本发明涉及一种s-3-环己烯甲酸及其中间体的制备方法、其中间体。
背景技术：
s-3-环己烯甲酸是一个重要的手性源，在药物研发中有重要作用。比如活化凝血因子抑制剂dx9065a(文献：bioorganicandmedicinalchemistry2009,1193)；丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂fostriecin(文献：journaloforganicchemistry2008,5360)；烟碱受体部分激动剂tc-8817(文献：org.processres.dev.2013,413)等等。
消旋的3-环己烯甲酸极易获得，工业生产成本很低，以丙烯酸和丁二烯反应而得。手性3-环己烯甲酸的合成则要困难很多，文献资料上常见的方法有：1、化学拆分，即消旋的3-环己烯甲酸和手性苯乙胺或者其他手性碱成盐再通过结晶获得高纯度的单一手性盐，再通过游离来获取。然而，我们在验证文献资料过程中发现，通过该方法需要进行至少五次以上的重结晶才有可能得到手性纯度较好的产品，拆分得率很低，手性纯度还无法保证。2、手性合成，手性合成环己烯甲酸采取的策略都是以狄尔斯阿德2+4反应来进行的。然而，手性合成的方法一般都需要低温反应才能获得较好的光学纯度。例如，文献(j.org.chem.1995,60,7230-7237)中报道了通过狄尔斯阿德反应来合成手性3-环己烯甲酸的路线，其总收率约为75％，ee值为95％。其中，狄尔斯阿德环加成反应的原料需在-78℃和-50℃进行预处理，反应在低温下反应速度很慢，往往需要至少3天才能获得满意的得率，这造成工业化生产速度很低，而且反应所用的催化剂或者助剂价格不菲，生产成本因而昂贵。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的制备方法制得的s-3-环己烯甲酸的收率和ee值较低，制备方法反应条件严苛、效率低且成本高的缺陷，而提供了一种s-3-环己烯甲酸及其中间体的制备方法、其中间体。通过本发明的制备方法制得的s-3-环己烯甲酸具有较好的收率和ee值，ee值可高达99.6％，该制备方法的反应条件较温和，效率高，且制备过程中使用的辅基可回收再利用。
本发明提供了一种如式i所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在过氧化物和碱的存在下，将如式ii所示化合物进行如下所示的反应，即可；
其中，r为苯基、苄基或异丙基。
所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃。
所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的过氧化物可为本领域该类反应常规的过氧化物，优选过氧化氢，更优选质量分数为30％-50％的过氧化氢水溶液(例如质量分数为30％的过氧化氢水溶液)。
所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，优选无机碱，更优选碱金属氢氧化物，进一步优选氢氧化锂。
所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的如式ii所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，优选0.1-1mol/l，更优选0.1-0.4mol/l。
所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的碱在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，优选1-3mol/l(例如1.25mol/l)，更优选1-2mol/l。
所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的碱与所述的过氧化物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，更优选1:1-3:1(例如1:1)，更优选1:1-2:1。
所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的碱与所述的如式ii所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-3:1，更优选2:1-3:1。
所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如0-40℃。
所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc、lc-ms等)，对所述的反应的时间不做特别限定，以所述的如式ii所示化合物消失为准。
所述的反应的后处理可为本领域常规的后处理，其包括以下步骤：中和反应体系中的过氧化物，浓缩，有机溶剂萃取，调节水相ph至酸性，萃取，浓缩，即可。所述的中和用的试剂可为本领域常规使用的中和过氧化物的试剂，例如亚硫酸钠。所述的萃取用的有机溶剂优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯。所述的调节水相ph优选调节ph至2-3。所述的浓缩可为本领域常规的浓缩。
所述的如式i所示化合物的制备方法，其可进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在催化剂的存在下，将如式iii所示化合物进行如下所示的烯烃复分解反应，得如式ii所示化合物；
