用于生产硼酸衍生物的装置和连续流动方法与流程

本申请要求2017年2月1日提交的美国临时申请号62/453,408的优先权益，其全文特此通过引用并入。

关于联邦资助的研究与发展的声明

本发明是根据由美国卫生和公众服务部(u.s.departmentofhealthandhumanservices)授予的合同hhso100201400002c在政府支持下进行。政府享有本发明的一定权利。

背景技术：

本公开涉及一种用于生产硼酸衍生物的连续流动方法和执行所述方法的装置。更具体地，其涉及一种用于大规模生产硼酸衍生物的连续流动方法。

相关技术描述

硼酸衍生物可用作抗微生物化合物的增效剂。α-酰胺基硼酸酯合成的一些方法包括添加胺的锂盐和重排，随后进行酰胺偶联反应。然而，为了获得良好的结果，需要保持低温、排除水和小心控制试剂的化学计量。这些特征使得反应难以在生产规模上成功地进行，并且限制了药学上重要的硼酸酯和酸化合物的可用性。因此，仍需要一种用于易于按比例放大生产α-酰胺基硼酸衍生物的方法。

技术实现要素：

一些实施方案涉及一种用于生产式(ia)或(ib)的化合物或其盐的方法，

其中：

q是-(ch2)m-；

m是-ch2-或-ch＝ch-；

m是1或2；

r¹是羧基保护基；

r²是羟基保护基；或者

r¹和r²与它们所附接的原子一起形成任选地被c1-4烷基取代的五元杂环；

每个r3独立地选自氢、-oh、卤素、-cf3、c1-c6烯基、c1-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c7碳环基、5-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、c1-c6烷氧基(c1-c6)烷基、c6-10芳氧基、巯基(巯基((mercapto)和-(ch2)m-y’-(ch2)pm’；

m和p独立地是0至3；

y’选自由以下组成的组：-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-cr^4ar^5a-和-nr^1a-；

m’选自由以下组成的组：-c(o)nr^lar^2a；-c(o)nr^1aor^3a；-nr^1ac(o)r^4a；-nr¹c(o)nr^2ar^1b；-nr¹c(o)or^3a；-nr¹s(o)2r^3a；-nr^1as(o)2nr^2ar^1b；-c(＝nr^1a)r^4a；-c(＝nr^1a)nr^2ar^1b；-nr^1acr^4a(＝nr^2a)；-nr^1ac(＝nr^2a)nr^1br^2b；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的c1-4烷基：-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、-c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的c3-10环烷基：c1-4烷基、-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、-c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的c6-10芳基：c1-4烷基、-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、-c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：c1-4烷基、-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、-c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；以及任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：c1-4烷基、-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、-c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；

r^1a、r^2a、r^1b和r^2b各自独立地选自由以下组成的组：-h、任选取代的-c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的c6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；

r^3a是氢、任选取代的c1-10烷基、-任选取代的c1-10烷基-cooh、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的c6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；并且

r^4a和r^5a各自独立地选自由以下组成的组：-h、-oh、-任选取代的烷氧基、任选取代的-c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的c6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；

n是0至3；

g选自由以下组成的组：-nr¹r²、-n3、-c(o)nr¹r²、-s(o)2nr¹r²、-sr³、-or³、-nr¹c(o)r⁵、-c(＝nor³)-x、c(＝nor³)-z、-c(o)or³、-c(o)nr¹(or³)、-nr¹(or³)、-nr¹c(o)r⁵、-nr¹c(o)nr²r^1a、-nr¹c(o)or³、-nr¹s(o)2r³、-nr¹s(o)2nr²r^1a、-nr¹nr²r^1a、-c(o)nr¹nr²r^1a、-s(o)2nr¹nr²r^1a、-c(＝nr¹)r⁵、-c(＝nr¹)nr²r^1a、-nr¹cr⁵(＝nr²)、-nr¹c(＝nr²)nr^1ar^2a、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的c1-6亚烷基-c3-7碳环基、任选取代的c1-6亚烷基-5-10元杂环基、任选取代的c1-6亚烷基-c6-10芳基和任选取代的c1-6亚烷基-5-10元杂芳基；

x是氢或任选取代的c1-9烷基；

z选自任选取代的c3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；

所述方法包括：

提供氨基锂的连续流动；

提供式(iia)或(iib)的化合物或其盐的连续流动；

在第一温度下在第一连续流动导管处将所述氨基锂的连续流动和所述式(iia)或(iib)的化合物的连续流动组合，以得到第一反应中间体；

将所述第一反应中间体转变为第二温度，以得到第二反应中间体；并且

在所述第二连续流动导管下游将所述第二反应中间体和式(iii)的化合物组合，以得到所述式(ia)或(ib)的化合物或其盐

a-o-c(o)-(ch2)ng

(iii)

其中a是c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-7碳环基或5-10元杂环基。

一些实施方案涉及一种用于生产式ia或ib的化合物或其盐的装置，

所述装置包括：

第一容器，其包含氨基锂；

第二容器，其包含式(iia)或(iib)的化合物或其盐；

第三容器，其包含式(iii)的化合物或其盐；

a-o-c(o)-(ch2)ng

(iii)

其中a是c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-7碳环基或5-10元杂环基；

第一连续流动导管，其流体耦合至所述第一容器和所述第二容器；和

第二连续导管，其流体耦合在所述第一连续流动导管与所述第三容器之间。

附图说明

图1示出了连续流动装置的非限制性示意图。

图2示出了连续流动装置的非限制性示意图。

优选实施方案的详细描述

所公开的技术涉及一种用于生产硼酸衍生物的连续流动方法。所述方法允许以高产率和简化的步骤连续生产硼酸衍生物。具体地，所述方法特别提供在制备有用的硼酸衍生物的过程中生产关键反应中间体。在一些实施方案中，反应中间体具有化合物a的结构：

如方案1中所示，用于合成化合物a的分批方法包括lhmds介导的化合物2a的加成/排列反应，随后是edcl/hobt介导的化合物2d与酯(例如，噻吩乙酸化合物2e)的酰胺偶联反应。

方案1.化合物a的合成

本文所述的连续方法允许连续合成第一反应中间体(例如化合物2b)和第二反应中间体(例如化合物2d)，其中起始试剂，式(iia)或(iib)的化合物(例如化合物2a)具有高或完全转化率。由于起始试剂(例如化合物2a)的完全转化，含有第二反应中间体(例如化合物2d)的连续流动可直接加入到具有式iii的化合物(例如化合物2e)或用于制备式iii的化合物的试剂(例如，hobt/edcl介导的用2-噻吩乙酸酰胺化以制备化合物2e)的容器中。因此，本文所述的方法允许从式(iia)或(iib)的起始材料化合物合成化合物a，而无需分离或纯化反应中间体或式iii的化合物(例如，反应中间体化合物2d和/或式iii的化合物)。此方法和用于进行此方法的装置简化了合成步骤并导致提高的生产率。它们还可实现更好的可扩展性、能源效率、更短的生产时间以及需要更少的反应容器。

一些实施方案包括平行地生产第二反应中间体(例如化合物2d)和式(iii)的化合物(例如化合物2e)，然后可使它们一起反应以生产式(ia)或(ib)的化合物(例如化合物a)，而无需在反应前纯化每种化合物。本文所述的方法导致更好的可扩展性和能量效率以及节省反应时间和反应容器。在一些实施方案中，所述方法在低温条件下操作；然而，可避免用于分批生产的低于-70℃的反应温度。在一些实施方案中，-30℃的温度可用于提供更容易扩展的工艺，具有更好的再现性和更高的产率。在一些实施方案中，可将式(iia)或(iib)的化合物(例如，化合物2a)驱动至完全转化，并且可将携带第二反应中间体(例如，化合物2d)的反应流直接添加至其中制备式(iii)的化合物的反应容器中，而无需在两者一起反应之前纯化第二反应中间体或式(iii)的化合物。

手性硼酸酯化合物a是合成化合物b(β-内酰胺酶抑制剂)的中间体。

在分批方法中，使用一个或多个反应器在连续步骤中进行所有操作，并且分批生产中生产规模的增加经常导致较低的产率、较高水平的杂质，以及立体异构体的较低再现性和选择性。此外，大的反应器容积也可能对应于资本投资的增加。

在连续方法中，分离的连续流动导管用于反应的每个步骤，并且反应混合物在生产线内从一个操作流到下一个操作。连续地进行所述操作，并且可基于反应产物的同时监测容易且快速地调整一些反应参数，如流速、摩尔比和反应温度。因此，连续生产方法需要小得多的设备量来实现相同的生产能力。此外，连续操作有助于确保产品的质量。此外，连续流动方法可优于传统的分批方法，因为它将减轻与潜在危险的分解或氨基锂的其他副反应相关的风险。连续流动装置中较短的停留时间可允许在较高温度下操作。此外，本文所述的连续方法实现了第二反应中间体的完全或接近完全转化，这使得可以将含有第二反应中间体的连续流动直接添加到含有式(iii)的化合物的容器中，而无需第二反应中间体的任何纯化或分离。

连续流动方法和用于执行连续流动方法的装置通常设计复杂并且对反应产物的类型和生产率具有高度特异性。与涉及在连续流动导管内进行最后淬火步骤的其他类型的连续流动方法相比，本文所述的连续流动方法(通过利用连续流动方法生产反应中间体并在非连续流动容器中进行最后的酰胺化步骤)显示出高的再现性和高产率。另外，本文所述的连续流动方法允许以高产率大规模地成功生产式i的化合物，特别是化合物a。

定义

如本文所用的术语“基本上不含水”意指产物已使用本领域已知的标准技术干燥了。在一些实施方案中，“基本上不含水”意指产物含有少于0.5％、1％、3％或5％的水。在一些实施方案中，“基本上不含水”意指产物含有少于0.1％的水或不含水。

如本文所用的术语“连续流动导管”是指任何管道、管子、通道、通道板或具有合适形状的任何其他容器以用于在连续流动方法中输送流体。

如本文所用的术语“停留时间”是指反应混合物或储备溶液从连续流动导管的输入流到输出所需的时间。

如本文所用的术语“热耦合”是指两个物体之间的直接或间接耦合，以便于两个物体之间的热传递。例如，当容器或连续流动导管热耦合至冷却浴时，可将容器或连续流动导管浸入冷却浴中以实现所希望温度。

如本文所用的术语“流体耦合”意指第一组分与另一种组分流体连通。这种流体连通可通过阀门、管道、输送机、泵、导管和本领域技术人员已知的任何其他合适的连接器直接或间接连接来实现。

如本文所用，“ca至cb”或“ca-b”，其中“a”和“b”是整数，是指指定基团中的碳原子数。即，所述基团可含有“a”至“b”，包括碳原子。因此，例如，“c1至c4烷基”或“c1-4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、(ch3)2ch-、ch3ch2ch2ch2-、ch3ch2ch(ch3)-和(ch3)3c-。

如本文所用，术语“卤素”或“卤代”意指元素周期表第7列的放射稳定原子中的任一种，例如氟、氯、溴或碘，其中氟和氯是优选的。

如本文所用，“烷基”是指完全饱和(即不含双键或三键)的直链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(无论何时它在本文中出现，如“1至20”的数值范围是指给定范围内的各整数；例如“1至20个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，直至并包括20个碳原子，但本定义也涵盖术语“烷基”出现在未指定数值范围的情况下)。烷基还可以是具有1至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可指定为“c1-4烷基”或类似名称。仅举例来说，“c1-4烷基”表示在烷基链中存在1至4个碳原子，即，所述烷基链选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

如本文所用，“烷氧基”是指式-or，其中r是如以上所定义的烷基，如“c1-9烷氧基”，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。

如本文所用，“烷硫基”是指式-sr，其中r是如以上所定义的烷基，如“c1-9烷硫基”等，包括但不限于甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、1-甲基乙基巯基(异丙基巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。

如本文所用，“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基可具有2至20个碳原子，但本发明的定义也涵盖术语“烯基”出现在未指定数值范围的情况下。烯基还可以是具有2至9个碳原子的中等大小的烯基。烯基还可以是具有2至4个碳原子的低级烯基。化合物的烯基可指定为“c2-4烯基”或类似名称。仅举例来说，“c2-4烯基”表示烯基链中存在2至4个碳原子，即，烯基链选自由以下组成的组：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1，3-二烯基、丁-1，2，-二烯基和丁-1，2-二烯-4-基。典型的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。

如本文所用，“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基可具有2至20个碳原子，但本发明的定义也涵盖术语“炔基”出现在未指定数值范围的情况下。炔基还可以是具有2至9个碳原子的中等大小的炔基。炔基还可以是具有2至4个碳原子的低级炔基。化合物的炔基可指定为“c2-4炔基”或类似名称。仅举例来说，“c2-4炔基”表示在炔基链中存在2至4个碳原子，即，所述炔基链选自由以下组成的组：乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。

如本文所用，“杂烷基”是指含有一个或多个杂原子(即，链骨架中除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的直链或支链烃链。杂烷基可具有1至20个碳原子，但本发明的定义也涵盖术语“杂烷基”出现在未指定数值范围的情况下。杂烷基还可以是具有1至9个碳原子的中等大小的杂烷基。杂烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级杂烷基。化合物的杂烷基可指定为“c1-4杂烷基”或类似名称。杂烷基可含有一个或多个杂原子。仅举例来说，“c1-4杂烷基”表示在杂烷基链中存在1至4个碳原子，并且在链骨架中另外存在一个或多个杂原子。

