本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种头孢西丁钠的合成方法。
背景技术：
头孢西丁(cefoxitin)，化学名为(6r，7s)-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是由美国merck公司研制的半合成头霉素类抗生素。其化学结构式(i)如下:
目前文献报道头孢西丁的合成方法，以合成起始原料分，主要是以7-aca或羧基保护的7-aca为起始原料，此工艺路线反应步骤长，需要用比较昂贵难得的催化剂，副反应多，收率低，成本高，不适宜工业化生产；以头霉素c为起始原料，此工艺路线原料较难得，反应路线较长、纯化过程需要用硅胶柱或分子筛等，工序复杂，收率低、成本高，不适宜工业化生产。
以头孢噻吩为起始原料，此路线反应选择性较高，原料易得，没有特殊反应设备，收率质量都有一定提高，但头孢西丁酸的合成技术难度较大，需要进一步研究和开发工艺简单，低成本，高质量，适宜于大规模工业化生产的工艺技术。特别地，在该合成路线中，由于反应过程和后处理过程的不易控制，极易产生如下几类副产物：
1、水解产生的去甲酰胺基头孢西丁酸(ep杂质a)
2、副反应的7-a-甲氧基头孢噻吩酸(杂质b)
3、头孢噻吩内酯(杂质c)和头孢西丁内酯(杂质d)
杂质c(r＝h，m＝336，头孢噻吩内酯)和杂质d
(r＝och3，m＝366，头孢西丁内酯)的化学结构
4、去甲氧基头孢西丁酸(杂质e)
而由于上述几种合成或后处理副产物的存在，导致合成的头孢西丁含杂质量过高，进而导致产率降低或品质降低。
技术实现要素：
本发明以头孢噻吩为原料，通过甲氧基化、去乙酰化、氨甲氧酰化三步反应合成头孢西丁钠。在合成7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的过程中，通过反应在头孢噻吩主核的7-位生成甲氧基，其次，在合成7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的的过程中，中间体头孢烷酸环己胺盐水解生成去甲酰胺基头孢西丁，这样产品中会含有去甲酰胺基头孢西丁、7-a-甲氧基头孢噻吩酸、去甲氧基头孢西丁酸、头孢噻吩内酯和头孢西丁内酯等几种主要杂质，本发明需要通过反应过程中，采用独特的控制手段，控制副反应及水解、降解杂质的生成，提高产品收率和质量。
本发明提供的一种头孢西丁钠的合成方法，其特征在于：以头孢噻吩酸为原料，依次合成7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐、7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐和头孢西丁酸后，获得目标产物；
其中，经头孢噻吩酸与特丁基次氯酸反应获得的7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐，在反应结束后，通过如下后处理的工序实现纯化：
步骤一、于反应温度下，在反应后的溶液中，加入碱剂搅拌5-20分钟；
步骤二、加入酸剂，升温20-40℃；
步骤三、加入氯化钠水溶液，搅拌均匀；
步骤四、升温至0℃以上，调节ph为1-2.5；
步骤五、收集有机相，调节ph为7-8后，经至少一次的萃取、重结晶后获得目标产物。
上述碱剂选自碱金属或碱土金属的含硫盐类。如：亚硫酸钠、偏重亚硫酸钠、硫酸钠、偏重硫酸钠、硫酸氢钠等等类似物。
上述酸剂选自乙酸，甲酸，丙酸等有机酸类。
上述重结晶的溶剂选自醚类、酮类、酯类、醇类、卤代烷烃、烷烃中的一种或几种。
进一步地，本发明提供的一种头孢西丁钠的合成方法，还具有这样的特点：即、上述头孢噻吩酸与碱剂的质量比为3-8:1；
上述碱剂与酸剂的质量比为1:1-10。
进一步地，本发明提供的一种头孢西丁钠的合成方法，还具有这样的特点：即、上述7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的粗产物的制备方法为：
在-90℃以下的温度下，于头孢噻吩酸溶液中加入有机碱溶液后，保持该温度继续滴加特丁基次氯酸，反应30-60分钟；
其中，上述头孢噻吩酸、有机碱和特丁基次氯酸的质量比例为1:0.5-1：0.1-0.5；
上述头孢噻吩酸溶液指头孢噻吩酸溶解或混合于有机溶剂中；