其中，r为苯基、苄基或异丙基。
所述的烯烃复分解反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，优选卤代烃类溶剂，更优选二氯甲烷。
所述的烯烃复分解反应中，所述的催化剂可为本领域该类反应常规的催化剂，优选grubbs催化剂，更优选grubbs二代催化剂，进一步优选cl2(pcy3)(n,n'-(mes)2-imidazolidin-2-yl)ru＝chc6h5。
所述的烯烃复分解反应中，所述的如式iii所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，优选0.6-1mol/l(例如0.86mol/l)，更优选0.8-1mol/l。
所述的烯烃复分解反应中，所述的催化剂和所述的如式iii所示化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，优选1:50-1:150(例如1:100)，更优选1:100-1:120。
所述的烯烃复分解反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如室温。
所述的烯烃复分解反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc、lc-ms等)，对所述的反应的时间不作特别限定，以所述的如式iii所示化合物消失为准。
所述的烯烃复分解反应的后处理可为本领域常规的后处理，其包括以下步骤：洗涤反应液，将有机相浓缩，即可。所述的洗涤用的溶剂优选水。所述的洗涤结束后，其还可进一步包括干燥步骤，所述的干燥的条件和操作可为本领域常规的条件和操作。所述的浓缩的条件和操作可为本领域常规的条件和操作。
所述的如式i所示化合物的制备方法，其还可进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式v所示化合物与如式iv所示化合物进行如下所示的烷基化反应，得如式iii所示化合物；
其中，x为溴或碘；r为苯基、苄基或异丙基。
所述的烷基化反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃。
所述的烷基化反应中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，优选有机碱，更优选六甲基二硅基氨基锂。
所述的烷基化反应中，所述的如式v所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，优选0.5-1mol/l(例如0.95mol/l)，更优选0.8-1mol/l。
所述的烷基化反应中，所述的碱和所述的如式v所示化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，优选1:1-4:1(例如1.05:1)，更优选1:1-2:1。
所述的烷基化反应中，所述的如式iv所示化合物和所述的如式v所示化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，优选1:1-3:1(例如1.05:1)，更优选1:1-2:1。
所述的烷基化反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，优选-30℃-0℃(例如-20℃)。
所述的烷基化反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc、lc-ms等)，对所述的烷基化反应的时间不做特别限定，以所述的如式v所示化合物消失为准。
所述的烷基化反应的后处理可为本领域常规的后处理，其包括以下步骤：淬灭反应，将反应液浓缩，加水和有机溶剂萃取，将有机层浓缩，即可。所述的淬灭用的溶剂优选水。所述的有机溶剂优选酯类溶剂(例如乙酸乙酯)。所述的萃取结束后，其还可进一步包括干燥步骤，所述的干燥的条件和操作可为本领域常规的条件和操作。所述的浓缩的条件和操作可为本领域常规的条件和操作。
所述的如式i所示化合物的制备方法，其还可进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在碱和路易斯酸的存在下，将如式vii所示化合物与如式vi所示化合物进行如下所示的酰基化反应，得如式v所示化合物；
其中，r为苯基、苄基或异丙基。
所述的酰基化反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃。
所述的酰基化反应中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，优选有机碱，更优选有机胺，进一步优选三乙胺。
所述的酰基化反应中，所述的路易斯酸优选氯化锂。
所述的酰基化反应中，所述的如式vii所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，优选0.8-1.2mol/l(例如1mol/l)，更优选0.8-1.0mol/l。
所述的酰基化反应中，所述的碱和所述的如式vii所示化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，优选1:1-3:1(例如1.5:1)，更优选1:1-2:1。
所述的酰基化反应中，所述的催化剂和所述的如式vii所示化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，优选1:1-3:1(例如1:1)，更优选1:1-2:1。