术语“芳族”是指具有共轭π电子系统的环或环系统，并且包括碳环芳族(例如，苯基)和杂环芳族基团(例如，吡啶)。所述术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻原子对的环)基团，条件是整个环系统是芳族的。

如本文所用，“芳基”是指在环骨架中仅含有碳的芳环或环系统(即，共享两个相邻碳原子的两个或更多个稠环)。当芳基是环系统时，系统中的每个环均是芳族的。芳基可具有6至18个碳原子，但本发明的定义也涵盖术语“芳基”出现在未指定数值范围的情况下。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子。芳基可指定为“c6-10芳基”、“c6或c10芳基”或类似名称。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、薁基和蒽基。

如本文所用，“芳氧基”和“芳硫基”是指ro-和rs-，其中r是如以上所定义的芳基，如“c6-10芳氧基”或“c6-10芳硫基”等，包括但不限于苯氧基。

“芳烷基”或“芳基烷基”是通过亚烷基连接作为取代基的芳基，如“c7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基(即，c1-4亚烷基)。

如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(即，链骨架中除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的芳环或环系统(即，两个或更多个共享两个相邻原子的稠合环)。当杂芳基是环系统时，系统中的每个环均是芳族的。杂芳基可具有5-18个环成员(即，构成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，但本发明的定义也涵盖术语“杂芳基”出现在未指定数值范围的情况下。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个环成员或5至7个环成员。杂芳基可指定为“5-7元杂芳基”、“5-10元杂芳基”或类似名称。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基。

“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是通过亚烷基连接作为取代基的杂芳基。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑烷基烷基和咪唑基烷基。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基(即，c1-4亚烷基)。

如本文所用，“碳环基”意指在环系统骨架中仅含有碳原子的非芳族环状环或环系统。当碳环基是环系统时，两个或更多个环可以稠合、桥接或螺连接的方式连接在一起。碳环基可具有任何饱和度，条件是环系统中的至少一个环不是芳族的。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基可具有3至20个碳原子，但本发明的定义也涵盖术语“碳环基”出现在未指定数值范围的情况下。碳环基还可以是具有3至10个碳原子的中等大小的碳环基。碳环基还可以是具有3至6个碳原子的碳环基。碳环基可指定为“c3-6碳环基”或类似名称。碳环基环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，3-二氢-茚、二环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基和螺[4.4]壬烷基。

“(碳环基)烷基”是通过亚烷基连接作为取代基的碳环基，如“c4-10(碳环基)烷基”等，包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基。

如本文所用，“环烷基”意指完全饱和的碳环基环或环系统。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文所用，“环烯基”意指具有至少一个双键的碳环基环或环系统，其中环系统没有环是芳族的。一个实例是环己烯基。

如本文所用，“杂环基”意指在环骨架中含有至少一个杂原子的非芳族环状环或环系统。杂环基可以稠合、桥接或螺连接的方式连接在一起。杂环基可具有任何饱和度，条件是环系统中的至少一个环不是芳族的。杂原子可存在于环系统中的非芳族或芳族环中。杂环基可具有3至20个环成员(即，构成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，但本发明的定义也涵盖术语“杂环基”出现在未指定数值范围的情况下。杂环基还可以是具有3至10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基还可以是具有3至6个环成员的杂环基。杂环基可指定为“3-6元杂环基”或类似名称。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自o、n或s中的一个至三个，并且在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自一个或两个选自o、n或s的杂原子。杂环基环的实例包括但不限于氮杂环庚烯基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1，3-二噁英基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁英基、1，4-二噁烷基、1，3-氧硫杂环己基、1，4-氧硫杂环己稀基、1，4-氧硫杂环己基、2h-1，2-噁嗪基、三噁基、六氢-1，3，5-三嗪基、1，3-二氧杂环戊基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊烯基、1，3-二硫戊环基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1，3-氧硫杂环戊烷基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢-1，4-噻嗪基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。

“(杂环基)烷基”是通过亚烷基连接作为取代基的杂环基。实例包括但不限于咪唑啉基甲基和二氢吲哚基乙基。

如本文所用，“酰基”是指-c(＝o)r，其中r是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。

“o-羧基”是指“-oc(＝o)r”基团，其中r选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。

“c-羧基”是指“-c(＝o)or”基团，其中r选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括羧基(即，-c(＝o)oh)。

“氰基”是指“-cn”基团。

“氰氧基”是指“-ocn”基团。

“异氰酸基”是指“-nco”基团。

“硫氰基”是指“-scn”基团。

“异硫氰基”是指“-ncs”基团。

“亚磺酰基”是指“-s(＝o)r”基团，其中r选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。

“磺酰基”是指“-so2r”基团，其中r选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。

“s-磺酰氨基”是指“-so2nrarb”基团，其中ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。

“n-磺酰氨基”是指“-n(ra)so2rb”基团，其中ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。

“o-氨基甲酰基”是指“-oc(＝o)nrarb”基团，其中ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。

“n-氨基甲酰基”是指“-n(ra)oc(＝o)rb”基团，其中ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。

“o-硫代氨基甲酰基”是指“-oc(＝s)nrarb”基团，其中ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。

“n-硫代氨基甲酰基”是指“-n(ra)oc(＝s)rb”基团，其中ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。

“c-酰氨基”是指“-c(＝o)nrarb”基团，其中ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。

“n-酰氨基”是指“-n(ra)c(＝o)rb”基团，其中ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。

“氨基”是指“-nrarb”基团，其中ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。

“氨基烷基”是指通过亚烷基连接的氨基。

“烷氧基烷基”是指通过亚烷基连接的烷氧基，如“c2-8烷氧基烷基”等。

如本文所用，取代的基团衍生自未取代的母体基团，其中已经存在一个或多个氢原子与另一个原子或基团的交换。除非另有说明，否则当基团被认为是“被取代”时，其意指所述基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c7碳环基(任选地被卤代、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、c3-c7-碳环基-c1-c6-烷基(任选地被卤代、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、5-10元杂环基(任选地被卤代、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、5-10元杂环基-c1-c6-烷基(任选地被卤代、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、芳基(任选地被卤代、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、芳基(c1-c6)烷基(任选地被卤代、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、5-10元杂芳基(任选地被卤代、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、5-10元杂芳基(c1-c6)烷基(任选地被卤代、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、卤素、氰基、羟基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基(c1-c6)烷基(即醚)、芳氧基、巯基(巯基(mercapto)、卤素(c1-c6)烷基(例如-cf3)、卤素(c1-c6)烷氧基(例如-ocf3)、c1-c6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(c1-c6)烷基、硝基、o-氨基甲酰基、n-氨基甲酰基、o-硫代氨基甲酰基、n-硫代氨基甲酰基、c-酰氨基、n-酰氨基、s-磺酰氨基、n-磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、酰基、氰氧基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、亚磺酰基、磺酰基和氧代(＝o)。无论何处将基团描述为“任选取代的”，所述基团可被以上取代基取代。

在一些实施方案中，取代的基团被一个或多个单独且独立地选自c1-c4烷基、氨基、羟基和卤素的取代基取代。

应理解，取决于上下文，某些基团命名惯例可包括单-基团或二-基团。例如，当取代基需要与分子其余部分的两个附接点时，应理解所述取代基是二-基团。例如，鉴定为需要两个附接点的烷基的取代基包括二-基团，如-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-等。其他基团命名惯例清楚地表明所述基团是二-基团，如“亚烷基”或“亚烯基”。

如本文所用，“亚烷基”意指仅含有碳和氢的支链或直链完全饱和的二-基团化学基团，其通过两个附接点与分子的其余部分附接(即烷二基)。亚烷基可具有1至20个碳原子，但本发明的定义也涵盖术语“亚烷基”出现在未指定数值范围的情况下。亚烷基还可以是具有1至9个碳原子的中等大小的亚烷基。亚烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级杂亚烷基。亚烷基可指定为“c1-4亚烷基”或类似名称。仅举例来说，“c1-4亚烷基”表示在亚烷基链中存在1至4个碳原子，即所述亚烷基链选自由以下组成的组：亚甲基、乙烯、乙-1，1-二基、丙烯、丙-1，1-二基、丙-2，2-二基、1-甲基-乙烯、丁烯、丁-1，1-二基、丁-2，2-二基、2-甲基-丙-1，1-二基、1-甲基-丙烯、2-甲基-丙烯、1，1-二甲基-乙烯、1，2-二甲基-乙烯和1-乙基-乙烯。

如本文所用，“亚烯基”意指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链二-基团化学基团，其通过两个附接点与分子的其余部分附接。亚烯基可具有2至20个碳原子，但本发明的定义也涵盖术语“亚烯基”出现在未指定数值范围的情况下。亚烯基还可以是具有2至9个碳原子的中等大小的亚烯基。亚烯基还可以是具有2至4个碳原子的低级杂亚烯基。亚烯基可指定为“c2-4亚烯基”或类似名称。仅举例来说，“c2-4亚烯基”表示在亚烯基链中存在2至4个碳原子，即，所述亚烯基链选自由以下组成的组：乙亚烯基、乙烯-1，1-二基、亚丙烯基、丙烯-1，1-二基、丙-2-烯-1，1-二基、1-甲基-乙亚烯基、丁-1-亚烯基、丁-2-亚烯基、丁-1，3-二亚烯基、丁烯-1，1-二基、丁-1，3-二烯-l，1-二基、丁-2-烯-1，1-二基、丁-3-烯-1，1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1，1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1，1-二基、1-乙基-乙亚烯基、1，2-二甲基-乙亚烯基、1-甲基-亚丙烯基、2-甲基-亚丙烯基、3-甲基-亚丙烯基、2-甲基-丙烯-1，1-二基和2，2-二甲基-乙烯-1，1-二基。

本文所述的化合物，包括但不限于式(ia)、(ib)、(iia)、(iib)、(iii)、(iva)、(ivb)、(va)、(vb)、(vi)的化合物、第一反应中间体或第二反应中间体，应理解为还包括在溶液中时化合物的离子形式。

本文所述的盐包括但不限于这种化合物与有机或无机酸或者与有机或无机碱的盐。在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本文的化合物能够形成酸和/或碱盐。酸加成盐可与无机酸和有机酸形成。可从其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可从其衍生盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。碱加成盐可与无机和有机碱形成。可从其衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可从其衍生盐的有机碱包括例如，伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多此类盐是本领域已知的，如1987年9月11日公布的johnston等人的wo87/05297(全文通过引用并入本文)中所述。

连续生产方法

本技术的一个方面涉及一种用于生产式(ia)或(ib)的化合物或其盐的方法，

所述方法包括：

提供氨基锂的第一连续流动；

提供式(iia)或(iib)的化合物或其盐的连续流动；

在第一温度下在第一连续流动导管处将氨基锂的第一连续流动和式(iia)或(iib)的化合物或其盐的连续流动组合，以得到第一反应中间体；

将第一反应中间体转变为第二温度，以得到第二反应中间体；并且

在第二连续流动导管下游将第二反应中间体和式(iii)的化合物或其盐组合，以得到式(ia)或(ib)的化合物或其盐

a-o-c(o)-(ch2)ng

(iii)。

在一些实施方案中，将第一反应中间体转变为第二温度以得到第二反应中间体包括在第二温度下将第一反应中间体输送至第二连续流动导管以得到第二反应中间体。

在一些实施方案中，将第二反应中间体收集在容器中，其中所述容器不具有连续的流出物。在一些实施方案中，将第二反应中间体收集在容器中，其中所述容器是连续流出物或包括至少一种连续流动。

在一些实施方案中，氨基锂溶液可以是氨基锂在一种或多种合适的有机溶剂中的连续流动。在一些实施方案中，氨基锂的第一连续流动是氨基锂在四氢呋喃、庚烷、己烷、环己烷、甲苯或其任何组合中的连续流动。在一些实施方案中，氨基锂的第一连续流动是氨基锂在四氢呋喃中的连续流动。

在一些实施方案中，提供氨基锂的第一连续流动还包括

提供四氢呋喃的连续流动；

提供氨基锂的第二连续流动；并且

在第一连续流动导管之前将四氢呋喃的连续流动和氨基锂的第二连续流动组合，以形成氨基锂的第一连续流动。

氨基锂的第二连续流动可在一种或多种合适的溶剂中。在一些实施方案中，氨基锂的第二连续流动在四氢呋喃中。

在一些实施方案中，氨基锂可以是由通式rr’nli或lin(sir3)(sir’3)表示的偶极化合物，其中r和r’各自独立地选自：任选取代的c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的c1-6亚烷基-c3-7碳环基、任选取代的c1-6亚烷基-5-10元杂环基、任选取代的c1-6亚烷基-c6-10芳基或任选取代的c1-6亚烷基-5-10元杂芳基。在一些实施方案中，氨基锂是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。在一些实施方案中，氨基锂是二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、吡咯烷锂、哌啶锂或2，2，6，6，-四甲基哌啶锂。

