相关申请
本申请要求美国临时专利申请号62/642,641(2018年3月14日提交)，62/729,511(2018年9月11日提交)和62/743,778(2018年10月10日提交)的优先权，在此每个申请的全文在本文中通过引用将其并入本文，如同在本文中进行了完整阐述一样。
序列表
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本发明涉及用抗-il36r抗体治疗炎性肠病。本发明进一步涉及用抗-il36r抗体治疗中度至重度炎性肠病(ibd，其包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)。本发明进一步涉及在前次治疗失败的患者中用抗-il36r抗体治疗中度至重度活动性炎性肠病(ibd，其包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)。
背景技术：
炎性肠病(ibd)是一个涵盖性术语，其用于描述涉及消化道慢性炎症的病症。ibd的类型包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。溃疡性结肠炎(uc)，例如，是一种慢性炎性肠病(ibd)，其特征在于慢性腹泻、便血和腹痛的主要症状。在欧洲和美国，估计每年的发病率分别为每10万人24.3和19.2例，导致患病率持续上升。uc的临床特征是腹痛、发烧、含血液或粘膜的腹泻，病理学上则以胃肠道粘膜的炎性病变为特征。炎症性病变特征性地发生在回肠末端的远端，并且通过将病变局限于粘膜和粘膜下层而没有透壁炎症。uc通常遵循复发和缓解的过程，并伴有大量的急性和长期发病率，以及增加的死亡率。uc药物治疗的主要方法是：口服氨基水杨酸酯、糖皮质激素、口服免疫抑制剂咪唑硫嘌呤和6-巯基嘌呤，以及tnf拮抗剂。对于轻度uc患者，5-asa对诱导和维持治疗是安全有效的。糖皮质激素、免疫抑制剂、tnf拮抗剂以及最近的维多珠单抗，仅用于中度至重度疾病患者，在这些患者中，药物治疗的主要目标是诱导并随后维持活动性疾病的体征和症状的缓解。
中度/重度uc的生物治疗与因原发性或继发性无响应而失败的约三分之一的每位患者相关。另外，由于安全性和耐受性问题，治疗可能受到限制。因此，尽管治疗取得了进展，但是与当前治疗标准相比，对于具有改进的安全性和功效特征的新的治疗选择，仍然存在明显未满足的医学需求。
技术实现要素：
本发明通过提供与il-36r结合的生物治疗剂，特别是抗体作为用于治疗包括溃疡性结肠炎和/或克罗恩氏病在内的炎性肠病的一线、二线、三线或后续疗法来满足上述需求。
在第1方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗炎性肠病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在第2方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗轻度至重度炎性肠病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在第3方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在第4方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗克罗恩氏病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。在另一个相关的方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗瘘管性克罗恩氏病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在第5方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗炎性肠病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的抗-il-36r抗体，其中所述抗-il-36r抗体以1个或多个诱导剂量和/或任选的1个或多个维持剂量给药。
在第6方面中，本发明涉及一种在前次治疗失败的成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在第7方面中，本发明涉及一种在成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12且前次治疗失败，所述方法包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在第8方面中，本发明涉及一种在成年患者中减轻或抑制中度至重度活动性炎性肠病的症状的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12且前次治疗失败，所述方法包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在涉及第6至8方面的实施方案中，各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12且mess(修正的内窥镜次级评分)≥2且前次治疗失败。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，炎性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
在涉及第6至8方面的实施方案中，前次治疗包括生物制剂疗法或小分子疗法或两者。在相关的实施方案中，生物制剂疗法包括使用tnf拮抗剂的治疗。在相关的实施方案中，生物制剂疗法包括英夫利昔单抗、戈利木单抗、阿达木单抗或维多珠单抗中的一种或多种。在另一个相关的实施方案中，小分子疗法包括使用托法替尼的治疗。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r以包含静脉内、皮下、腹膜内或鼻内的给药途径给药。
在涉及第6至8方面的实施方案中，在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到临床缓解(定义为若距bl(基线)下降≥1，则mmcssfs(修正的mayo临床评分大便频率评分)＝0或1；和/或rbs(直肠出血评分)＝0；和/或mess≤1)。
在涉及第6至8方面的实施方案中，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者在所述治疗的第12周达到粘膜愈合(定义为mess≤1)。