上述有机碱溶液指有机碱溶解或混合于有机溶剂中；
上述有机溶剂选自卤代烃、醇类、醚类中的两种或以上的混合物。
进一步地，本发明提供的一种头孢西丁钠的合成方法，还具有这样的特点：即、上述7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的制备方法为：
步骤一、在-20℃以下的温度下，于7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐溶液中加入无机碱溶液后，保持该温度反应0.5-2小时，加入酸剂升温至-10至5℃后，调节ph为5-7后，加入碱剂，保持-10至5℃的温度下反应10-30分钟，经过滤和洗涤后，浓缩混合物的体积至1/5-1/2；
该无机碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物。
该无机碱溶液指无机碱溶解于水或其他溶剂后的，质量百分比浓度为5-65％的溶液。
该酸剂选自乙酸、甲酸、丙酸等有机酸。
上述碱剂选自碱金属或碱土金属的含硫盐类。如：亚硫酸钠、偏重亚硫酸钠、硫酸钠、偏重硫酸钠、硫酸氢钠等等类似物。
步骤二、在10-40℃的温度下，于步骤一浓缩后的溶液中滴加苄星二醋酸盐水溶液后保温反应60-120分钟；
步骤三、将步骤二的反应产物降温至0℃以下，保温1.5-3小时后，经过滤、洗涤和干燥获得7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐。
进一步地，本发明提供的一种头孢西丁钠的合成方法，还具有这样的特点：即、上述无机碱溶液和酸剂的体积比为4-8：1。
进一步地，本发明提供的一种头孢西丁钠的合成方法，还具有这样的特点：即、上述7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐与苄星二醋酸盐的质量比为1-3：1；
上述7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐与碱剂的质量比为1:0.05-0.2。
进一步地，本发明提供的一种头孢西丁钠的合成方法，还具有这样的特点：即、上述头孢西丁酸的制备方法为：
步骤一、保持-50～-45℃的温度下，向7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐中，于30-120分钟内滴加氯磺酰异氰酸酯后，反应30-90分钟；
步骤二、将反应液倒入2-10倍体积的水中，保温10～12℃，反应10-60分钟；
步骤三、升温10-20℃，加入极性溶剂(如：乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类，或醇类，或酮类等)，经过滤洗涤后，收集滤液和洗液；
步骤四、用氯化钠水溶液和/或无机碱溶液，经至少一次萃取工序，获取水层；
将水层的ph调节至5-5.5，添加碱剂和脱色剂脱色10-30分钟后，经过滤和水洗获取水层；
向水层中加入酯类溶剂，升温至30-40℃后，调节ph为1.9-2.1，保温30-90分钟；
降温至0℃以下，经至少一次过滤，洗涤获得目标产物。
上述碱剂一般选自碱金属或碱土金属的含硫盐类。如：亚硫酸钠、偏重亚硫酸钠、硫酸钠、偏重硫酸钠、硫酸氢钠等类似物。
脱色剂一般为活性炭等。
进一步地，本发明提供的一种头孢西丁钠的合成方法，还具有这样的特点：即、上述7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐与氯磺酰异氰酸酯的质量比为1.5-3:1；
上述碱剂的用量为7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的0.01-0.1。
进一步地，本发明提供的一种头孢西丁钠的合成方法，还具有这样的特点：即、上述头孢西丁钠的制备方法为：
将头孢西丁酸溶液降温至-20℃，滴加到异辛酸钠溶液中，析出固体后，经抽滤、酮溶剂洗涤、干燥后，得到目标产物；
其中，上述头孢西丁酸和异辛酸钠的质量比为1-3:1。
本发明的作用和效果：