式(iia)或(iib)的化合物的连续流动可以是式(iia)或(iib)的化合物在一种或多种合适的有机溶剂中的连续流动。在一些实施方案中，式(iia)或(iib)的化合物的连续流动是式(iia)或(iib)的化合物在四氢呋喃中的连续流动。在一些实施方案中，式(iia)或(iib)的化合物的连续流动是式(iia)或(iib)的化合物在庚烷中的连续流动。在一些实施方案中，式(iia)或(iib)的化合物的连续流动是式(iia)或(iib)的化合物在庚烷和四氢呋喃中的连续流动。

在一些实施方案中，储存在容器中的式(iia)或(iib)的化合物的溶液可与另外的有机溶剂(例如四氢呋喃)组合，以在溶液流出容器之前达到更优选的浓度。在一些实施方案中，流出容器的式(iia)或(iib)的化合物的溶液可具有式(iia)或(iib)的化合物的约20重量％至60重量％的浓度。在一些实施方案中，流出容器的式(iia)或(iib)的化合物的溶液可具有式(iia)或(iib)的化合物的约25重量％至55重量％的浓度。在一些实施方案中，流出容器的式(iia)或(iib)的化合物的溶液可具有式(iia)或(iib)的化合物的约25重量％至35重量％的浓度。

可对储存式(iia)或(iib)的化合物的溶液的容器加压以产生式(iia)或(iib)的化合物的优选流速。在一些实施方案中，式(iia)或(iib)的化合物的流速在约0.17kg/h至约0.23kg/h的范围内。在一些实施方案中，流速在约0.1kg/h至约0.4kg/h的范围内。在一些实施方案中，流速在约0.15kg/h至约0.25kg/h的范围内。在一些实施方案中，流速是约0.19kg/h。

在一些实施方案中，第一反应中间体包含具有式(iva)或(ivb)结构的化合物或其盐

在一些实施方案中，第一反应中间体包含具有式(iva)结构的化合物。在一些实施方案中，第一反应中间体包含或其盐。

在一些实施方案中，第二反应中间体包含具有式(va)或(vb)结构的化合物或其盐

在一些实施方案中，第二反应中间体包含具有式(va)结构的化合物。在一些实施方案中，第二反应中间体包含或其盐。

本文所述的方法还可包括在惰性气氛下制备所述方法中使用的试剂或溶剂。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括在氮气或氩气氛下制备氨基锂、式(iia)或(iib)的化合物和四氢呋喃。在一些实施方案中，所述方法可包括在惰性气氛下制备式(iii)的化合物。

在此方法中使用的试剂和溶剂可基本上不含水。在一些实施方案中，在所述方法中使用的氨基锂、式(iia)或(iib)的化合物、三甲基甲硅烷基氯和四氢呋喃基本上不含水。

本文所述的方法还可包括在提供式(iia)或(iib)的化合物的连续流动之前，将三甲基甲硅烷基氯与式(iia)或(iib)的化合物组合。在一些实施方案中，式(iia)或(iib)的化合物的连续流动包括三甲基甲硅烷基氯。在一些实施方案中，式(iia)或(iib)的化合物的连续流动不包括三甲基甲硅烷基氯。

本文所述的方法还可包括在第二连续流动导管下游的容器中制备式(iii)的化合物。在一些实施方案中，制备式(iii)的化合物包括将式(vi)的化合物g-(ch2)n-cooh(vi)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edcl)和羟基苯并三唑(hobt)在容器中组合。在一些实施方案中，制备式(iii)的化合物在约-10℃至10℃范围内的温度下进行。在一些实施方案中，制备式(iii)的化合物在0℃下进行。

所述方法还可包括将氨基锂预冷却至-50℃至约0℃范围内的温度。预冷却过程可包括逐渐降低温度的一个或多个阶段。例如，本文所述的预冷却可包括降低温度的第一阶段和进一步降低温度的第二阶段。在一些实施方案中，本文所述的方法可包括在将氨基锂输送至第一连续流动导管之前，将氨基锂预冷却至约-90℃、-80℃、-75℃、-70℃、-65℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-25℃、-10℃或-5℃的温度。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括在将氨基锂的第一连续流动和四氢呋喃的连续流动组合之前，将氨基锂预冷却至约-100℃至0℃、-90℃至-10℃、-80℃至-10℃、-80℃至-20℃、-70℃至-20℃、-70℃至-10℃、-60℃至-20℃、-60℃至-10℃、-50℃至-20℃、-50℃至-10℃、-40℃至-20℃、-40℃至-10℃、-30℃至0℃、-20℃至0℃或-15℃至0℃范围内的温度的第一阶段。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括在将氨基锂的第一连续流动和四氢呋喃的连续流动组合之前，将氨基锂预冷却至约-30℃至0℃范围内的温度的第一阶段。

在其中四氢呋喃的连续流动与氨基锂溶液分开提供的实施方案中，本文所述的方法还可包括预冷却四氢呋喃。在一些实施方案中，在与单独的氨基锂的连续流动组合之前，可将四氢呋喃预冷却至约-80℃至-20℃的温度。在一些实施方案中，在与分开的氨基锂的连续流动组合之前，可将四氢呋喃预冷却至约-80℃至-65℃的温度。在一些实施方案中，在将四氢呋喃的连续流动和氨基锂的第二连续流动组合之前，可将四氢呋喃预冷却至约-80℃、-75℃、-70℃、-65℃或-60℃的温度。在一些实施方案中，在将四氢呋喃的连续流动和氨基锂的第二连续流动组合之前，可将四氢呋喃预冷却至约-100℃至-0℃、-90℃至-10℃、-80℃至-10℃、-80℃至-20℃、-70℃至-20℃、-70℃至-10℃、-60℃至-20℃、-60℃至-10℃、-50℃至-20℃、-50℃至-10℃、-40℃至-20℃或-40℃至-10℃范围内的温度。

在这样的实施方案中，本文所述的方法还可包括预冷却单独的氨基锂的连续流动。在这样的实施方案中，在与四氢呋喃的连续流动组合之前，可将单独的氨基锂的连续流动预冷却至约-80℃至-10℃范围内的温度。在一些实施方案中，在与四氢呋喃的连续流动组合之前，可将单独的氨基锂的连续流动预冷却至约-80℃至-10℃范围内的温度。在一些实施方案中，在与四氢呋喃的连续流动组合之前，可将单独的氨基锂的连续流动预冷却至约-80℃、-75℃、-70℃、-60℃、60℃、-55℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃或-5℃的温度。在一些实施方案中，在与四氢呋喃的连续流动组合之前，可将单独的氨基锂的连续流动预冷却至约-100℃至-0℃、-90℃至-10℃、-80℃至-10℃、-80℃至-20℃、-70℃至-20℃、-70℃至-10℃、-60℃至-20℃、-60℃至-10℃、-50℃至-20℃、-50℃至-10℃、-40℃至-20℃或-40℃至-10℃范围内的温度。

所述方法还可包括在将氨基锂的第一连续流动和四氢呋喃的连续流动组合之前，将四氢呋喃预冷却至约-100℃至约0℃范围内的温度。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括在将氨基锂的第一连续流动和四氢呋喃的连续流动组合之前，将四氢呋喃预冷却至约-90℃、-80℃、-75℃、-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃或-5℃的温度。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括在将氨基锂的第一连续流动和四氢呋喃的连续流动组合之前，将四氢呋喃预冷却至约-100℃至-0℃、-90℃至-10℃、-80℃至-10℃、-80℃至-20℃、-70℃至-20℃、-70℃至-10℃、-60℃至-20℃、-60℃至-10℃、-50℃至-20℃、-50℃至-10℃、-40℃至-20℃或-40℃至-10℃范围内的温度。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括在将氨基锂的第一连续流动和四氢呋喃的连续流动组合之前，将四氢呋喃预冷却至约-30℃。

所述方法还可包括将式(iia)或(iib)的化合物预冷却至适用于氨基锂加成反应的温度。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括在将氨基锂的连续流动和式(iia)或(iib)的化合物的连续流动组合之前，将式(iia)或(iib)的化合物预冷却至约-100℃至约0℃范围内的温度。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括在将氨基锂的连续流动和式(iia)或(iib)的化合物的连续流动组合之前，将式(iia)或(iib)的化合物预冷却至约-90℃、-80℃、-75℃、-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃或-5℃的温度。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括在将氨基锂的连续流动和式(iia)或(iib)的化合物的连续流动组合之前，将式(iia)或(iib)的化合物预冷却至约-30℃的温度。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括在将第一反应中间体的连续流动和式(iia)或(iib)的化合物的连续流动组合之前，将式(iia)或(iib)的化合物预冷却至约-50℃至0℃或-30℃至0℃范围内的温度。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括在将第一反应中间体的连续流动和式(iia)或(iib)的化合物的连续流动组合之前，将式(iia)或(iib)的化合物预冷却至约-100℃至0℃、-90℃至-10℃、-80℃至-10℃、-80℃至-20℃、-70℃至-20℃、-70℃至-10℃、-60℃至-20℃、-60℃至-10℃、-50℃至-20℃、-50℃至-10℃、-40℃至-20℃、-40℃至-10℃、-30℃至0℃、-20℃至0℃或-15℃至0℃范围内的温度。

本文所述的方法还可包括在所述方法中将第一连续流动导管保持在约-100℃至约0℃范围内的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将第一连续流动导管保持在约-85℃、-80℃、-75℃、-70℃、-65℃、60℃、-55℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃或-5℃的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将第一连续流动导管保持在约-50℃、-40℃、-30℃、-20℃或-10℃的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将第一连续流动导管保持在约-30℃的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将第一连续流动导管保持在约-35℃的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将第一连续流动导管保持在约-100℃至-0℃、-90℃至-10℃、-80℃至-10℃、-80℃至-20℃、-70℃至-20℃、-70℃至-10℃、-60℃至-20℃、-60℃至-10℃、-50℃至-30℃、-50℃至-20℃、-50℃至-10℃、-40℃至-20℃、-40℃至-10℃或-40℃至-30℃范围内的温度下。

本文所述的方法还可包括将第二连续流动导管保持在约-30℃至约40℃、约-20℃至约30℃、约0℃至约45℃或约0℃至约25℃范围内的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将第二连续流动导管保持在约-30℃、-20℃、-10℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃或40℃的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将第二连续流动导管保持在约-10℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将第二连续流动导管保持在约25℃的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将第二连续流动导管保持在不大于40℃的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将第二连续流动导管保持在室温下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将第二连续流动导管保持在约-40℃至40℃、-30℃至30℃、-20℃至40℃、-20℃至35℃、-20℃至30℃、-20℃至25℃、-20℃至20℃、-10℃至40℃、-10℃至35℃、-10℃至30℃、-10℃至25℃、-5℃至40℃、-5℃至35℃、-5℃至30℃、-5℃至25℃、-5℃至20℃、-5℃至15℃、0℃至40℃、0℃至35℃、0℃至30℃、0℃至25℃、0℃至20℃、0℃至15℃、5℃至40℃、5℃至35℃、5℃至30℃、5℃至25℃、5℃至20℃、5℃至15℃、10℃至40℃、10℃至35℃、10℃至30℃、10℃至25℃、10℃至20℃或10℃至15℃范围内的温度下。

本文所述的方法还可包括将在第二连续流动导管下游的容器保持在约-30℃至约30℃、约-20℃至约20℃、约-10℃至约20℃、约-5℃至约20℃、约-10℃至约10℃、约-5℃至约5℃或约0℃至约5℃范围内的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将在第二连续流动导管下游的容器保持在约-5℃至约10℃的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将在第二连续流动导管下游的容器保持在约-30℃、-20℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃或40℃的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将在第二连续流动导管下游的容器保持在0℃的温度下。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将在第二连续流动导管下游的容器保持在约-40℃至40℃、-30℃至30℃、-20℃至40℃、-20℃至35℃、-20℃至30℃、-20℃至25℃、-20℃至20℃、-20℃至15℃、-20℃至5℃、-20℃至0℃、-20℃至-10℃、-10℃至40℃、-10℃至35℃、-10℃至30℃、-10℃至25℃、-10℃至20℃、-10℃至15℃、-10℃至5℃、-10℃至0℃、-10℃至-5℃、-5℃至40℃、-5℃至35℃、-5℃至30℃、-5℃至25℃、-5℃至20℃、-5℃至15℃、-5℃至5℃或-5℃至0℃的温度下。当容器保持在上述选定的温度或温度范围下时，可将容器中的反应混合物搅拌至少约5min、20min、0.5h、1h、2h、3h、5h或12h。在一些实施方案中，可将容器中的反应混合物在选定的温度或温度范围下保持搅拌约5min-1h、5min-3h或5min-12h。

在一些实施方案中，除将在第二连续流动导管下游的容器保持在低温(例如约-30℃至约30℃、约-20℃至约20℃、约-10℃至约20℃、约-5℃至约20℃、约-10℃至约10℃、约-5℃至约5℃或约0℃至约5℃)下的步骤之外，本文所述的方法还包括将容器温热至室温(例如18℃至30℃或18℃至24℃)并将容器中的反应混合物搅拌至少约5min、20min、0.5h、1h、3h、5h或12h的步骤。