在涉及第6至8方面的实施方案中，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者在所述治疗的第12周达到组合的粘膜愈合和组织学缓解(定义为mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r抗体包括：a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:35、102、103、104、105、106或140(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r抗体包括：
i.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:102(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)；
ii.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:103(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)；iii.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:104(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)；
iv.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:105(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)；
v.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:106(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)；
vi.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:140(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r抗体包括：
(i)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
(ii)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
(iii)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
(iv)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
(v)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
(vi)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
(vii)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:85；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:100；或
(viii)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:85；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:101；或
(ix)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:86；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:100；或
(x)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:86；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:101。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r抗体包括：
i.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:115；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:125；或
ii.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:115；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:126；或
iii.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:115；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:127；或
iv.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:118；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:125；或
v.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:118；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:126；或
vi.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:118；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:127；或
vii.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:123；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:138；或
viii.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:123；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:139；或
ix.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:124；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:138。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r抗体以1个或多个诱导剂量和/或任选的1个或多个维持剂量给药。在相关的实施方案中，诱导剂量包括150mg、225mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg或1,200mg的所述抗-il-36r抗体。在另一个相关的实施方案中，给药1、2或3个诱导剂量。在另一个相关的实施方案中，以4周的间隔给药2或3个诱导剂量。在另一个相关的实施方案中，维持剂量包括150mg、225mg或300mg的所述抗-il-36r抗体。在另一个相关的实施方案中，向所述患者给药1、2或3个维持剂量；其中第一维持剂量在最后的诱导剂量之后给药。在另一个相关的实施方案中，第一维持剂量在给药最后的诱导剂量之后的2至8周、4至6周、2周、4周、6周或8周给药，且第二维持剂量在给药所述第一维持剂量之后的4、6、8或12周给药。在另一个相关的实施方案中，静脉内给药诱导剂量，且静脉内和/或皮下给药所述维持剂量。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，所述方法包括(a)通过静脉内注射或输注，在第0周、在第4周和在第8周向所述哺乳动物或所述患者给药抗-il-36r抗体的剂量，其中抗-il-36r抗体的所述剂量包含150mg、200mg、225mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg或1,200mg的所述抗体。在一个实施方案中，所述方法进一步包括(b)通过静脉内注射或输注，例如在第14周、在第18周和在第22周向所述哺乳动物或所述患者给药3个剂量的抗-il-36r抗体，其中抗-il-36r抗体的所述剂量包含600mg的所述抗体。在一个实施方案中，所述方法进一步包括(c)通过皮下注射向所述哺乳动物或所述患者以8周的间隔给药1个或多个剂量的抗-il-36r抗体，例如通过皮下注射以8周的间隔给药4个剂量的抗-il-36r抗体，例如在第26周、在第34周、在第42周和在第50周，其中所述1个或多个剂量的抗-il-36r抗体包含150mg的所述抗体。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r抗体或其抗原结合片段(本文所公开的)存在于用于根据本发明任何一个方面向哺乳动物或患者给药的稳定的药物制剂(如2019年3月8日提交的共同待决的美国临时申请号62/815,405中所述，其全部内容通过引用其整体并入本文)中。
在一个实施方案中，根据本文公开的任何一个方面的治疗方法包括向所述哺乳动物或患者给药治疗量的稳定药物制剂，其包含约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体(本文所公开的)、约20mm至约80mm的药学上可接受的缓冲液(例如，乙酸盐缓冲液)、约100mm至约250mm的药学上可接受的张度剂(例如，蔗糖)、约0mm至约80mm的药学上可接受的稳定剂(例如，精氨酸)或其药学上可接受的盐、约0至约150mm的药学上可接受的盐(例如，氯化钠)以及药学上可接受的表面活性剂(例如，聚山梨醇酯20)，其量为约0g/l至约1.5g/l，其中治疗哺乳动物中的炎性肠病，或治疗哺乳动物中的轻度至重度炎性肠病，或治疗哺乳动物中的溃疡性结肠炎，或治疗哺乳动物中的克罗恩氏病，或治疗哺乳动物中的瘘管性克罗恩氏病，或治疗在前次治疗失败的所述患者中的中度至重度活动性炎性肠病，或治疗在前次治疗失败的所述患者中的中度至重度活动性炎性肠病，或减轻或抑制中度至重度活动性炎性肠病的体征和症状。在相关的实施方案中，稳定药物制剂为水性药物制剂。在相关的实施方案中，水性药物制剂的ph为约5至约7。在相关的实施方案中，用于诱导剂量的药物制剂通过静脉内给药向哺乳动物或患者给药。在相关的实施方案中，用于维持剂量的药物制剂通过静脉内或皮下给药向哺乳动物或患者给药。在相关的实施方案中，用于诱导剂量的药物制剂包含抗-il-36r抗体，其量为约60mg/ml。在相关的实施方案中，用于维持剂量的药物制剂包含抗-il-36r抗体，其量为约150mg/ml。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在第12周，对哺乳动物或患者进行深度缓解评估，例如定义为达到临床缓解(cdai评分<150)和内窥镜缓解(cdeis≤4)。在一个实施方案中，对于最初患有孤立性回肠炎的患者，内窥镜缓解定义为cdeis≤2。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持临床缓解。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持cdai评分小于150。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持pro-2评分等于或小于75。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持cdai评分小于150且pro-2评分等于或小于75。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在第12周，对哺乳动物或患者评估临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)、改善的粘膜愈合(即，mess≤1)、改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)、改善的ibdq评分或改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持临床缓解。在相关的实施方案中，在给药最后的维持剂量后，临床缓解保持多达4、6、8、10、12、14、16、18或20周。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的粘膜愈合(即，mess≤1)。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的ibdq评分。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。在相关的实施方案中，改善的效果与安慰剂对比。在相关的实施方案中，本发明的抗-il-36r抗体比安慰剂以更高的百分比保持改善的效果。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，相对于接受安慰剂的哺乳动物或患者的百分比，接受本发明抗-il-36r抗体的哺乳动物或患者的百分比在12周的治疗后显示出改善的症状。在相关的实施方案中，改善的症状包括改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)、改善的粘膜愈合(即，mess≤1)、改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)、改善的ibdq评分或改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。