本发明在每一步的反应或后处理过程中，采用酸/碱和温度的调控，实现了尽量避免在反应过程中产生的副产物(如：甲酰胺基头孢西丁、7-a-甲氧基头孢噻吩酸、去甲氧基头孢西丁酸、头孢噻吩内酯和头孢西丁内酯等几种主要杂质)，以及通过该调控的方式实现了在后处理的过程中，通过简单的步骤即可实现杂质消除的结果。从而大大减少副反应和水解、降解反应的发生，降低产品杂质，提高产品质量和收率，且产品质量稳定，工艺操作简单，更适宜于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
本实施例1涉及的头孢西丁通过如下步骤合成：
s1.7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的合成：
室温下在烧瓶中，加入二氯甲烷260ml，甲醇20ml、四氢呋喃20ml，搅拌下加入25g头孢噻吩酸，用液氮冷却到-95℃，加入备好的甲醇钠溶液(80ml甲醇和40ml二氯甲烷，甲醇钠15g)。控温-86～-89℃，加完降温至-95℃滴加特丁基次氯酸8g，滴加结束降温至-90℃，反应45分钟。
反应结束后，加入偏重亚硫酸钠6g，搅拌10分钟。加入80％的醋酸18ml，升温至-65℃。加入10％的氯化钠水溶液300ml，加完后搅拌均匀，hplc测定头孢噻吩残留量≤5％。把溶液加热至0℃，加入20％盐酸，调ph＝2.0，静置分层，收集有机相，加水180ml，加碳酸氢钠直至ph＝7.2，静止分层，水相加乙酸乙酯45ml萃取2次，合并有机相，加入无水硫酸钠6g，搅拌20min，过滤。滤液升温至20℃，滴加6.8g环己胺+9ml丙酮溶液，时间约45min，ph约7.5，温度控制在15～20℃，结晶4小时。降温至15℃左右，过滤，滤除固体，滤饼用60ml丙酮洗涤。在40℃下，真空干燥4h，得到7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐，收率1.25。
s2.7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成：
在烧瓶中，加入去离子水130ml，甲醇160ml，搅拌下降温至-25℃，加入7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐35g，缓慢滴加10％氢氧化钠溶液55ml，控制温度-25℃，加完搅拌反应60min，加入10ml80％的醋酸，升温至0℃，再滴加80％的醋酸控制ph＝6.5左右。加入焦亚硫酸钠0.4g，活性炭3g，保持0℃搅拌20分钟，过滤，用50％的甲醇水溶液洗涤活性炭，合并滤洗液，35℃真空浓缩至190ml时，停止浓缩。温度30℃，加入40ml乙酸乙酯，缓慢滴加备好的苄星二醋酸盐水溶液(苄星二醋酸盐15g+去离子水140ml)，加完，维持35℃下，保温搅拌90分钟。降温至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼用50ml丙酮洗涤。在45℃下，真空干燥，得到7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐，收率0.94。
s3.头孢西丁酸的合成：
在烧瓶中，加入7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐50g、四氢呋喃375ml，降温至-50℃，搅拌，在60min内加入27g氯磺酰异氰酸酯，滴加过程保持温度-50～-45℃，反应60min，原料7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩<1.0％时，反应结束。反应结束后，将反应液倒入装有105ml去离子水的烧瓶中，保温10～12℃，搅拌30min，用hplc检查水解终点，当中间体n-率磺酸衍生物<2.0％时，反应完全。
水解结束后升温至20～25℃，加入乙酸乙酯750ml，过滤生成的苄星盐酸盐，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤。把合并的母液和洗液中加入10％的氯化钠水溶液250mlⅹ3次，搅拌10min，静置分层，取有机层。乙酸乙酯层加入配制好的溶液(525ml去离子水、氯化钠37.5g和碳酸氢钠12.5g)，搅拌10min，静置分层，乙酸乙酯层用75ml10％氯化钠水溶液萃取，合并水层。水层加入80％乙酸调ph＝5.5，加入偏重亚硫酸钠1.5g和10g活性炭搅拌脱色20min，过滤，滤饼用150ml去离子水洗涤。合并水层，加入乙酸乙酯80ml，升温至34℃，用10％的盐酸调节ph值，ph值稳定在1.9～2.1，保温搅拌1小时，降温至0℃。搅拌30分钟，过滤，滤饼用100ml去离子水洗涤。在50℃下，真空干燥，得到头孢西丁酸，收率0.82。