连续流动导管中的流动时间可根据流速和连续流动导管的长度而变化。在一些实施方案中，第一连续流动导管中的流动时间是约20s-200s、约40s-约120s、约50s-100s或约60s-80s。在一些实施方案中，第一连续流动导管中的流动时间是约20s、30s、40s、50s、60s、70s、72s、75s、80s、90s、100s、110s、120s、130s、140s、150s、160s、170s、180s、190s或200s。在一些实施方案中，第一连续流动导管中的流动时间是约72秒。在一些实施方案中，第一连续流动导管中的流动时间在约10s-200s、20s-180s、20s-160s、20s-150s、20s-120s、20s-100s、20s-80s、30s-200s、30s-180s、30s-150s、30s-120s、30s-100s、30s-80s、40s-200s、40s-180s、40s-160s、40s-150s、40s-120s、40s-100s、40s-80s、50s-200s、50s-180s、50s-160s、50s-150s、50s-120s、50s-100s、50s-80s、60s-200s、60s-180s、60s-160s、60s-150s、60s-120s、60s-100s、60s-80s、70s-200s、70s-180s、70s-150s、70s-120s、70s-100s、70s-80s或80s-100s的范围内。

在一些实施方案中，第二连续流动导管中的流动时间是约5min至约30min、约10min至约25min、约12min至约20min或约14min至约15min。在一些实施方案中，第二连续流动导管中的流动时间是约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30min。在一些实施方案中，第二连续流动导管中的流动时间是约14min。在一些实施方案中，第二连续流动导管中的流动时间是约15min。在一些实施方案中，第二连续流动导管中的流动时间在约1min-50min、1min-40min、1min-30min、1min-25min、1min-20min、1min-18min、1min-15min、3min-50min、3min-40min、3min-30min、3min-25min、3min-20min、3min-18min、3min-15min、5min-50min、5min-40min、5min-30min、5min-25min、5min-20min、5min-18min、5min-15min、5min-10min、8min-50min、8min-40min、8min-30min、8min-25min、8min-20min、8min-18min、8min-15min、8min-10min、10min-50min、10min-40min、10min-30min、10min-25min、10min-20min、10min-18min、10min-15min或10min-12min的范围内。

在一些实施方案中，将在第二连续流动导管下游组合的第二反应中间体和式(iii)的化合物的反应混合物悬浮在容器中并搅拌约0.5h-7h、1h-6h或约2h-5h。在一些实施方案中，将第二反应中间体和式(iii)的化合物的混合物悬浮在容器中并搅拌约2h-5h。

在其中氨基锂在溶剂(例如四氢呋喃)中的一些实施方案中，在流入第一连续流动导管之前，氨基锂的浓度可以是约10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。在一些实施方案中，在流入第一连续流动导管之前，氨基锂的浓度是约25％。在一些实施方案中，在流入第一连续流动导管之前，氨基锂的浓度低于25％。在一些实施方案中，在流入第一连续流动导管之前，氨基锂的浓度在约15％至约45％、约15％至30％、约15％至约25％、约20％至40％或约22％至约27％的范围内。在一些实施方案中，在流入第一连续流动导管之前，氨基锂的浓度在约25％至约50％的范围内。在一些实施方案中，在流入第一连续流动导管之前，氨基锂的浓度在约20％至约60％的范围内。在一些实施方案中，在流入第一连续流动导管之前，氨基锂的浓度在约1％-100％、5％-90％、10％-80％、10％-70％、10％-60％、10％-50％、10％-40％、10％-30％、10％-20％、15％-80％、15％-70％、15％-60％、15％-50％、15％-40％、15％-30％、15％-20％、20％-80％、20％-70％、20％-60％、20％-50％、20％-40％、20％-30％或20％-25％的范围内。

可将氨基锂溶液储存在容器中，并且可对所述容器加压以产生流出容器的氨基锂溶液的优选流速。在一些实施方案中，氨基锂溶液的流速在约0.09kg/h至约0.13kg/h的范围内。在一些实施方案中，流速在约0.05kg/h至约0.2kg/h的范围内。在一些实施方案中，流速在约0.1kg/h至约0.15kg/h的范围内。

对于其中氨基锂在流入第一连续流动导管之前与另外的四氢呋喃组合的实施方案，四氢呋喃中的氨基锂的浓度是约10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。在一些实施方案中，四氢呋喃中的氨基锂的浓度是约25％。在一些实施方案中，四氢呋喃中的氨基锂的浓度是约15％-30％、约20％-40％或约22％至约27％。在一些实施方案中，四氢呋喃中的氨基锂的浓度在约1％-80％、1％-60％、1％-50％、1％-40％、1％-30％、1％-25％、5％-80％、5％-60％、5％-50％、5％-40％、5％-30％、5％-25％、10％-80％、10％-60％、10％-50％、10％-40％、10％-30％、10％-25％、15％-80％、15％-60％、15％-50％、15％-40％、15％-30％、15％-25％、20％-80％、20％-60％、20％-50％、20％-40％、20％-30％或20％-25％的范围内。

在其中(iia)或(iib)的化合物在溶剂(例如四氢呋喃)中的实施方案中，在流入第一连续流动导管之前或在一些实施方案中，(iia)或(iib)的化合物的浓度是约10％、15％、20％、25％、27％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％。在其中氨基锂在溶剂(例如四氢呋喃)中的实施方案中，在流入第一连续流动导管之前或在一些实施方案中，氨基锂的浓度是约27％。在其中氨基锂在溶剂(例如四氢呋喃)中的实施方案中，在流入第一连续流动导管之前或在一些实施方案中，氨基锂的浓度是约45％。在一些实施方案中，在流入第一连续流动导管之前，氨基锂的浓度在约15％至约75％、约30％至50％、约25％至50％或约40％至约50％的范围内。在一些实施方案中，在流入第一连续流动导管之前，氨基锂的浓度在约1％-80％、1％-60％、1％-50％、1％-40％、1％-30％、1％-27％、1％-25％、5％-80％、5％-60％、5％-50％、5％-40％、5％-27％、5％-30％、5％-25％、10％-80％、10％-60％、10％-50％、10％-40％、10％-30％、10％-27％、10％-25％、15％-80％、15％-60％、15％-50％、15％-40％、15％-30％、15％-27％、15％-25％、20％-80％、20％-60％、20％-50％、20％-40％、20％-30％、20％-27％或20％-25％的范围内。

在一些实施方案中，在将含有(iia)或(iib)的化合物的溶液与氨基锂组合之前，将少量三甲基甲硅烷基氯加入所述溶液中。在一些实施方案中，三甲基甲硅烷基氯与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比是约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05或0.06。在一些实施方案中，三甲基甲硅烷基氯与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比是约0.03。在一些实施方案中，三甲基甲硅烷基氯与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比在约0.01至0.1、约0.02至约0.05或约0.02至约0.04的范围内。在一些实施方案中，三甲基甲硅烷基氯与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比在约0.001-1、0.001-0.5、0.001-0.1、0.001-0.05、0.005-1、0.005-0.5、0.005-0.1、0.005-0.05、0.01-1、0.01-0.5、0.01-0.1、0.01-0.05、0.02-1、0.02-0.5、0.02-0.1、0.02-0.04、0.02-0.05、0.03-1、0.03-0.5、0.03-0.1或0.03-0.05的范围内。在一些实施方案中，在将含有(iia)或(iib)的化合物的溶液与氨基锂组合之前，不将三甲基甲硅烷基氯加入所述溶液中。

氨基锂与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比可根据反应温度、反应溶剂和连续流动导管中的其他反应条件而变化。在一些实施方案中，氨基锂与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比在约10至0.1、约5至约0.5、约2至约0.8或约1.5至约1的范围内。在一些实施方案中，氨基锂与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比是约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2。在一些实施方案中，氨基锂与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比是约1.1。在一些实施方案中，氨基锂与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比在约0.1-5、0.1-4、0.1-3、0.1-2、0.1-1.5、0.1-1.25、0.1-1、0.1-0.8、0.1-0.5、0.5-5、0.5-4、0.5-3、0.5-2、0.5-1.5、0.5-1.25、0.5-1、0.5-0.8、0.1-5、0.75-4、0.75-3、0.75-2、0.75-1.5、0.75-1.25、0.75-1或0.75-0.8的范围内。

在其中在与四氢呋喃组合之前建立氨基锂的连续流动的实施方案中，在与四氢呋喃组合之前，连续流动中的氨基锂的浓度可根据反应条件而变化。在一些实施方案中，在与四氢呋喃组合之前，连续流动中的氨基锂的浓度是约25％。在一些实施方案中，在与四氢呋喃组合之前，连续流动中的氨基锂的浓度在约24％至约26％的范围内。在一些实施方案中，在与四氢呋喃组合之前，连续流动中的氨基锂的浓度在约15％至约35％的范围内。在一些实施方案中，在与四氢呋喃组合之前，连续流动中的氨基锂的浓度在约1％-80％、1％-60％、1％-50％、1％-40％、1％-30％、1％-27％、1％-25％、5％-80％、5％-60％、5％-50％、5％-40％、5％-27％、5％-30％、5％-25％、10％-80％、10％-60％、10％-50％、10％-40％、10％-30％、10％-27％、10％-25％、15％-80％、15％-60％、15％-50％、15％-40％、15％-30％、15％-27％、15％-25％、20％-80％、20％-60％、20％-50％、20％-40％、20％-30％、20％-27％或20％-25％的范围内。

在与四氢呋喃组合之后但在流入第一连续流动导管之前，连续流动中的氨基锂的浓度可根据反应条件而变化。在一些实施方案中，在与四氢呋喃组合之后但在流入第一连续流动导管之前，连续流动中的氨基锂的浓度是约5％、10％、20％、30％、40％、45％、50％或60％。在一些实施方案中，在与四氢呋喃组合之后但在流入第一连续流动导管之前，连续流动中的氨基锂的浓度在约1％至约80％、约10％至约60％或约15％至约50％的范围内。在一些实施方案中，在与四氢呋喃组合之后但在流入第一连续流动导管之前，连续流动中的氨基锂的浓度在约1％-80％、1％-60％、1％-50％、1％-40％、1％-30％、1％-27％、l％-25％、5％-80％、5％-60％、5％-50％、5％-40％、5％-27％、5％-30％、5％-25％、10％-80％、10％-60％、10％-50％、10％-40％、10％-30％、

10％-27％、10％-25％、15％-80％、15％-60％、15％-50％、15％-40％、15％-30％、15％-27％、15％-25％、20％-80％、20％-60％、20％-50％、20％-40％、20％-30％、20％-27％或20％-25％的范围内。

式(iii)的化合物与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比可根据反应温度和连续流动导管中的其他反应条件而变化。在一些实施方案中，式(iii)的化合物与式(iia)的化合物的摩尔比是约0.5-3、约0.8-2或约1-1.5。在一些实施方案中，式(iii)的化合物与式(iia)的化合物的摩尔比是约1-1.5。在一些实施方案中，路易斯酸与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比高于约1。在一些实施方案中，式(iii)的化合物与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比是约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、l、1.1、1.2、l.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2。在一些实施方案中，式(iii)的化合物与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比是约1.3。在一些实施方案中，式(iii)的化合物与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比在约0.1-5、0.1-4、0.1-3、0.1-2、0.1-1.5、0.1-1.25、0.1-1、0.1-0.8、0.1-0.5、0.5-5、0.5-4、0.5-3、0.5-2、0.5-1.5、0.5-1.25、0.5-1、0.5-0.8、0.1-5、0.75-4、0.75-3、0.75-2、0.75-1.5、0.75-1.25、0.75-1、0.75-0.8、1-5、1-4、1-3、1-2、1-1.5、1-1.3、1-1.25、1.15-1.5或1.15-1.25的范围内。

在与式(vi)的化合物反应之前，容器中的hobt的浓度可根据反应条件而变化。在一些实施方案中，hobt与式(vi)的化合物的摩尔比是约0.5-3、约0.8-2或约0.9-1.1。在一些实施方案中，hobt与式(vi)的化合物的摩尔比是约0.8-1.2。在一些实施方案中，hobt与式(vi)的化合物的摩尔比高于约1。在一些实施方案中，hobt与式(iv)的化合物的摩尔比是约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2。在一些实施方案中，hobt与式(vi)的化合物的摩尔比是约1.3。在一些实施方案中，hobt与式(vi)的化合物的摩尔比在约0.1-5、0.1-4、0.1-3、0.1-2、0.1-1.5、0.1-1.25、0.1-1、0.1-0.8、0.1-0.5、0.5-5、0.5-4、0.5-3、0.5-2、0.5-1.5、0.5-1.25、0.5-1、0.5-0.8、0.1-5、0.75-4、0.75-3、0.75-2、0.75-1.5、0.75-1.25、0.75-1、0.75-0.8、1-5、1-4、1-3、1-2、1-1.5、1-1.3、1-1.25、1.15-1.5或1.15-1.25的范围内。

