2-丙酰基-1-吡咯啉的合成方法与流程

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及2-丙酰基-1-吡咯啉的合成方法。

背景技术：

2-丙酰基-1-吡咯啉作为一种美拉德香料，其用途十分广泛，常用作为烘培类、饮料、糖果、香稻等食品的添加剂。2-丙酰基-1-吡咯啉比同类香料用途更为广泛，香气更加浓郁，但是由于2-丙酰基-1-吡咯啉的价格更为昂贵，因此一条经济实惠、产率高的合成路线尤为重要。目前合成2-丙酰基-1-吡咯啉的主要方法有：1.由2-丙酰基吡咯在金属催化作用下还原最后在碳酸银作用下合成2-丙酰基-1-吡咯啉。2.由脯氨酸一类通过酯化、氯化、水解最终得到2-丙酰基-1-吡咯啉。但这些合成方法都有着以下缺点（i）整个合成过程的成本高；（ii）反应所需时间长、效率低;（iii）现有合成工艺中需要使用危险/有毒的试剂，例如nacn，hcn和次氯酸叔丁酯或叔丁基锂，并且最后阶段中酸性或碱性的处理被证明对总产率不利。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种2-丙酰基-1-吡咯啉的合成方法，本发明合成方法简单，合成产率高，具有更高的经济价值。

为了达到上述目的，本发明所采取的技术方案是：

2-丙酰基-1-吡咯啉的合成方法，包括以下步骤：

1）将2-吡咯烷酮溶解于二氯甲烷，待其完全溶解，再依次加入4-二甲氨基吡啶dmap和三乙胺；最后缓慢加入二碳酸二叔丁酯，进行加成反应；反应结束后，用蒸馏水与饱和食盐水多次洗涤反应液，收集有机相；进行柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，得到纯n-boc-吡咯烷酮；

2）将n-boc-吡咯烷酮溶于四氢呋喃，在低温环境下滴加四甲基乙二胺tmeda和格氏试剂，进行格氏反应；反应停止，加入盐酸溶液直至反应液不再产生气泡，随后用有机溶剂进行萃取，水溶液进行多次洗涤，加入干燥剂干燥脱水，得到纯n-boc-4-氧代-庚胺；

3）利用三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液，与n-boc-4-氧代-庚胺发生消去反应；用碱性溶液调ph为8-10，有机溶剂萃取，经过多次酸洗和碱洗，用有机溶剂萃取，最后加入干燥剂干燥脱水，得到纯丙基吡咯啉；

4）向二氧化硒中加入，过氧化叔丁醇的二氯甲烷溶液，搅拌30分钟，随后滴加丙基吡咯啉的二氯甲烷溶液，发生氧化反应；反应停止，大量水洗，加入干燥剂干燥脱水，柱层析洗脱得到纯产物2-丙酰基-1-吡咯啉。

步骤1）中，2-吡咯烷酮与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:（1-1.5）；2-吡咯烷酮与4-二甲氨基吡啶和三乙胺的摩尔比为2:1:3；步骤1）中加成反应的温度为20℃~30℃，反应时间6~9小时。

步骤2）和步骤3）和步骤4）中所述的干燥剂为无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠中的至少一种。

步骤2）和步骤3）中所述的有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、甲苯、三氯甲烷中的一种。

步骤2）中，n-boc-吡咯烷酮与格氏试剂摩尔比为1:（1-1.2）；n-boc-吡咯烷酮与四甲基乙二胺摩尔比为1:1.2；步骤2）中格氏反应的温度为-15℃~-10℃，反应时间1~3小时。

步骤3）中消去反应的温度为20℃~30℃，反应时间10~14小时。

步骤3）中所述的碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；碱性溶液浓度为1~2m；酸溶液为1-3mol/l的盐酸溶液。

步骤3）中，n-boc-4-氧代-庚胺与三氟乙酸摩尔比为1:（4-5）；步骤3）中，二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1:（3-5）。