在相关的实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后的长达40、44、48或52周保持改善的症状。在相关的实施方案中，本发明的抗-il-36r抗体比安慰剂以更高的百分比保持改善的症状。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，本发明的抗-il-36r抗体比安慰剂以更高的百分比保持改善的效果。在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在给药最后的维持剂量以后的4至12周保持改善的效果。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，相较于较低百分比的使用安慰剂的哺乳动物或患者，在12周的治疗后，较高百分比的接受本发明抗-il-36r抗体的哺乳动物或患者显示出改善的症状。在相关的实施方案中，改善的症状包括改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)、改善的粘膜愈合(即，mess≤1)、改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)、改善的ibdq评分或改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12，和/或mess(修正的内窥镜次级评分)≥2，且前次治疗失败，所述方法包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体；其中在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到临床缓解(定义为若距bl(基线)下降≥1，则mmcssfs(修正的mayo临床评分大便频率评分)＝0或1；和/或rbs(直肠出血评分)＝0；和/或mess≤1)。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12，和/或mess(修正的内窥镜次级评分)≥2，且前次治疗失败，所述方法包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体；其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者在所述治疗的第12周达到粘膜愈合(定义为mess≤1)。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12，和/或mess(修正的内窥镜次级评分)≥2，且前次治疗失败，所述方法包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体；其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者在所述治疗的第12周达到组合的粘膜愈合和组织学缓解(定义为mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
发明详述
因此，本发明涉及用抗-il36r抗体治疗炎性肠病(ibd，其包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)。本发明进一步涉及用抗-il36r抗体治疗中度至重度炎性肠病(ibd，其包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)。本发明进一步涉及在前次治疗失败的患者中用抗-il36r抗体治疗中度至重度活动性炎性肠病(ibd，其包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)。
不希望被该理论所束缚，据信，抗-il-36r抗体或其抗原结合片段结合人il-36r并因此干扰il-36激动剂的结合，并且这样做至少部分地阻断了il-36至炎症介质的信号传导级联。本发明的抗-il36r抗体公开在美国专利号9,023,995或wo2013/074569中，其各自的全部内容通过引用并入本文。
il-36r也称为il-1rl2和il-1rrp2。据报道，激动性il-36配体(α、β或γ)通过与il-36受体结合而引发信号传导级联，该il-36受体随后与il-1受体辅助蛋白(il-1racp)形成异二聚体。il-36拮抗剂配体(il-36ra/il1f5、il-38/ilf10)抑制信号传导级联。
定义
术语“约”通常是指在给定测量性质或精度的情况下，所测量数量的可接受的误差或变化程度。通常，示例性误差或变化程度在给定值或值范围的5％内或3％内或1％内。例如，“约100”的表述包括105和95或103和97或101和99，以及所有介于其中的值(例如，对于95-105范围为95.1、95.2等；或者对于97-103范围为97.1、97.2等；对于99-101范围为99.1、99.2等)。除非另有说明，否则本文给出的数值是近似的，这意味着可以在未明确说明时推断出术语“约”。
“药物制剂”或“制剂”是指将活性药物或药剂与化学物质组合以生产最终药物或药物产品的过程，也指过程的产品，因此最终制剂例如液体、粉末或组合物的药物产品：作为。因此，在一个实施方案中，药物制剂是药物组合物。
在本文的上下文中，“药物组合物”是指液体或粉末制剂，其形式使得一种或多种活性成分具有明确的生物活性，并且不包含对其给药组合物的受试者有明显毒性的额外成分。这样的组合物是无菌的。“粉末”是指用于肠胃外用途的冷冻干燥或冻干或喷雾干燥的药物组合物。该粉末通常被重构或溶解在水中。冻干是一种低温脱水过程，其涉及冷冻产品、降低压力、然后通过升华除去冰。由于加工中使用的低温，冷冻干燥可得到高质量的产品。对于成熟的冻干制剂，产品的形状和外观会随着时间的流逝而保持，并且再水合的产品的质量非常出色。喷雾干燥是通过用热气体快速干燥从液体或浆料中制备干粉的另一种方法，且其以实现一致的粒度分布为目的。
如本文所用，术语“诱导剂量”、“维持剂量”是抗-il-36r抗体给药的时间顺序。因此，“诱导剂量”是在治疗方案开始时给药的剂量(也称为“基线剂量”)；也可以称为“初始剂量”。“维持剂量”是在诱导剂量之后给药的剂量，也可以称为“后续剂量”。术语“诱导剂量”还指静脉内给药的初始治疗剂量。因此，术语“诱导剂量”也可以称为“静脉内剂量”。诱导、维持剂量可全部包含相同量的抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，但通常在抗体的给药量、给药方式或给药频率方面可以彼此不同。在一个实施方案中，诱导剂量等于或大于维持剂量。可互换地称为“初始剂量”或“静脉内剂量”的“诱导剂量”可为单一剂量或替代地是一组剂量。若在诱导剂量后皮下给药，则维持剂量也可称为“后续剂量”或简称为“皮下剂量”。维持剂量可为单一剂量，或者是皮下或静脉内给药患者或哺乳动物的一组剂量。