在与式(vi)的化合物反应之前，容器中的edc·hcl的浓度可根据反应条件而变化。在一些实施方案中，edc·hcl与式(vi)的化合物的摩尔比是约0.5-5、约0.8-2或约0.9-1.5。在一些实施方案中，edc·hcl与式(vi)的化合物的摩尔比是约1-1.5。在一些实施方案中，edc·hcl与式(vi)的化合物的摩尔比高于约1。在一些实施方案中，edc·hcl与式(vi)的化合物的摩尔比是约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2。在一些实施方案中，hobt与式(vi)的化合物的摩尔比是约1.6∶1.3。在一些实施方案中，hobt与式(vi)的化合物的摩尔比在约0.1-5、0.1-4、0.1-3、0.1-2、0.1-1.5、0.1-1.25、0.1-1、0.1-0.8、0.1-0.5、0.5-5、0.5-4、0.5-3、0.5-2、0.5-1.5、0.5-1.25、0.5-1、0.5-0.8、0.1-5、0.75-4、0.75-3、0.75-2、0.75-1.5、0.75-1.25、0.75-1、0.75-0.8、1-5、1-4、1-3、1-2、1-1.5、1-1.3、1-1.25、1.15-1.5或1.15-1.25的范围内。

在一些实施方案中，加入容器中的式(vi)的化合物的量是约1-1.3摩尔当量的式(iia)或(iib)的化合物。在一些实施方案中，加入容器中的式(vi)的化合物的量是约0.8-1.6摩尔当量的式(iia)或(iib)的化合物。在一些实施方案中，加入容器中的式(vi)的化合物的量是约1.1-1.3摩尔当量的式(iia)或(iib)的化合物。在一些实施方案中，加入容器中的式(vi)的化合物的量是约1.2摩尔当量的式(iia)或(iib)的化合物。

在一些实施方案中，加入容器中的hobt的量是约1-1.5摩尔当量的式(iia)或(iib)的化合物。在一些实施方案中，加入容器中的hobt的量是约0.8-1.8摩尔当量的式(iia)或(iib)的化合物。在一些实施方案中，加入容器中的hobt的量是约1.2-1.4摩尔当量的式(iia)或(iib)的化合物。在一些实施方案中，加入容器中的hobt的量是约1.3摩尔当量的式(iia)或(iib)的化合物。

在一些实施方案中，加入容器中的edc·hcl的量是约1-2摩尔当量的式(iia)或(iib)的化合物。在一些实施方案中，加入容器中的edc·hcl的量是约0.5-2.5摩尔当量的式(iia)或(iib)的化合物。在一些实施方案中，加入容器中的edc·hcl的量是约1.4-1.8摩尔当量的式(iia)或(iib)的化合物。在一些实施方案中，加入容器中的edc·hcl的量是约1.6摩尔当量的式(iia)或(iib)的化合物。

第一连续流动导管中的式(iia)或(iib)的化合物的流速可根据反应条件而变化。本文所述的方法可包括使式(iia)或(iib)的化合物以约0.05mmol/min、0.1mmol/min、0.12mmol/min、0.14mmol/min、0.16mmol/min、0.17mmol/min或0.18mmol/min的流速流入第一连续流动导管中。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括使式(iia)或(iib)的化合物不大于0.5mmol/min、1mmol/l、1.5mmol/min、2mmol/min、2.5mmol/min、3mmol/min、3.5mmol/min、4mmol/min、4.5mmol/min或5mmol/min的流速流入第一连续流动导管中。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括使式(iia)或(iib)的化合物以约0.1mmol/min至约5.0mmol/min或约1mmol/min至约3mmol/min的流速流入第一连续流动导管中。在一些实施方案中，式(iia)或(iib)的化合物流速是约0.05mmol/min至约1.2mmol/min、约0.05mmol/min至约1.0mmol/min或0.1mmol/min至约0.5mmol/min。在一些实施方案中，式(iia)或(iib)的化合物流速是约0.17mmol/min。

第一连续流动导管中的氨基锂的流速可根据反应条件而变化。本文所述的方法可包括使氨基锂以约0.2mmol/min、0.4mmol/min、0.6mmol/min、0.8mmol/min、1mmol/min、1.2mmol/min或1.5mmol/min的流速流入第一连续流动导管中。本文所述的方法还可包括使氨基锂以约0.2mmol/min至约5mmol/min、约0.5mmol/min至约2mmol/min或约0.7至约0.9mmol/min的流速流入第一连续流动导管中。在一些实施方案中，氨基锂流速是约0.87mmol/min。在一些实施方案中，氨基锂流速是约0.9mmol/min。在一些实施方案中，氨基锂流速在约0.1-5、0.1-4、0.1-3、0.1-2、0.1-1.5、0.1-1.25、0.1-1、0.1-0.9、0.1-0.8、0.1-0.5、0.5-5、0.5-4、0.5-3、0.5-2、0.5-1.5、0.5-1.25、0.5-1、0.5-0.9、0.5-0.8、0.1-5、0.75-4、0.75-3、0.75-2、0.75-1.5、0.75-1.25、0.75-1、0.75-0.9或0.75-0.8mmol/min的范围内。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括使氨基锂以不大于0.5mmol/min、1mmol/l、1.5mmol/min、2mmol/min、2.5mmol/min、3mmol/min、3.5mmol/min、4mmol/min、4.5mmol/min或5mmol/min的流速流入第一连续流动导管中。

在一些实施方案中，第二反应中间体与式(iii)的化合物之间的反应不在连续流动导管中进行。在一些实施方案中，第二反应中间体与式(iii)的化合物之间的反应在不涉及连续流动的烧瓶或其他反应容器中进行。

本文所述的方法还可包括一个或多个本领域技术人员已知的适用于分离和纯化式(ia)或(ib)的化合物的步骤。分离和/或纯化可包括萃取、蒸馏、色谱、结晶和本领域技术人员已知的其他合适的纯化方法。例如，分离和/或纯化可包括在每个萃取步骤中使用相同或不同溶剂的多个萃取步骤，并且在萃取后可使用一个或多个蒸馏步骤以进一步纯化最终产物。在一些实施方案中，所述纯化包括结晶步骤。

本文所述的方法还可包括一个或多个制备各种试剂的储备溶液的步骤。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将氨基锂和四氢呋喃组合，以制备用于氨基锂的第一连续流动的氨基锂储备溶液。在其中分开提供四氢呋喃的连续流动和氨基锂的连续流动的实施方案中。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将式(iia)或(iib)的化合物和四氢呋喃组合，以提供用于式(iia)或(iib)的化合物的连续流动的式(iia)或(iib)的化合物储备溶液。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括将式(iia)或(iib)的化合物、四氢呋喃和三甲基甲硅烷基氯组合，以提供用于式(iia)或(iib)的化合物的连续流动的式(iia)或(iib)的化合物储备溶液。

本文所述的方法还可包括对含有储备溶液的容器加压。在一些实施方案中，本文所述的方法包括对包含氨基锂储备溶液的第一或第五容器加压。在一些实施方案中，本文所述的方法包括对包含式(iia)或(iib)的化合物储备溶液的第二或第六容器加压。在其中分开提供四氢呋喃的连续流动和氨基锂的连续流动的实施方案中，本文所述的方法还可包括制备氨基锂在四氢呋喃中的储备溶液，并对包含在四氢呋喃中的氨基锂储备溶液的容器加压。在这样的实施方案中，本文所述的方法还可包括制备四氢呋喃的储备溶液，并对包含四氢呋喃储备溶液的容器加压。

在一些实施方案中，所述方法包括生产式ia的化合物。在一些实施方案中，对于式(ia)的化合物，m是-ch＝ch-且n是l。在一些实施方案中，对于式(ia)的化合物，m是-ch2-且q是-ch2-或-ch2-ch2-。

在一些实施方案中，所述方法包括生产式ib的化合物或其盐。

r¹可以是任何合适的羧酸保护基团，如酯形成基团或甲硅烷基。在一些实施方案中，r¹是叔丁基(t-bu)。在一些实施方案中，r¹选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、叔戊基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、苯甲酰甲基、苯基、对硝基苯基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苄氧基甲基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、β-甲基磺酰基乙基、甲硫基甲基、三苯甲基、β，β，β-三氯乙基、β-碘乙基、三甲基甲硅烷基、二甲基甲硅烷基、乙酰基甲基、对硝基苯甲酰基甲基、对甲磺酰基苯甲酰基甲基、邻苯二甲酰亚氨基甲基、丙酰氧基甲基、1，1-二甲基丙基、3-甲基-3-丁烯基、琥珀酰亚胺甲基、3，5-二-叔丁基-4-羟基苄基、甲磺酰基甲基、苯磺酰基-甲基、苯硫基甲基、二甲基氨基甲基、吡啶-1-氧化物-2-甲基、甲基亚磺酰基甲基、双(对甲氧基苯基)甲基或2-氰基-1，1-二甲基乙基。一些常用的羧酸保护基团是叔丁基、苄基、β，β，β-三氯乙基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基、二甲基-叔丁基甲硅烷基、苯乙酰基或丙酮基。

r²可以是任何合适的羟基保护基团。在一些实施方案中，r²是叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)。在一些实施方案中，r²选自苄基、苯甲酰基、2，6-二氯苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲磺酰酯、甲苯磺酸酯、二甲氧基三苯甲基(dmt)、9-苯基黄嘌呤-9-基(pixyl)和9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(mox)、乙酰基、苄基或4，4′-二甲氧基三苯甲基。

在一些实施方案中，式ia的化合物是或其盐。

在一些实施方案中，式(iia)的化合物是或其盐。

本文所述的方法还可包括在氮气或氩气氛下进行式(iii)的化合物和第二反应中间体的反应。

在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括分析在第一连续流动导管之后但在第二连续流动导管之前取得的反应流动样品。在一些实施方案中，本文所述的方法还可包括分析在第二连续流动导管之后但在含有式(iii)的化合物的容器之前取得的反应流动样品。

可使用任何合适的已知分析方法进行反应样品的分析。在一些实施方案中，本文所述的方法包括使用色谱法分析反应样品。在一些实施方案中，本文所述的方法包括使用hplc分析反应样品。

本文所述的方法可用于以工厂规模或小型工厂规模生产式(ia)或(ib)的化合物。本文所述的方法可用于每天生产超过约10kg、20kg、50kg、80kg、100kg、150kg、180kg或200kg的式(ia)或(ib)的化合物。

在一些实施方案中，可引入另外的thf流动以更好地控制氨基锂浓度和化学计量，并通过防止氨基锂沉淀物阻塞lt管反应器来帮助提高工艺稳健性。

在一些实施方案中，化合物(iia)或(iib)浓度可基于使用另外的thf流动稀释后的流动中的氨基锂浓度来降低或调节。与其他已知方法相比，使用另外的thf流动稀释可有助于确保更高的产率和更好的原料转化率。

在一些实施方案中，可延长连续流动导管(包括第一和第二连续流动导管)，从而将停留时间增加到在环境温度下不再需要在收集容器中进行另外搅拌以实现起始材料(iia)或(iib)的化合物的完全转化的程度。这可有助于简化工艺、缩短生产时间，并节省任何搅拌容器的使用。

在一些实施方案中，可在所述方法中实现起始材料式(iia)或(iib)的化合物的完全转化，并且可将第二反应中间体(例如化合物2d)直接输送至含有活性酯式(iii)的化合物的溶液中。

在一些实施方案中，最终产物中由氨基锂副反应产生的杂质化合物(例如化合物s1或s2)的量少于约10％、8％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％或0.1％。在一些实施方案中，最终产物中由氨基锂副反应产生的杂质化合物(例如化合物s1或s2)的量少于约5％。在一些实施方案中，最终产物中由氨基锂副反应产生的杂质化合物(例如化合物s1或s2)的量少于约1.4％。在一些实施方案中，最终产物中由氨基锂副反应产生的杂质化合物(例如化合物s1或s2)的量少于约1％。在一些实施方案中，最终产物中由氨基锂副反应产生的杂质化合物(例如化合物s1或s2)的量少于约0.9％。在一些实施方案中，最终产物中由氨基锂副反应产生的杂质化合物(例如化合物s1或s2)的量在约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.15至约1.0％的范围内。

在一些实施方案中，最终产物中式(ia)或(ib)的化合物的非对映体的量少于约1％。在一些实施方案中，最终产物中式(ia)或(ib)的化合物的非对映体的量少于约0.9％、0.8％、0.6％、0.4％、0.2％或0.1％。在一些实施方案中，最终产物中式(ia)或(ib)的化合物的非对映体的量在约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.15至约1.0％的范围内。

在一些实施方案中，最终产物中总杂质的量少于约10％、8％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％或0.1％。在一些实施方案中，最终产物中总杂质的量少于约8％。在一些实施方案中，最终产物中总杂质的量少于约1.7％或1.6％。在一些实施方案中，最终产物中总杂质的量少于约1.4％。在一些实施方案中，最终产物中总杂质的量少于约1.33％。在一些实施方案中，最终产物中总杂质的量在约0.1％至约10％、约0.1％至约8％、约0.15至约1.6％的范围内。

在一些实施方案中，最终产物中化合物a非对映体的量少于约10％、8％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1.2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.08％、0.07％、0.06％、0.04％、0.025％或0.01％。在一些实施方案中，最终产物中化合物a非对映体的量少于约0.4％。在一些实施方案中，最终产物中化合物a非对映体的量少于约0.07％。在一些实施方案中，最终产物中化合物a非对映体的量少于约0.05％。在一些实施方案中，最终产物中化合物a非对映体的量在约0.001％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.4％的范围内。