s4.头孢西丁钠的制备：
头孢西丁酸50g，加丙酮300ml、甲醇90ml，溶解后加活性炭3.5g，脱色过滤，滤液降温至-20℃，滴加到备好的异辛酸钠溶液(100ml甲醇和400ml丙酮，异辛酸钠22g)中，析出固体。固体经抽滤、丙酮洗涤、真空干燥，得到头孢西丁钠，收率0.96。
实施例2
本实施例2涉及的头孢西丁通过如下步骤合成：
s1.7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的合成：
室温下在烧瓶中，加入二氯甲烷260ml，甲醇20ml、四氢呋喃20ml，搅拌下加入25g头孢噻吩酸，用液氮冷却到-95℃，加入备好的甲醇钠溶液(80ml甲醇和40ml二氯甲烷，甲醇钠15g)。控温-86～-89℃，加完降温至-95℃滴加特丁基次氯酸15g，滴加结束降温至-90℃，反应60分钟。反应结束后，加入偏重亚硫酸钠8g，搅拌15分钟。加入80％的醋酸25ml，升温至-65℃。加入10％的氯化钠水溶液300ml，加完后搅拌均匀，hplc测定头孢噻吩残留量≤5％。
把溶液加热至0℃，加入20％盐酸，调ph＝2.0左右，静置分层，收集有机相，加水180ml，加碳酸氢钠直至ph＝7.2，静止分层，水相加乙酸乙酯50ml萃取2次，合并有机相，加入无水硫酸钠8g，搅拌20min，过滤。滤液升温至20℃，滴加6.8g环己胺+9ml丙酮溶液，时间约45min，ph约7.5，温度控制在15～20℃，结晶4小时。降温至15℃左右，过滤，滤除固体，滤饼用60ml丙酮洗涤。在40℃下，真空干燥4h，得到7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐，收率1.21。
s2.7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成：
在烧瓶中，加入去离子水130ml，甲醇160ml，搅拌下降温至-25℃，加入7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐35g，缓慢滴加10％氢氧化钠溶液45ml，控制温度-25℃，加完搅拌反应60min，加入150ml80％的醋酸，升温至0℃，再滴加80％的醋酸控制ph＝6.5左右。加入焦亚硫酸钠0.8g，活性炭2g，保持0℃搅拌30分钟，过滤，用甲醇洗涤活性炭，合并滤洗液，35℃真空浓缩至250ml时，停止浓缩。温度30℃，加入60ml乙酸乙酯，缓慢滴加备好的苄星二醋酸盐水溶液(苄星二醋酸盐12g+去离子水120ml)，加完，维持25℃左右，保温搅拌120分钟。降温至0℃，保温搅拌1.6h，过滤，滤饼用50ml丙酮洗涤。在45℃下，真空干燥，得到7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐，收率0.99。
s3.头孢西丁酸的合成：
在烧瓶中，加入7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐50g、四氢呋喃400ml，降温至-50℃，搅拌，在60min内加入35g氯磺酰异氰酸酯，滴加过程保持温度-50～-45℃，反应60min，原料7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩<1.0％时，反应结束。反应结束后，将反应液倒入装有105ml去离子水的烧瓶中，保温10～12℃，搅拌30min，用hplc检查水解终点，当中间体n-率磺酸衍生物<2.0％时，反应完全。水解结束后升温至20～25℃，加入乙酸乙酯750ml，过滤生成的苄星盐酸盐，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤。把合并的母液和洗液中加入10％的氯化钠水溶液250mlⅹ3次，搅拌10min，静置分层，取有机层。乙酸乙酯层加入配制好的溶液(550ml去离子水、氯化钠40g和碳酸氢钠15g)，搅拌15min，静置分层，乙酸乙酯层用75ml10％氯化钠水溶液萃取，合并水层。水层加入80％乙酸调ph＝5.5，加入偏重亚硫酸钠3g和15g活性炭搅拌脱色25min，过滤，滤饼用150ml去离子水洗涤。合并水层，加入乙酸乙酯80ml，升温至34℃，用10％的盐酸调节ph值，ph值稳定在1.9～2.1，保温搅拌1小时，降温至0℃。搅拌30分钟，过滤，滤饼用100ml去离子水洗涤。在50℃下，真空干燥，得到头孢西丁酸，收率0.94。