所述的酰基化反应中，所述的如式vi所示化合物和所述的如式vii所示化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，优选1:1-3:1(例如1.5:1)，更优选1:1-2:1。
所述的酰基化反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，更优选10℃-40℃。
所述的酰基化反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc、lc-ms等)，对所述的酰基化反应的时间不作特别限定，以所述的如式vii所示化合物消失为准。
所述的酰基化反应的后处理可为本领域常规的后处理，其包括以下步骤：将反应液浓缩，加水和有机溶剂萃取，将有机相浓缩，即可。所述的有机溶剂优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯。所述的萃取结束后，其还可进一步包括干燥步骤，所述的干燥的条件和操作可为本领域常规的条件和操作。所述的浓缩的条件和操作可为本领域常规的条件和操作。
本发明提供了一种如式v所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱和路易斯酸的存在下，将如式vii所示化合物与如式vi所示化合物进行如下所示的酰基化反应，即可；
其中，r为苯基、苄基或异丙基；
所述的如式v所示化合物的制备方法的条件和操作均如前述任一方案所述。
本发明提供了一种如式iii所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式v所示化合物与如式iv所示化合物进行如下所示的烷基化反应，即可；
其中，r为苯基、苄基或异丙基；
x为溴或碘；
所述的如式iii所示化合物的制备方法的条件和操作均如前述任一方案所述。
本发明提供了一种如式ii所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在催化剂的存在下，将如式iii所示化合物进行如下所示的烯烃复分解反应，即可；
其中，r为苯基、苄基或异丙基；
所述的如式ii所示化合物的制备方法的条件和操作均如前述任一方案所述。
本发明还提供了一种如式i所示化合物的制备方法，其合成路线如下所示：
其中，r为苯基、苄基或异丙基；x为溴或碘；
如式ii、式iii和式v所示化合物的制备方法同前所述。
本发明还提供了一种如式ii或式iii所示化合物，其结构如下，
其中，r为苯基、苄基或异丙基。
如无特殊说明，本发明中的“室温”为10-40℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：通过本发明的制备方法制得的s-3-环己烯甲酸具有较好的收率和ee值，ee值可高达99.6％，该制备方法的反应条件较温和，效率高，且制备过程中使用的辅基可回收再利用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，ee值通过hplc测得。
实施例1
2000ml的四口瓶中，加入四氢呋喃1000ml，无水氯化锂42.5g(1mol)，三乙胺150g(1.5mol)，evens辅基177g(1mol)，室温搅拌15分钟后，滴加5-己烯酰氯200g(1.5mol)溶于200ml四氢呋喃溶液，加毕，搅拌至tlc检测反应结束后浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩。得中间体260g，得率95.2％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.35-7.24(m,3h),7.21-7.15(m,2h),5.85-5.75(m,1h),5.09-5.01(m,1h),5.01-4.96(m,1h),4.66-4.62(m,1h),4.21-4.15(m,2h),3.29(dd,j＝13.2,3.2hz,1h),3.00-2.83(m,2h),2.76(dd,j＝13.2,9.6hz,1h),2.16(dt,j＝7.2,7.2hz,2h),1.86-1.79(m,2h).
将上一步的产品260g溶于1000ml无水四氢呋喃中，0℃下滴加六甲基二硅基氨基锂的溶液500ml(2m)，加毕搅拌一小时，冷至-20℃，滴加溴丙烯121g(1mol)溶于100ml无水四氢呋喃的溶液，tlc检测反应结束后加水萃灭反应，浓缩，剩余物加水和乙酸乙酯萃取，干燥浓缩。得中间体270g，得率90.6％。
将上一步的产品270g溶于1000ml二氯甲烷中，加入1mol％grubbs催化剂[cl2(pcy3)(n,n'-(mes)2-imidazolidin-2-yl)ru＝chc6h5]至tlc显示原料消失，加水洗涤，有机相干燥浓缩，得到的产物直接用于下一步反应。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.35-7.22(5h,m),5.75(2h,s),4.69(1h,ddd,j＝3,6,10hz),4.23-4.17(2h,m),3.76(1h,m),3.30(1h,d,j＝3,14hz),2.79(1h,d,j＝10,14hz),2.34-2.30(2h,m),2.19-2.15(2h,m),1.95-1.90(1h,m),1.75-1.71(1h,m).