在一些实施方案中，最终产物中任何单一未知杂质的量少于约10％、8％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1.2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.08％、0.07％、0.06％、0.04％、0.025％或0.0l％。在一些实施方案中，最终产物中任何单一未知杂质的量少于约0.4％。在一些实施方案中，最终产物中任何单一未知杂质的量少于约0.07％。在一些实施方案中，最终产物中任何单一未知杂质的量少于约0.05％。在一些实施方案中，最终产物中任何单一未知杂质的量在约0.001％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.4％的范围内。

用于连续生产方法的装置

图1是用于如本文所述连续生产方法的装置的非限制性示意图。图1示出了用于生产式ia或ib的化合物或其盐的装置装置100，

其中装置100包括：

第一容器101，其包含氨基锂；

第二容器102，其包含式(iia)或(iib)的化合物或其盐；

第三容器105，其包含式(iii)的化合物或其盐；

a-o-c(o)-(ch2)ng

第一连续流动导管103，其被构造成流体耦合至第一容器101和第二容器102；和

第二连续导管104，其被构造成流体耦合在第一连续流动导管103与第三容器105之间。

图2是用于如本文所述连续生产方法的装置的非限制性示意图。图2示出了用于生产式ia或ib的化合物或其盐的装置装置200，

其中装置200包括：

第一容器201，其包含氨基锂；

第二容器202，其包含式(iia)或(iib)的化合物或其盐；

第三容器205，其包含式(iii)的化合物或其盐；

第四容器206，其包含四氢呋喃；

第一连续流动导管203，其被构造成流体耦合至第一容器201和第二容器202；和

第二连续导管204，其被构造成流体耦合在第一连续流动导管203与第三容器205之间。

本文所述的装置可任选地包括一个或多个含有一种或多种试剂的储备溶液的容器。在一些实施方案中，本文所述的装置还可包括第四容器，其中第四容器包含四氢呋喃并与第一容器流体耦合，以在氨基锂流入第一连续流动导管之前将氨基锂和四氢呋喃组合。在一些实施方案中，本文所述的装置可包括第五流动导管，其中第五连续流动导管流体耦合第四容器和第一连续流动导管以将四氢呋喃从第四容器输送至第一连续流动导管。

在一些实施方案中，本文所述的装置可任选地包括第三连续流动导管以流体耦合第一容器和第一连续流动导管，并且其中第三连续流动导管被构造成将氨基锂从第一容器输送至第一连续流动导管。在一些实施方案中，本文所述的装置可任选地包括第四连续流动导管以流体耦合第二容器和第一连续流动导管，并且其中第四连续流动导管被构造成将式(iia)或(iib)的化合物从第二容器输送至第一连续流动导管。在一些实施方案中，本文所述的装置可包括第四连续流动导管以流体耦合第二容器和第一连续流动导管，并且其中第四连续流动导管被构造成将式(iia)或(iib)的化合物和/或三甲基甲硅烷基氯从第二容器输送至第一连续流动导管。在一些实施方案中，本文所述的装置可任选地包括第五连续流动导管以流体耦合第四容器和第一连续流动导管，并且其中第五连续流动导管被构造成将四氢呋喃溶液从第四容器输送至第一连续流动导管。

在一些实施方案中，本文所述的装置还可任选地包括流体耦合至第一容器的第六容器，其中第六容器包含氨基锂的储备溶液。在一些实施方案中，本文所述的装置还可任选地包括流体耦合至第二容器的第七容器，其中第七容器包含式(iia)或(iib)的化合物的储备溶液。在一些实施方案中，本文所述的装置还可任选地包括流体耦合至第二容器的第八容器，其中第八容器包含三甲基甲硅烷基氯化合物的储备溶液。

可在所述装置中使用一个或多个流动控制构件以控制流速。本文所述的装置还可包括一个或多个流动控制构件，其流体耦合至包含氨基锂、四氢呋喃、三甲基甲硅烷基氯或式(iia)或(iib)的化合物的储备溶液的容器。流动控制构件可以是气动流动控制，包括但不限于加压容器、阀门；已知适用于流动控制的任何泵，包括但不限于注射泵；本领域已知的任何其他流动控制设备；及其组合。

可根据所述装置中使用的流动控制构件对含有储备溶液的容器加压。在其中阀门用于控制流速的实施方案中，含有储备溶液的加压容器而不是泵可用于本文所述的装置中。在一些实施方案中，可对包含氨基锂的储备溶液的容器加压。在一些实施方案中，可对包含式(iia)或(iib)的化合物的储备溶液的容器加压。在一些实施方案中，可对包含三甲基甲硅烷基氯化合物的储备溶液的容器加压。在一些实施方案中，第一容器被加压。在一些实施方案中，第二容器被加压。在一些实施方案中，第三容器被加压。在一些实施方案中，第四容器被加压。在一些实施方案中，第五容器被加压。在一些实施方案中，第六容器被加压。在一些实施方案中，第七容器被加压。在一些实施方案中，第八容器被加压。

如图1所示，第一容器101通过阀门101a流体耦合至第一连续流动导管103，并且第二容器102通过阀门102a流体耦合至连续流动导管103。如图2所示，另外的容器，用于四氢呋喃的第四容器206可通过阀门206a流体耦合至第一连续流动导管。

所述装置中的一个或多个容器可以是连续流动导管。在一些实施方案中，第一容器101或201可任选地包括第三连续流动导管，其中第三连续流动导管与第一连续流动导管103或203流体耦合，以帮助将第一容器101或201中的溶液输送至第一连续流动导管103或203中。在一些实施方案中，第二容器102或202可任选地包括第四连续流动导管，其中第四连续流动导管与第一连续流动导管103或203流体耦合，以帮助将第二容器102或202中的溶液输送至第一连续流动导管103或203中。在一些实施方案中，第三容器105或205可任选地包括第五连续流动导管，其中第五连续流动导管与第二连续流动导管104或204流体耦合，以帮助第二连续流动导管104或204中的溶液流入第三容器105或205中。在一些实施方案中，第一容器101或201不含连续流动导管。在一些实施方案中，第二容器102或202不含连续流动导管。在一些实施方案中，第三容器105或205不含连续流动导管。

在一些实施方案中，第四容器206可任选地包括连续流动导管。在一些实施方案中，第四容器206不具有连续流动导管。

在一些实施方案中，对于包括第五容器的装置，第五容器可任选地包括连续流动导管。在一些实施方案中，第五容器流体耦合至第一容器，并且第五容器包含氨基锂的储备溶液。在一些实施方案中，第六容器可任选地包括连续流动导管。在一些实施方案中，对于包括第六容器的装置，第六容器流体耦合至第二容器，并且第六容器包含式(iia)或(iib)的化合物的储备溶液。在一些实施方案中，对于包括第七容器的装置，第七容器可任选地包括连续流动导管。在一些实施方案中，第七容器流体耦合至第二容器，并且第七容器包含三甲基甲硅烷基氯的储备溶液。在一些实施方案中，对于包括第八容器的装置，第八容器可任选地包括连续流动导管。在一些实施方案中，第八容器流体耦合至第三容器，并且第八容器包含四氢呋喃的储备溶液。

本文所述的装置还可包括一个或多个冷却元件。在一些实施方案中，冷却元件热耦合至第一连续流动导管103或203。在一些实施方案中，冷却元件热耦合第一连续流动导管103或203、第三连续流动导管、第四连续流动导管和第五连续流动导管中的至少一个。在一些实施方案中，冷却元件热耦合第三连续流动导管、第四连续流动导管和第五连续流动导管中的至少一个。本文所述的装置还可包括一个或多个热耦合至第一容器101或201、第二容器102或202、第三容器105或205和/或第四容器206中的至少一个的冷却元件。本文所述的装置还可包括热耦合至第四容器106或206的冷却元件。本文所述的装置还可任选地包括热耦合至第五、第六和第七容器的冷却元件。在两种流动组合之前将四氢呋喃的连续流动与氨基锂的连续流动分开提供的实施方案中，本文所述的装置还可包括热耦合至烷基酰胺溶液容器和四氢呋喃溶液容器的冷却元件。

本文所述的装置还可包括一个或多个加热元件。在一些实施方案中，加热元件用于温热从第一连续流动导管103或203流出的反应混合物。在一些实施方案中，加热元件热耦合至第二连续流动导管104或204。在一些实施方案中，加热元件热耦合至第三容器105或205。加热元件可以是本领域已知的任何合适的加热设备。

本文所述的装置还可包括气体清除构件，其被构造成用氮气或氩气氛吹扫所述装置。

连续流动导管可由本领域已知的任何合适材料制成，用于进行在低温下进行的化学反应。在一些实施方案中，连续流动导管可由不锈钢制成。在一些实施方案中，第一和第二连续流动导管由不锈钢制成。在一些实施方案中，第一、第二、第三和第四容器由不锈钢制成。

在一些实施方案中，第三容器105或205不是连续流动导管。在一些实施方案中，第三容器105或205可以是烧瓶或反应容器，其不涉及反应混合物流出所述烧瓶或反应容器。

连续流动导管的尺寸可根据反应条件和生产规模而变化。每个连续流动导管可具有与他连续流动导管不同或相同的尺寸。在一些实施方案中，连续流动导管由长度在约0.1m至约50m、约0.1m至约25m、或约0.1m至约10m范围内的管子制成。所述管子可以是直的或螺旋形的。

本文所述的装置可包括一个或多个置于连续流动导管之后的阀门。在一些实施方案中，本文所述的装置包括紧邻第一连续流动导管下游的阀门。在一些实施方案中，本文所述的装置包括紧邻第二连续流动导管下游的阀门。

本文所述的装置还可包括一个或多个流体耦合至第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七容器的流动控制构件。在一些实施方案中，流动控制构件流体耦合至第一、第二或第三容器的输入。在一些实施方案中，流动控制构件流体耦合至第一、第二或第三容器的输出。在一些实施方案中，流动控制构件流体耦合至第一、第二和第三容器中的至少一个。在一些实施方案中，流动控制构件流体耦合至第五、第六或第七容器的输出。在一些实施方案中，流动控制构件流体耦合至第四容器的输入。

在一些实施方案中，此处的装置用于生产式(ia)的化合物。在一些实施方案中，此处的装置用于生产式(ib)的化合物。在一些实施方案中，第二容器包括式(iia)的化合物。在一些实施方案中，第二容器包括式(iib)的化合物。

本文所述的装置可用于以工厂规模生产式(ia)或(ib)的化合物。本文所述的装置可用于每天生产多于约10kg、100kg、250kg、500kg、800kg的式(ia)或(ib)的化合物。

以下实施例将进一步描述本发明，并且仅用于说明的目的，且不应视为是限制性的。

实施例

一般分析方法

参考下表1和对比实施例1中所示的化合物，具有表1中所示参数的分析方法可用于分析从流动方法中的各个点处取得的样品。

表1.分析方法参数的概述

对比实施例1

在分批实验中进行方案2中描述的反应。

方案2.

将化合物2a在thf中的大约27％溶液与少量tms-cl(3mol％)混合并冷却至-70℃至-80℃。以反应温度保持在低于-70℃的方式加入1.10当量(基于通过hplc的w％化合物2a)的lhmds在thf中的25％溶液(预冷却至-10℃)。在加完后，将混合物在-70℃下搅拌另外30min，并且通过方法a分析残留的化合物2a(剩余≤2.5％％wt的化合物2a)。取出反应混合物样品以确定是否应加入任何另外量的lhmds。然后将混合物温热至环境温度并进一步搅拌(通常：1-3h)，直至通过色谱法检测完全转化。

为了制备化合物2e，将纯化的2-噻吩-乙酸和羟基苯并三唑在乙腈中的浆液预冷至-5℃至5℃，并且以温度可保持在-5℃至5℃下的方式分批加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc·hci)。

将所得混合物在-5℃至5℃下进一步搅拌2-5h。最后，将上述来自步骤1的反应混合物在-5℃至5℃下加入化合物2d中，并将所得浆液在-5℃至5℃下搅拌3h，并且然后温热至环境温度。

通过添加大约5％水性nahco3溶液淬灭混合物。加入庚烷并分离各层。随后用大约5％水性nahco3和水将含有上层产物的有机层洗涤另外两次，并用碳滤筒过滤。最后，在t<40℃(目标：20℃-25℃)下在减压下进行蒸馏溶剂转换为庚烷，同时用色谱法a(a-2)验证乙腈的完全除去。所述产物通常在此阶段开始沉淀。如果没有开始沉淀，则加入晶种以诱导结晶。将所得产物浆液冷却至-5℃至5℃并在所述温度下进一步搅拌2h。通过过滤收集产物化合物a，用冷庚烷分批洗涤，并在<45℃下在减压下干燥。使用方法a(a-3)分析最终产物。

实施例1

使用如图1中示意性概述的实验装置100。如图1所示，第一容器101用于储存和提供双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(在thf中)，第二容器102用于储存和提供化合物2a在四氢呋喃中的溶液。第一连续流动导管103用于混合双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和化合物2a试剂，并将反应混合物输送至下一步骤。第二连续流动导管104用于温热从第一连续流动导管103流出的反应混合物并将反应混合物输送至下一步骤。容器105用于进行制备化合物2e的反应和收集流出第二连续流动导管104的化合物2d，使得化合物2e和化合物2d可反应以形成化合物a。