步骤4）中氧化反应的温度为20℃~30℃，反应时间8~10小时。

步骤4）中，二氧化硒与丙基吡咯啉的摩尔比为1:5；二氧化硒与过氧化叔丁醇摩尔比为1:5。

本发明有益的效果是：

本发明的合成方法相比较之前的其他合成路线操作更为简单。通过从反应温度、投料比、反应时间和产率四个方面来看，整个合成路线节约成本并缩短时间，相对于其他路线需要极低温度（约-80℃）下进行反应，本发明极大地改善了反应温度的条件。最后一步利用里利氧化法将丙基吡咯啉氧化得到2-丙酰基-1-吡咯啉，里利氧化法温度需要100℃，而本发明只需要在室温下反应，并且通过改变氧化剂的投料量，就可以将反应产率从30%提升到55%。纵观整个合成路线，本发明仅需约2天的时间就可以合成目标产物，而其他合成方法则需要4-5天，因此本发明更加适用于工业化生产。

附图说明

图1本发明合成路线图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，本领域技术人员将会理解，以下实施例仅为本发明的优选实施例，以便更好地理解本发明，因而不应视为限定本发明的范围。

实施例一：

将5g2-吡咯烷酮（58.75mmol）溶于100ml二氯甲烷溶液中，待其完全溶解，再依次加入0.75g4-二甲氨基吡啶（dmap4.876mmol）、12.5ml三乙胺(88mmol)。最后缓慢加入13.97g二碳酸二叔丁酯（15ml64mmol），在滴加过程中产生大量气泡，溶液颜色逐渐由微黄变成金黄。反应9小时后，用20ml蒸馏水洗涤反应液，将下层有机相用饱和食盐水（nacl20ml）洗涤2次。收集下层有机相，减压旋蒸得到黄色液体的粗产物12.46g。将粗产物进行柱层析，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯（1:1，v/v），最终得到纯n-boc-吡咯烷酮10.19g。

将丙基溴化镁在-10℃的环境中，搅拌状态下滴加四甲基乙二胺tmeda（10ml），再缓慢加入n-boc-吡咯烷酮（10.19g，55.0mmol）的thf（40ml）溶液。在-10℃环境中，反应2小时，用2m的hcl（100ml）溶液淬灭反应，并用et2o进行萃取（3×60ml），合并的有机相用饱和食盐水（2×60ml）和饱和nahco3溶液（60ml）洗涤，用无水na2so4干燥，减压蒸馏得到n-boc-4-氧代-庚胺。

在0℃氛围下，往n-boc-4-氧代-庚胺11.33g（49.5mmol）中滴加dcm/tfa（75ml，8:2）的混合溶剂。随后在室温下搅拌12小时，将反应混合物冷却至0℃，并用足量的naoh（2m）调节ph为10。然后，用et2o（2×100ml）萃取反应液，将合并的有机相用1mhcl（3×100ml）洗涤，收集水相。用et2o（50ml）洗涤合并的水溶液，收集水相用2mnaoh调节ph为10，然后用et2o（4×75ml）萃取。有机相用盐水（2×50ml）洗涤，用na2so4干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色液体丙基吡咯啉（4.28g38.61mmol）。

称取0.856gseo2(7.722mmol)加入8.5mlch2cl2，再加入19ml2m过氧化叔丁醇tbhp的ch2cl2溶液，反应半小时。向上述反应液中滴加4.28g丙基吡咯啉在10mlch2cl2溶液，搅拌9小时反应液颜色逐渐加深。反应结束加入2g的碳粉吸附胶体硒并过滤。随后加入大量的水进行水洗，用na2so4干燥，减压旋蒸到粗产物。将粗产物进行柱层析，洗脱剂为石油醚/乙醚梯度淋洗（体积比：9:1→3:1→1:1），得到黄色液体纯产物2-丙酰基-1-吡咯啉2.5g（20mmol），经纯度检验为99%。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.10(2h,tt,j=7.5,2.4hz,h-c(5)),2.92(2h,q,j=7.3hz,ch2ch3),2.73(2h,tt,j=8.4,2.3hz,h-c(3)),1.93(2h,m,h-c(4)),1.12(3h,t,j=7.4hz,ch3);¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ203.4,177.0,65.5,36.4,36.3,24.9,10.5。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。