s4.头孢西丁钠的制备：
头孢西丁酸50g，加丙酮300ml、甲醇90ml，溶解后加活性炭3.5g，脱色过滤，滤液降温至-20℃，滴加到备好的异辛酸钠溶液(100ml甲醇和400ml丙酮，异辛酸钠25g)中，析出固体。固体经抽滤、丙酮洗涤、真空干燥，得到头孢西丁钠，收率0.92。
对比例：
在烧瓶中，加入60g头孢噻吩酸、四氢呋喃200ml，二氯甲烷500ml，搅拌10min，使头孢噻吩酸完全溶解。用液氮冷却到-85℃，分批加入50g固体甲醇钠。控温-80--85℃，反应1小时，滴加特丁基次氯酸50g，滴加结束反应2小时，反应结束后，慢慢加入30ml浓盐酸，加入时放热升温到-60--65℃，搅拌10min，缓慢加入5％氯化钠水溶液200ml，升温到0℃，搅拌10min，静置分层，水层用50ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层。
二氯甲烷层加入10g无水硫酸钠，搅拌30min脱水，当水分小于0.5％时过滤，滤液减压浓缩，知道残留物120-150ml，温度控制在15-20℃，缓慢滴加20g环己胺，滴加40min，ph为6-7，降温至0℃左右，保温搅拌2h，过滤，滤除固体，滤饼用100ml丙酮洗涤，在50℃下，真空干燥3-4h，得到7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐，收率1.05。
在烧瓶中，加入60g7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐、500ml纯净水、100ml乙酸乙酯，升温至40℃，搅拌30min，使7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐完全溶解，加入固定生物碱催化剂10g，滴加10％的氨水控制ph8-9，反应2h直至ph不变，反应结束后维持40℃下，分批加入30g苄星二醋酸盐，溶液变浑浊，有固体析出，降温至10-15℃，保温1.5h，降温至-5℃，搅拌2h。过滤，滤饼用100ml丙酮洗涤，在50℃下，真空3-4h，得到7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐，收率0.75。
在烧瓶中，加入50g7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐、500ml乙酸乙酯，降温至-40--45℃，搅拌30min，在50-60min内加入30g氯磺酰异氰酸酯，60min后用hplc检测反应终点，当7-a-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐<1.0％时，反应完全。
反应结束后，快速加入150ml纯净水，保温10-12℃搅拌60min，用hplc检测水解终点，水解完成后升温至20-25℃，过滤生成的并行盐酸盐，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤，把合并的母液和洗液中加入5％的氯化钠水溶液150ml，搅拌10min，静置分层，乙酸乙酯层加入3％的碳酸钠水溶液500ml，控制ph在6-7，搅拌10min，静置分层，乙酸乙酯层用50ml纯净水萃取，合并水层，水层中加入5g活性炭搅拌脱色20min，过滤，滤饼用水洗涤，合并母液和洗涤液后降温至10℃，用10％的盐酸调节ph为1.9-2.1，搅拌2h，过滤滤除固体，滤饼用水洗涤，在50℃下，真空干燥3-4h，得到头孢西丁酸，收率为0.55。
头孢西丁酸50g，加丙酮250ml，溶解后加活性炭5g，脱色过滤，滤液降温至-20℃，滴加到备好的异辛酸钠溶液100ml中，析出固体。固体经抽滤、丙酮洗涤、真空干燥，得到头孢西丁钠，收率0.79。