在反应过程中，将在thf中的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂储备溶液从容器101通过阀门101a连续加入反应过程中，并在到达第一连续流动导管103之前预冷却双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；将化合物2a在thf中的储备溶液从容器102通过阀102a连续加入反应过程中；使双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和化合物2a的混合物连续地流过第一连续流动导管103，使用冷却浴106将其保持在约-30℃下。反应混合物从第一连续导管103流到第二连续流导管104，使用浴107将其保持在环境温度下或保持在20℃-30℃之间。第二连续流动导管104用于温热从第一连续流动导管103流出的反应混合物。然后将反应混合物输送至容器105。将容器105保持在-5℃至5℃下并含有化合物2e。将化合物2d和化合物2e的混合物在容器中搅拌2-5小时，然后取样以测定化合物a的产率。如图1所示，阀门如101a、102a或104a可用于流体耦合至容器或连续流动导管以控制反应溶液的流动。基于反应条件，所述装置可仅包括三个阀门101a、102a和104a中的一个；所述装置可包括三个阀门101a、102a和104a中的任两个；或者所述装置可包括所有三个阀门101a、102a和104a。可任选地在第一连续流动导管与第二连续流动导管之间添加另外的阀门103a。图2中所示的装置可任选地包括一个或多个其他阀门(图中未示出)，以控制反应在所述装置中一个或多个其他点处的流动。

以恒定流动操作所述装置，并使用冷却浴预冷却溶液并且保持所需的反应温度。在低温(低温流动反应器)下操作所述装置的第一部分(用于lhmds添加)。将所述装置的部分(包括用于输送双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和/或化合物2a溶液的管子)预冷却以保证两种流动的快速混合和有效的热传递。在升高的温度(在这种情况下在室温下-rt流动反应器)下操作流动反应器的第二部分(用于重排反应)。这种装置的关键要素是将反应溶液温热至目标温度。在rt流动反应器运行后，将溶液收集在容器中并在环境温度下搅拌直至达到完全转化(基于色谱法a在分批过程中，剩余少于1.0％wt的化合物2a)。然后将此溶液加入酯2e的溶液中，根据分批方案制备酯2e，并按分批方案进一步处理。

在低温反应器运行后可拉出方法b(b-1)样品以检查转化率。为了进一步控制反应条件，引入方法b：使用活性酯将方法a样品转化为第二反应中间体，并在完成酰胺化(在这种情况下为衍生化)后分析所述样品。此方法概述了重排反应后的预期产品质量和产率。

实施例2.

使用如图1中示意性概述的实验装置100。将用于储存和提供双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(25％，在thf中)的容器101设定为约1.5-1.0mol当量化合物2a。将化合物2a的容器102用thf稀释至终浓度为27w％。将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和化合物2a溶液两者预冷却至约-30℃连续流动导管的操作温度“低温”。低温连续流动导管具有12m的长度、0.88cm的直径，这对应于约70sec的停留时间。室温连续流动导管具有12m的长度、约1.73cm的直径，这对应于4.5min的停留时间。在连续流动导管之后安装另外两个容器(图1中未示出)：每个容器用于运行前和运行后(启动和关闭序列)。第一容器用于在运行开始时收集废物，直至所有流动均正确建立。第二容器用于如堵塞的问题，在这种情况下将触发自动关闭序列。在堵塞的情况下，流动将被转移至第二容器，使得在那里收集的产物将不被污染。将反应混合物输送至容器105，并在室温下与化合物2e一起搅拌。安装两个样品阀门103a和104a用于取样用于反应转化的色谱分析，其中在第一连续流动103导管之后的是一个阀门103a，并且在第二连续流动导管104之后是一个阀门104a。

将反应混合物在收集容器中搅拌10min，并且样品分析显示典型的杂质分布，这意味着未检测到未知杂质。使用方法a分析在第一连续流动导管之后取得的样品显示剩余非常少量的化合物2a。在所述过程中检测到的化合物2a的残留量的结果示于表2中。

表2.在所述过程中检测到的化合物2a的残留量

实施例3.

使用如图2中示意性概述的实验装置200。如图2所示，第一容器201用于储存和提供双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(在thf中)，第二容器202用于储存和提供化合物2a在四氢呋喃中的溶液。第一连续流动导管203用于混合双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和化合物2a试剂，并将反应混合物输送至下一步骤。第二连续流动导管204用于温热从第一连续流动导管203流出的反应混合物并将反应混合物输送至下一步骤。容器205用于进行制备化合物2e的反应和收集流出第二连续流动导管204的化合物2d，使得化合物2e和化合物2d可反应以形成化合物a。另外的容器206用于储存和提供单独的流thf溶液以与双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(在thf中)组合。

在反应过程中，将在thf中的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂储备溶液从容器201通过阀门201a连续加入反应过程中，并将单独的thf储备溶液储存在容器206中并连续加入反应过程中，以在双(三甲基甲硅烷基)氨基锂与化合物2a混合之前，稀释流动流中的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。将稀释的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液预冷却至-30℃，然后到达第一连续流动导管203。将化合物2a在thf中的储备溶液从容器202通过阀门202a连续加入反应过程中；双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(稀释的)和化合物2a的混合物连续地流过连续流动导管203，使用冷却浴207将其保持在约-30℃下。反应混合物从第一连续导管203流到第二连续流导管204，使用浴208将其保持在环境温度下或保持在20℃-30℃之间。第二连续流动导管204用于温热从第一连续流动导管203流出的反应混合物。然后将反应混合物输送至容器205。将容器205保持在-5℃至5℃下并含有化合物2e。然后将化合物2d从第二连续导管204输送至容器205中以与化合物2e反应。如图2所示，阀门如20la、202a、204a、206a可用于流体耦合至容器或连续流动导管以控制反应溶液的流动。基于反应条件，所述装置可仅包括四个阀门201a、202a、204a和206a中的一个；所述装置可包括四个阀门201a、202a、204a和206a中的任两个；所述装置可包括四个阀门201a、202a、204a和206a中的任三个；或者所述装置可包括所有四个阀门201a、202a、204a和206a。可任选地在第一连续流动导管与第二连续流动导管之间添加另外的阀门203a。图2中所示的装置可任选地包括一个或多个其他阀门(图中未示出)，以控制反应在所述装置中其他点处的流动。

当在将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和化合物2a组合之前将另外的thf流动引入来自第三容器206的流动中时，氨基锂的稀释可防止保持在较低温度下的第一连续流动导管阻塞并且因此对所述过程的稳健性产生积极影响。设定流动设定使双(三甲基甲硅烷基)氨基锂为1.10当量的化合物2a，并且使双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(lhdms)在与thf的单独蒸汽混合后具有17％的浓度。还测试了更高水平的lhmds，其分子比为1.18当量的化合物2a。表3示出了引入thf以稀释氨基锂的方法的结果。

在完全转化后，使用活性酯化合物2e将样品转化为最终产物，以评价最终产物化合物a的产物质量和杂质分布。对于样品衍生化，使用与分批化合物a合成相同的化学计量和反应条件，并在酰胺化后从溶液分析产物。使用表1中所示的分析方法a的小规模衍生化程序，并且然后将样品与来自分离产物的数据进行比较。

表3.引入thf以稀释氨基锂的反应过程的实验参数

此外，高浓度的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂可能导致形成的副产物量增加。一种副产物可通过α-去质子化形成，随后在使用过量的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂时消除。

在化合物a的结晶步骤中，此副产物化合物s1被耗尽大约70％。增加量的副产物的存在可能导致化合物a结晶的困难，并且因此对产物产率具有强烈影响。

由于使用高浓度或过量的锂盐(如(叔丁基锂))而产生的另一种副产物可包括化合物s2：

用另外的thf流稀释氨基锂流动可帮助更好地控制氨基锂浓度和计量化学。它还可通过防止lhmds的沉淀阻塞连续流动导管来帮助增强过程稳健性。

实施例4

使用如图l中示意性概述的实验装置，不同之处在于在连续流动方法中调节第二连续流动导管中的停留时间。在4.5min和约15min比较第二连续流动导管(室温)中的停留时间。结果表明，在第二连续流动导管中停留时间为15min提高了转化率和化合物a的产率。结果还表明，在连续流动导管中合成化合物2d可实现完全转化，并且在环境温度下不需要另外的收集容器或搅拌时间。

实施例5

使用如图1中示意性概述的实验装置。使用以下步骤测试使用流动方法直接合成化合物a：在收集容器205中合成一定量的活性酯化合物2e，并且在流过第二连续流动导管204之后在此容器中收集对应量的化合物2d。在收集所需材料后，根据分批方案处理反应混合物，并且在蒸馏和结晶后分离化合物a。结果在表4中示出。在表4中，将分离产物的质量和产率与方法b中使用的衍生化方法的数据进行比较，并且结果证明来自方法b分析的数据是可靠的。

表4.在收集容器中直接合成化合物a的反应过程的实验参数。

可通过在容器205中的活性酯化合物2e溶液中收集化合物2d来实现化合物2d直接转化为化合物a。此过程导致缩短反应时间、简化工艺并提高整体生产率。

实施例7

使用如图2中示意性概述的实验装置。使用表5中所示的以下步骤测试使用流动方法直接合成化合物a。基于从hplc-cad分析测量的化合物2awt％计算所有材料当量。使用hplc-cad测量的thf中化合物2a的量是约45.5％(wt)、39.3mmol和约20.3g。

所述过程中的值基于45g化合物2a，其相当于20min运行(容器10l、102、105和106填充有过量的溶液以考虑启动和关闭序列)。出于比较原因，给定值基于反应的稳态。

表5.使用连续流动方法直接合成化合物a的反应参数

实施例8

使用如图2中示意性概述的实验装置。使用表6中所示的以下步骤测试使用流动方法直接合成化合物a。基于从hplc-cad分析测量的化合物2awt％计算所有材料当量。使用hplc-cad测量的thf中化合物2a的量是约53.2％(wt)、40.4mmol和约20.8g。

所述过程中的值基于39.1g化合物2a，其相当于20min运行(容器101、102、105和106填充有过量的溶液以考虑启动和关闭序列)。出于比较原因，给定值基于反应的稳态。

表6.使用连续流动方法直接合成化合物a的反应参数

获得的化合物a的量是约18.07g，并且基于hplc分析的产率是约72.89％。基于hplc分析，最终产物化合物a的纯度是约99.9％。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种用于生产式(ia)或(ib)的化合物或其盐的方法，

其中：

q是-(ch2)m-；

m是–ch2-或-ch＝ch-；

m是1或2；

r¹是羧基保护基；

r²是羟基保护基；或者

r¹和r²与它们所附接的原子一起形成任选地被c1-4烷基取代的五元杂环；

每个r³独立地选自氢、-oh、卤素、-cf3、c1-c6烯基、c1-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c7碳环基、5-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、c1-c6烷氧基(c1-c6)烷基、c6-10芳氧基、巯基(巯基(mercapto)和-(ch2)m’-y’-(ch2)pm’；

m’和p独立地是0至3；

y’选自由以下组成的组：-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-cr^4ar^5a-和-nr^1a-；

m’选自由以下组成的组：–c(o)nr^1ar^2a；-c(o)nr^1aor^3a；-nr^1ac(o)r^4a；-nr¹c(o)nr^2ar^1b；-nr¹c(o)or^3a；-nr¹s(o)2r^3a；-nr^1as(o)2nr^2ar^1b；-c(＝nr^1a)r^4a；-c(＝nr^1a)nr^2ar^1b；-nr^1acr^4a(＝nr^2a)；-nr^1ac(＝nr^2a)nr^1br^2b；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的c1-4烷基：-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、–c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的c3-10环烷基：c1-4烷基、-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、-c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的c6-10芳基：c1-4烷基、-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、-c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：c1-4烷基、-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、–c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；以及任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：c1-4烷基、-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、–c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；

r^1a、r^2a、r^1b和r^2b各自独立地选自由以下组成的组：–h、任选取代的-c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的c6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；

r^3a是氢、任选取代的c1-10烷基、-任选取代的c1-10烷基-cooh、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的c6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；并且

r^4a和r^5a各自独立地选自由以下组成的组：–h、-oh、-任选取代的烷氧基、任选取代的-c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的c6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；

n是0至3；

g选自由以下组成的组：-nr¹r²、-n3、-c(o)nr¹r²、-s(o)2nr¹r²、-sr³、-or³、-nr¹c(o)r⁵、-c(＝nor³)-x、c(＝nor³)-z、-c(o)or³、-c(o)nr¹(or³)、-nr¹(or³)、-nr¹c(o)r⁵、-nr¹c(o)nr²r^1a、-nr¹c(o)or³、-nr¹s(o)2r³、-nr¹s(o)2nr²r^1a、-nr¹nr²r^1a、-c(o)nr¹nr²r^1a、-s(o)2nr¹nr²r^1a、-c(＝nr¹)r⁵、-c(＝nr¹)nr²r^1a、-nr¹cr⁵(＝nr²)、-nr¹c(＝nr²)nr^1ar^2a、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的c1-6亚烷基-c3-7碳环基、任选取代的c1-6亚烷基-5-10元杂环基、任选取代的c1-6亚烷基-c6-10芳基和任选取代的c1-6亚烷基-5-10元杂芳基；

x是氢或任选取代的c1-9烷基；

z选自任选取代的c3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；

所述方法包括：

提供氨基锂的连续流动；

提供式(iia)或(iib)的化合物或其盐的连续流动；

在第一温度下在第一连续流动导管处将所述氨基锂的连续流动和所述式(iia)或(iib)的化合物的连续流动组合，以得到第一反应中间体；

将所述第一反应中间体转变为第二温度，以得到第二反应中间体；并且

在所述第二连续流动导管下游将所述第二反应中间体和式(iii)的化合物组合，以得到所述式(ia)或(ib)的化合物或其盐

a-o-c(o)-(ch2)ng

(iii)

