；
(2)化合物3，5-二氯吡啶酮乙酸与特戊酰氯在催化剂的作用下生成混合酸酐反应液；
(3)向混合酸酐反应液中分三批加入7-tda，每批加完后用缚酸剂调节ph，加入催化剂，控温-10～0℃反应，反应完毕后加入碳酸氢钠溶液成盐，升至室温萃取，加入丙酮析晶，得头孢西酮钠；
反应路线如下：
步骤(1)中另一种溶剂为枸橼酸、酒石酸、2－羟基丁二酸、醋酸、苯甲酸中的一种或几种，该溶剂与7-aca的摩尔比为1～3：1；
步骤(1)中催化剂为三氟化硼-碳酸二甲酯络合物，三氟化硼碳酸二甲酯络合物与7-aca的摩尔比为6～8：1；
步骤(1)中所用碱为浓氨水、三乙胺、氢氧化钠中的一种，调节ph值为3.0～4.5；
步骤(2)中催化剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种；
步骤(3)中缚酸剂为浓氨水、三乙胺、氢氧化钠中的一种，三次调节ph分别至6.0～7.0、5.5～6.5、4.5-5.0；
步骤(3)中催化剂为2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、n-甲基环己胺中的一种。
本发明提供的一种头孢西酮钠的制备工艺，取得以下有益效果：
(1)7-tda合成过程中，加入另一种溶剂与碳酸二甲酯组成混合溶剂，一方面会调节溶液的极性，改变质子浓度，增大7-aca与mmtd的溶解性，形成均相反应，另一方面，对反应起到适当的抑制作用，使反应更加平稳柔和，减少副产物的产生，使产品收率和纯度均得到提高；使用高浓度的三氟化硼碳酸二甲酯作为催化剂，提高了3-位取代反应活性，减少了反应时间。
(2)使用特戊酰氯与吡啶酮乙酸制备混合酸酐时，混合酸酐活化能更低，活性高，有利于7-位酰化反应进行，能够抑制母核羧基的副反应，提高了反应纯度。
(3)头孢西酮钠合成过程中，将7-tda直接加至混合酸酐的反应液中，操作简单；用一种缚酸剂三次回调ph(混合酸酐与氨基反应，生成一份子羧酸，生成的羧酸与缚酸剂反应，生成羧酸盐)，与一次性调节ph相比，反应体系中的缚酸剂不会累积，避免了混合酸酐随着时间的推移被逐渐分解成原料而丧失反应活性，加快了反应速率且不至于使反应过于剧烈，使反应更彻底，减少了杂质的产生，提高了产品收率和纯度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不因此而限定本发明的内容。
实施例1
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，枸橼酸7.06g，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物34.82g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min，转至水中加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至3.0，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤，真空干燥得7-tda11.60g，收率91.7％，hplc检测纯度99.4％，最大单杂0.08％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸10.00g，降温至-10～0℃，缓慢滴加n,n-二异丙基乙胺5.85g，缓慢加入特戊酰氯10.86g。控温-10～0℃反应，30min后hplc监控反应结束，得混合酸酐反应液，hplc检测纯度99.7％。
(3)将步骤(2)所得混合酸酐反应液降温至-5～5℃，加入步骤(1)所得7-tda4.00g，加入三乙胺调节ph至6.0，加入7-tda4.00g，加入三乙胺调节ph至5.5，加入7-tda2.32g，加入三乙胺调节ph至4.5，加入4-二甲氨基吡啶0.37g，控温-10～0℃反应，后hplc监控反应完成，加入10％碳酸氢钠溶液调节ph至7.0～8.0，升至室温加入丙酮60ml析晶1h，再加入丙酮60ml析晶1h。抽滤，真空干燥，得头孢西酮钠15.45g，收率90.5％，hplc检测纯度99.7％，最大单杂0.09％。
实施例2
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，2-羟基丁二酸9.86g，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物40.62g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min，转至水中加入正丁醇80ml，缓慢滴加三乙胺调节ph至4.5，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤，真空干燥得7-tda11.65g，收率92.1％，hplc检测纯度99.2％，最大单杂0.10％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸10.00g，降温至-10～0℃，缓慢滴加dmf3.31g，缓慢加入特戊酰氯10.86g。控温-10～0℃反应，30min后hplc监控反应结束，得混合酸酐反应液，hplc检测纯度99.6％。
(3)将步骤(2)所得混合酸酐反应液降温至-5～5℃，加入步骤(1)所得7-tda4.00g，加入三乙胺调节ph至7.0，加入7-tda4.00g，加入三乙胺调节ph至6.5，加入7-tda2.32g，加入三乙胺调节ph至5.0，加入2，6-二甲基吡啶0.32g，控温-10～0℃反应，后hplc监控反应完成，加入10％碳酸氢钠溶液调节ph至7.0～8.0，升至室温加入丙酮60ml析晶1h，再加入丙酮60ml析晶1h。抽滤，真空干燥，得头孢西酮钠15.64g，收率91.6％，hplc检测纯度99.8％，最大单杂0.07％。