将上一步的产品溶于1000ml四氢呋喃中，0℃加入30％的过氧化氢水溶液200ml，慢慢滴加氢氧化锂42g溶于200ml的水溶液，tlc显示反应结束，用亚硫酸钠溶液中和过氧化氢。浓缩，乙酸乙酯萃取回收辅基，水相调ph＝2-3，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩的产品s-3-环己烯甲酸100g，两步得率92％，ee％＝99.6％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:5.75-5.66(2h,m),2.66-2.58(1h,m),2.35-2.20(2h,m),2.21-2.05(3h,m),1.78-1.67(1h,m).
实施例2
2000ml的四口瓶中，加入四氢呋喃1000ml，无水氯化锂42.5g，三乙胺150g，evens辅基177g，室温搅拌15分钟后，滴加5-己烯酰氯200g溶于200ml四氢呋喃溶液，加毕，搅拌至tlc检测反应结束后浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩。得中间体250g，得率91.5％。
将上一步的产品溶于1000ml无水四氢呋喃中，0℃下滴加六甲基二硅基氨基锂的溶液475ml(2m)，加毕搅拌一小时，冷至-20℃，滴加碘丙烯160g溶于100ml无水四氢呋喃的溶液，tlc检测反应结束后加水萃灭反应，浓缩，剩余物加水和乙酸乙酯萃取，干燥浓缩。得中间体261g，得率91.0％。
将上一步的产品溶于1000ml二氯甲烷中，加入1mol％烯烃复分解催化剂，反应至tlc显示原料消失，加水洗涤，有机相干燥浓缩，得到的产物直接用于下一步反应。
将上一步的产品溶于1000ml四氢呋喃中，0℃加入30％的过氧化氢200ml，慢慢滴加氢氧化锂42g溶于200ml的水溶液，tlc显示反应结束，用亚硫酸钠溶液中和过氧化氢。浓缩，乙酸乙酯萃取回收辅基，水相调ph＝2-3，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩的产品s-3-环己烯甲酸98g，两步得率93.3％，ee％＝99.2％。
实施例3
2000ml的四口瓶中，加入四氢呋喃1000ml，无水氯化锂42.5g，三乙胺150g，evens辅基163g室温搅拌15分钟后，滴加5-己烯酰氯200g溶于200ml四氢呋喃溶液，加毕，搅拌至tlc检测反应结束后浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩。得中间体240g，得率92.6％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37-7.25(m,5h),5.80-5.73(m,1h),5.05-5.00(m,1h),5.01-4.97(m,1h),4.68-4.62(m,1h),4.23-4.18(m,2h),3.25(dd,j＝13.2,3.2hz,1h),2.79(dd,j＝13.2,9.6hz,1h),2.18(dt,j＝7.2,7.2hz,2h),1.89-1.79(m,2h).
将上一步的产品溶于1000ml无水四氢呋喃中，0℃下滴加六甲基二硅基氨基锂的溶液470ml(2m)，加毕搅拌一小时，冷至-20℃，滴加碘丙烯160g溶于100ml无水四氢呋喃的溶液，tlc检测反应结束后加水萃灭反应，浓缩，剩余物加水和乙酸乙酯萃取，干燥浓缩。得中间体250g，得率90.2％。
将上一步的产品溶于1000ml二氯甲烷中，加入1mol％烯烃复分解催化剂，反应至tlc显示原料消失，加水洗涤，有机相干燥浓缩，得到的产物直接用于下一步反应。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.35-7.20(5h,m),5.70(2h,s),4.65(1h,ddd,j＝3,6,10hz),4.27-4.19(2h,m),3.75(1h,m),3.32(1h,d,j＝3,14hz),2.84(1h,d,j＝10,14hz),2.39-2.32(2h,m),1.90-1.85(1h,m),1.77-1.73(1h,m).