其中a是c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-7碳环基或5-10元杂环基。

2.如权利要求1所述的方法，其中将所述第一反应中间体转变为第二温度包括在所述第二温度下将所述第一反应中间体输送至第二连续流动导管以得到所述第二反应中间体。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中m是–ch2-且q是–ch2-或–ch2-ch2-。

4.如权利要求1或2所述的方法，其中m是–ch＝ch-且n是1。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其包括生产式(ia)的化合物。

6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其包括生产式(ib)的化合物。

7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中n是0。

8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中g是-ch2-噻吩。

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中式ib的化合物是

10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中式ia的化合物是或其盐。

11.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中式iia的化合物是或其盐。

12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中将所述第二反应中间体收集在容器中并且所述容器不具有连续流出。

13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述氨基锂是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。

14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述氨基锂的连续流动是所述氨基锂在四氢呋喃中的连续流动。

15.如权利要求14所述的方法，其还包括

提供四氢呋喃的连续流动；以及

在将所述第一连续流动导管中的所述氨基锂的连续流动和所述式(iia)或(iib)的化合物的连续流动组合之前，将所述氨基锂在四氢呋喃中的连续流动和所述四氢呋喃的连续流动组合。

16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述式(iia)或(iib)的化合物的连续流动是所述式(iia)或(iib)的化合物在四氢呋喃中的连续流动。

17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其包括在氮气或氩气氛下制备氨基锂和所述式(iia)或(iib)的化合物。

18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其包括在氮气或氩气氛下制备所述四氢呋喃。

19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述氨基锂和所述式(iia)或(iib)的化合物基本上不含水。

20.如权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述四氢呋喃基本上不含水。

21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其包括在将所述氨基锂的第一连续流动和所述式(iia)或(iib)的化合物的连续流动组合之前，将所述氨基锂预冷却至约-80℃至约-10℃范围内的温度。

22.如权利要求21所述的方法，其包括在将所述氨基锂的连续流动和所述式(iia)或(iib)的化合物的连续流动组合之前，将所述氨基锂预冷却至约-50℃至-20℃范围内的温度。

23.如权利要求15至22中任一项所述的方法，其包括在将所述氨基锂的第一连续流动和所述四氢呋喃的连续流动组合之前，将所述四氢呋喃预冷却至约-80℃至约-10℃范围内的温度。

24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其包括在将所述第一反应中间体的连续流动和所述式(iia)或(iib)的化合物的连续流动组合之前，将所述式(iia)或(iib)的化合物预冷却至约-80℃至-10℃范围内的温度。

25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其包括在将所述氨基锂的连续流动和所述式(iia)或(iib)的化合物的连续流动组合之前，将所述式(iia)或(iib)的化合物预冷却至约-50℃至0℃范围内的温度。

26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述第一连续流动导管的所述第一温度在约-50℃至约0℃的范围内。

27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述第一连续流动导管的所述第一温度在约-20℃或约0℃的范围内。

28.如权利要求2-27中任一项所述的方法，其中所述第二连续流动导管的所述第二温度在约5℃至约50℃的范围内。

29.如权利要求2-28中任一项所述的方法，其中所述第二连续流动导管的所述第二温度是约15℃或40℃。

30.如权利要求2至28中任一项所述的方法，其中所述第二连续流动导管的所述第二温度是室温。

31.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其包括在所述方法中将所述第一连续流动导管保持在约-80℃至约-15℃范围内的温度下。

32.如权利要求2至25中任一项所述的方法，其包括将所述第二连续流动导管保持在约5℃至约50℃范围内的温度下。

33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述第一连续流动导管中的流动时间是约5秒至约100秒。

34.如权利要求2至33中任一项所述的方法，其中所述第二连续流动导管中的流动时间是约5秒至约50秒。

35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中氨基锂与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比在约5:1至约1:5的范围内。

36.如权利要求35所述的方法，其中氨基锂与式(iia)或(iib)的化合物的摩尔比是约1:1至1.2:1。

37.如权利要求1至36中任一项所述的方法，其包括使所述氨基锂以约0.1ml/min至约5.0ml/min的流速流入所述第一连续流动导管中。

38.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述氨基锂流速是约1.6ml/min。

39.如权利要求15至38中任一项所述的方法，其包括使所述四氢呋喃以约0.25ml/min至约2ml/min的流速流入所述第一连续流动导管中。

40.如权利要求39所述的方法，其中所述四氢呋喃流速是约0.8ml/min。

41.如权利要求2至40中任一项所述的方法，其包括使所述式(iia)或(iib)的化合物以约0.1ml/min至约5ml/min的流速流入所述第二连续流动导管中。

42.如权利要求41所述的方法，其中所述式(iia)或(iib)流速是约2.0ml/min。

43.如权利要求2至42所述的方法，其中所述第二中间体从所述第二连续流动导管流出到收集容器中，并且其中所述收集容器包含所述式(iii)的化合物。

44.如权利要求1至43中任一项所述的方法，其中将所述第二反应中间体和所述式(iii)的化合物组合不在连续流动导管中进行。

45.如权利要求1至44中任一项所述的方法，其还包括将所述式(iia)或(iib)的化合物和四氢呋喃组合，以制备用于所述式(iia)或(iib)的化合物的连续流动的式(iia)或(iib)的化合物储备溶液。

46.如权利要求45所述的方法，其还包括对包含所述式(iia)或(iib)的化合物储备溶液的容器加压。

47.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其还对包含所述氨基锂溶液的容器加压。

48.如权利要求1至47中任一项所述的方法，其还包括制备四氢呋喃的储备溶液并且对包含所述四氢呋喃的储备溶液的容器加压。

49.一种用于生产式ia或ib的化合物或其盐的装置，

其中：

q是-(ch2)m-；

m是–ch2-或-ch＝ch-；

m是1或2；

r¹是羧基保护基；

r²是羟基保护基；或者

r¹和r²与它们所附接的原子一起形成任选地被c1-4烷基取代的五元杂环；

每个r³独立地选自氢、-oh、卤素、-cf3、c1-c6烯基、c1-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c7碳环基、5-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、c1-c6烷氧基(c1-c6)烷基、c6-10芳氧基、巯基(巯基(mercapto)和-(ch2)m’-y’-(ch2)pm’；

m’和p独立地是0至3；

y’选自由以下组成的组：-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-cr^4ar^5a-和-nr^1a-；

m’选自由以下组成的组：–c(o)nr^1ar^2a；-c(o)nr^1aor^3a；-nr^1ac(o)r^4a；-nr¹c(o)nr^2ar^1b；-nr¹c(o)or^3a；-nr¹s(o)2r^3a；-nr^1as(o)2nr^2ar^1b；-c(＝nr^1a)r^4a；-c(＝nr^1a)nr^2ar^1b；-nr^1acr^4a(＝nr^2a)；-nr^1ac(＝nr^2a)nr^1br^2b；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的c1-4烷基：-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、–c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的c3-10环烷基：c1-4烷基、-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、-c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的c6-10芳基：c1-4烷基、-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、-c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：c1-4烷基、-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、–c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；以及任选地被0-2个选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：c1-4烷基、-or^3a、-nr^1ar^2a、卤素、–c(o)nr^1ar^2a和-nr^1ac(o)r^4a；

r^1a、r^2a、r^1b和r^2b各自独立地选自由以下组成的组：–h、任选取代的-c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的c6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；

r^3a是氢、任选取代的c1-10烷基、-任选取代的c1-10烷基-cooh、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的c6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；并且

r^4a和r^5a各自独立地选自由以下组成的组：–h、-oh、-任选取代的烷氧基、任选取代的-c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的c6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；

n是0至3；

g选自由以下组成的组：-nr¹r²、-n3、-c(o)nr¹r²、-s(o)2nr¹r²、-sr³、-or³、-ch2nr¹c(o)r⁵、-c(＝nor³)-x、c(＝nor³)-z、-c(o)or³、-c(o)nr¹(or³)、-nr¹(or³)、-nr¹c(o)r⁵、-nr¹c(o)nr²r^1a、-nr¹c(o)or³、-nr¹s(o)2r³、-nr¹s(o)2nr²r^1a、-nr¹nr²r^1a、-c(o)nr¹nr²r^1a、-s(o)2nr¹nr²r^1a、-c(＝nr¹)r⁵、-c(＝nr¹)nr²r^1a、-nr¹cr⁵(＝nr²)、-nr¹c(＝nr²)nr^1ar^2a、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的c1-6亚烷基-c3-7碳环基、任选取代的c1-6亚烷基-5-10元杂环基、任选取代的c1-6亚烷基-c6-10芳基和任选取代的c1-6亚烷基-5-10元杂芳基；

x是氢或任选取代的c1-9烷基；

z选自任选取代的c3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；

所述装置包括：

第一容器，其包含氨基锂；

第二容器，其包含式(iia)或(iib)的化合物或其盐；

第三容器，其包含式(iii)的化合物或其盐；

a-o-c(o)-(ch2)ng

(iii)

其中a是c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-7碳环基或5-10元杂环基；

第一连续流动导管，其流体耦合至所述第一容器和所述第二容器；和

第二连续导管，其流体耦合在所述第一连续流动导管与所述第三容器之间。

50.一种用于生产式(ia)或(ib)的化合物或其盐的装置，

其包括：

第一连续流动导管；

第二连续流动导管，其从所述第一连续流动导管延伸至排放端，

第一容器，其包含氨基锂并且被构造成将所述氨基锂化合物输送至所述第一连续流动导管；

第二容器，其包含式(iia)或(iib)的化合物或其盐并且被构造成将所述式(iia)或(iib)的化合物或其盐输送至所述第一连续流动导管；和

第三容器，其包含式(iii)的化合物或其盐

a-o-c(o)-(ch2)ng

(iii)

并且流体耦合至所述第二连续流动导管的所述排放端。

51.如权利要求49或50所述的装置，其还包括第四容器，其中所述第四容器包含四氢呋喃并与所述第一容器流体耦合，以在所述氨基锂流入所述第一连续流动导管之前将所述氨基锂和所述四氢呋喃组合。

52.如权利要求51所述的装置，其还包括第五连续流动导管，其中所述第五连续流动导管流体耦合所述第四容器和所述第一连续流动导管以将所述四氢呋喃从所述第四容器输送至所述第一连续流动导管。

53.如权利要求51或52所述的装置，其中所述第四容器被加压。

54.如权利要求49至53中任一项所述的装置，其还包括第三连续流动导管，用于流体耦合所述第一容器和所述第一连续流动导管并且将所述氨基锂从所述第一容器输送至所述第一连续流动导管。

55.如权利要求54所述的装置，其中所述第一容器被加压。

56.如权利要求52所述的装置，其还包括第四连续流动导管，用于流体耦合所述第二容器和所述第一连续流动导管并且将所述式(iia)或(iib)的化合物或其盐从所述第二容器输送至所述第一连续流动导管。

57.如权利要求56所述的装置，其中所述第二容器被加压。

58.如权利要求49至57中任一项所述的装置，其还包括一个或多个热耦合至所述第一连续流动导管的冷却元件。

59.如权利要求56所述的装置，其还包括一个或多个热耦合至所述第三连续流动导管、所述第四连续流动导管和所述第五连续流动导管中的至少一个的冷却元件。

60.如权利要求49至57中任一项所述的装置，其还包括热耦合至所述第二连续流动导管的加热元件。

61.如权利要求49至58中任一项所述的装置，其还包括一个或多个热耦合至所述第一和所述第二连续流动导管中的至少一个的冷却元件。

62.如权利要求51-53、56-57和59中任一项所述的装置，其还包括热耦合至所述第四容器的冷却元件。

63.如权利要求62所述的装置，其中所述冷却元件包括冷却浴。

64.如权利要求49至63中任一项所述的装置，其还包括一个或多个流体耦合至所述第一、所述第二和所述第三容器中的至少一个的流动控制构件。

65.如权利要求49至64中任一项所述的装置，其还包括被构造成用氮气或氩气氛吹扫所述装置的气体清除构件。

66.如权利要求49至65中任一项所述的装置，其中所述第一和第二连续流动导管由不锈钢制成。

67.如权利要求49至66中任一项所述的装置，其中所述第一和所述第二容器由不锈钢制成。

68.如权利要求51所述的装置，其中所述第四容器不是连续流动导管并且不包含连续流出。

69.如权利要求51所述的装置，其中所述第四容器包含所述式(iia)的化合物或其盐。

70.如权利要求49至69中任一项所述的装置，其中式ia的化合物是或其盐。