实施例3
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，醋酸6.62g，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物46.42g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min，转至水中加入异丙醇80ml，缓慢加入氢氧化钠调节ph至4.0，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤，真空干燥得7-tda11.64g，收率92.0％，hplc检测纯度99.3％，最大单杂0.08％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸10.00g，降温至-10～0℃，缓慢滴加dmac3.94g，缓慢加入特戊酰氯10.86g。控温-10～0℃反应，30min后hplc监控反应结束，得混合酸酐反应液，hplc检测纯度99.6％。
(3)将步骤(2)所得混合酸酐反应液降温至-5～5℃，加入步骤(1)所得7-tda4.00g，加入三乙胺调节ph至6.5，加入7-tda4.00g，加入三乙胺调节ph至6.0，加入7-tda2.32g，加入三乙胺调节ph至4.8，加入n-甲基环己胺0.34g，控温-10～0℃反应，后hplc监控反应完成，加入10％碳酸氢钠溶液调节ph至7.0～8.0，升至室温加入丙酮60ml析晶1h，再加入丙酮60ml析晶1h。抽滤，真空干燥，得头孢西酮钠15.43g，收率90.4％，hplc检测纯度99.8％，最大单杂0.08％。
实施例4
(1)500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，枸橼酸14.12g，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物34.82g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min，转至水中加入异丙醇80ml，缓慢滴加浓氨水调节ph至3.5，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤，真空干燥得7-tda11.70g，收率92.5％，hplc检测纯度99.5％，最大单杂0.07％。
(2)500ml三口瓶中加入二氯甲烷150ml，加入3，5-二氯吡啶酮乙酸10.00g，降温至-10～0℃，缓慢滴加n,n-二异丙基乙胺5.85g，缓慢加入特戊酰氯10.86g。控温-10～0℃反应，30min后hplc监控反应结束，得混合酸酐反应液，hplc检测纯度99.5％。
(3)将步骤(2)所得混合酸酐反应液降温至-5～5℃，加入步骤(1)所得7-tda4.00g，加入三乙胺调节ph至6.5，加入7-tda4.00g，加入三乙胺调节ph至6.0，加入7-tda2.32g，加入三乙胺调节ph至5.0，加入dmap0.37g，控温-10～0℃反应，后hplc监控反应完成，加入10％碳酸氢钠溶液调节ph至7.0～8.0，升至室温加入丙酮60ml析晶1h，再加入丙酮60ml析晶1h。抽滤，真空干燥，得头孢西酮钠15.58g，收率91.3％，hplc检测纯度99.9％，最大单杂0.06％。
对比例1
500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物34.82g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min，转至水中加入异丙醇80ml，缓慢滴加5％氢氧化钠调节ph至3.0，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤，真空干燥得7-tda9.23g，收率73.0％，hplc检测纯度97.5％，最大单杂0.43％。
对比例2：
500ml三口瓶中加入碳酸二甲酯60ml，加入对甲苯磺酸6.33g，边搅拌边加入mmtd4.85g，加入7-aca10.00g，缓慢加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物34.82g，控温20～30℃反应，1h后hplc监控反应结束，加入连二亚硫酸钠1.28g，搅拌10min，转至水中加入异丙醇80ml，缓慢滴加5％氢氧化钠调节ph至3.0，控制滴加时间30～60min，降温至0～10℃析晶1h。抽滤，真空干燥得7-tda9.51g，收率75.2％，hplc检测纯度97.9％，最大单杂0.51％。
对比例3：
按实施例1步骤(1)和步骤(2)制备7-tda及混合酸酐反应液。将混合酸酐反应液降温至-5～5℃，加入7-tda10.32g，加入三乙胺调节ph至5.0，加入2，6-二甲基吡啶0.32g，控温-10～0℃反应，后hplc监控反应完成，加入10％碳酸氢钠溶液调节ph至7.0～8.0，升至室温加入丙酮60ml析晶1h，再加入丙酮60ml析晶1h。抽滤，真空干燥，得头孢西酮钠13.47g，收率78.9％，hplc检测纯度96.2％，最大单杂0.49％。
对比例4：
按实施例1步骤(1)和步骤(2)制备7-tda及混合酸酐反应液。将混合酸酐反应液降温至-5～5℃，加入步骤(1)所得7-tda4.00g，加入三乙胺调节ph至5.5，加入7-tda4.00g，加入三乙胺调节ph至5.0，加入7-tda2.32g，加入三乙胺调节ph至4.0，加入dmap0.37g，控温-10～0℃反应，后hplc监控反应完成，加入10％碳酸氢钠溶液调节ph至7.0～8.0，升至室温加入丙酮60ml析晶1h，再加入丙酮60ml析晶1h。抽滤，真空干燥，得头孢西酮钠15.00g，收率87.9％，hplc检测纯度99.1％，最大单杂0.16％。