将上一步的产品溶于1000ml四氢呋喃中，0℃加入30％的过氧化氢200ml，慢慢滴加氢氧化锂42g溶于200ml的水溶液，tlc显示反应结束，用亚硫酸钠溶液中和过氧化氢。浓缩，乙酸乙酯萃取回收辅基，水相调ph＝2-3，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩的产品s-3-环己烯甲酸98g，两步得率93.0％，ee％＝99.6％。
实施例4
2000ml的四口瓶中，加入四氢呋喃1000ml，无水氯化锂42.5g，三乙胺150g，evens辅基129g室温搅拌15分钟后，滴加5-己烯酰氯200g溶于200ml四氢呋喃溶液，加毕，搅拌至tlc检测反应结束后浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩。得中间体209g，得率92.9％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.70-5.63(m,1h),4.95-4.90(m,1h),4.85-4.77(m,1h),4.69-4.65(m,1h),4.20-4.13(m,2h),3.28(dd,j＝13.2,3.2hz,1h),2.74(dd,j＝13.2,9.6hz,1h),2.15(dt,j＝7.2,7.2hz,2h),1.98-1.93(1h,m),1.89-1.79(m,2h),0.95(3h,d,j＝6.5hz),0.92(3h,d,j＝6.5hz)。
将上一步的产品溶于1000ml无水四氢呋喃中，0℃下滴加六甲基二硅基氨基锂的溶液470ml(2m)，加毕搅拌一小时，冷至-20℃，滴加碘丙烯160g溶于100ml无水四氢呋喃的溶液，tlc检测反应结束后加水萃灭反应，浓缩，剩余物加水和乙酸乙酯萃取，干燥浓缩。得中间体226g，得率91.9％。
将上一步的产品溶于1000ml二氯甲烷中，加入1mol％烯烃复分解催化剂，反应至tlc显示原料消失，加水洗涤，有机相干燥浓缩，得到的产物直接用于下一步反应。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:5.68(2h,s),4.62(1h,ddd,j＝3,6,10hz),4.18-4.11(2h,m),3.73-3.68(1h,m),3.28(1h,d,j＝3,14hz),2.84(1h,d,j＝10,14hz),2.38-2.32(2h,m),1.98-1.92(1h,m),1.85-1.80(1h,m),1.75-1.71(1h,m),0.95(3h,d,j＝6.5hz),0.92(3h,d,j＝6.5hz).
将上一步的产品溶于1000ml四氢呋喃中，0℃加入30％的过氧化氢200ml，慢慢滴加氢氧化锂42g溶于200ml的水溶液，tlc显示反应结束，用亚硫酸钠溶液中和过氧化氢。浓缩，乙酸乙酯萃取回收辅基，水相调ph＝2-3，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩的产品s-3-环己烯甲酸100g，两步得率93.0％，ee％＝99.3％。
实施例5
2000ml的四口瓶中，加入四氢呋喃1000ml，无水氯化锂42.5g，三乙胺150g，evens辅基129g室温搅拌15分钟后，滴加5-己烯酰氯200g溶于200ml四氢呋喃溶液，加毕，搅拌至tlc检测反应结束后浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩。得中间体210g，得率93.0％。
将上一步的产品溶于1000ml无水四氢呋喃中，0℃下滴加六甲基二硅基氨基锂的溶液470ml(2m)，加毕搅拌一小时，冷至-20℃，滴加溴丙烯120g溶于100ml无水四氢呋喃的溶液，tlc检测反应结束后加水萃灭反应，浓缩，剩余物加水和乙酸乙酯萃取，干燥浓缩。得中间体225g，得率91.0％。
将上一步的产品溶于1000ml二氯甲烷中，加入1mol％烯烃复分解催化剂，反应至tlc显示原料消失，加水洗涤，有机相干燥浓缩，得到的产物直接用于下一步反应。
将上一步的产品溶于1000ml四氢呋喃中，0℃加入30％的过氧化氢200ml，慢慢滴加氢氧化锂42g溶于200ml的水溶液，tlc显示反应结束，用亚硫酸钠溶液中和过氧化氢。浓缩，乙酸乙酯萃取回收辅基，水相调ph＝2-3，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩的产品s-3-环己烯甲酸99g，两步得率92.5％，ee％＝99.5％。