在某些实施方案中，诱导/初始/静脉内和维持/后续/皮下剂量中所含的抗-il-36r抗体的量在治疗过程中彼此不同。在某些实施方案中，1个或多个初始/诱导/静脉内剂量各自包含第一量的抗体或其抗原结合片段，且1个或多个维持/后续/皮下剂量各自包含第二量的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或其片段的第一量是抗体或其抗原结合片段的第二或后续量的1.5x、2x、2.5x、3x、3.5x、4x或5x。在某些实施方案中，在治疗方案开始时以“负荷剂量”或“主要剂量”给药1个或多个(例如，1、2、3、4或5或更多个)初始剂量，随后以较低的频率基础进行后续剂量(例如，“维持剂量”)。在一个实施方案中，诱导剂量、初始剂量或静脉内剂量为150mg、225mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg或1,200mg的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，维持剂量、后续或皮下剂量为约150mg、180mg、225mg、270mg或300mg。在另一个实施方案中，维持剂量或后续剂量在诱导剂量或初始剂量后至少4周给药。
如本文所用的“缓冲液”是指通过其酸-碱缀合物成分的作用而抵抗ph变化的缓冲液。本文中的“ph”是指组合物在室温的酸度或碱性。测量组合物的ph的标准方法是本领域技术人员已知的。通常，测量ph值包括校准仪器，将电极放置在充分混合的样品中，然后直接从ph计读取ph。本发明的示例性缓冲液包括乙酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐、磷酸盐和tris。
如本文所用，术语“张度剂”或“渗透压剂”或“渗透压化剂(tonicifyer)”是指具有与人体血清相同的渗透压的物质，其包括盐(例如氯化钠、氯化钾、氯化镁)或糖(例如蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、硫酸镁(mgso4)、甘油、甘露醇或右旋糖)。此外，溶液中存在的糖还可作为蛋白质的冷冻保护剂，可冻结药物而不会造成损害。这允许在填充药物产品之前以冷冻形式运输药物并长期储存药物。本发明的示例性张度剂包括氯化钠、氯化钾、氯化镁(盐)和/或蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、硫酸镁(mgso4)、甘油、甘露醇或右旋糖(糖)。
如本文所用，术语“稳定剂”是指有助于药物制剂中活性成分稳定的物质。本发明的示例性稳定剂包括精氨酸、组氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、赖氨酸或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“表面活性剂”是指倾向于降低其溶解于其中的液体的表面张力的物质。本发明的示例性表面活性剂包括泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。
在第1方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗炎性肠病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在第2方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗轻度至重度炎性肠病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在第3方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在第4方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗克罗恩氏病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在第5方面中，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗炎性肠病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的抗-il-36r抗体，其中所述抗-il-36r抗体以1个或多个诱导剂量和/或任选的1个或多个维持剂量给药。
在第6方面中，本发明涉及一种在前次治疗失败的成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在第7方面中，本发明涉及一种在成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12且前次治疗失败，所述方法包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在第8方面中，本发明涉及一种在成年患者中减轻或抑制中度至重度活动性炎性肠病的症状的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12且前次治疗失败，其包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
在涉及第6至8方面的实施方案中，各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12且mess(修正的内窥镜次级评分)≥2且前次治疗失败。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，炎性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
在涉及第6至8方面的实施方案中，前次治疗包括生物制剂疗法或小分子疗法或两者。在相关的实施方案中，生物制剂疗法包括使用tnf拮抗剂的治疗。在相关的实施方案中，生物制剂疗法包括用英夫利昔单抗、戈利木单抗、阿达木单抗或维多珠单抗中的一种或多种来治疗。在另一个相关的实施方案中，小分子疗法包括用托法替尼治疗。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r以包含静脉内、皮下、腹膜内或鼻内的给药途径给药。
在涉及第6至8方面的实施方案中，在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到临床缓解(定义为若距bl(基线)下降≥1，则mmcssfs(修正的mayo临床评分大便频率评分)＝0或1；和/或rbs(直肠出血评分)＝0；和/或mess≤1)。
在涉及第6至8方面的实施方案中，在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到粘膜愈合(定义为mess≤1)。
在涉及第6至8方面的实施方案中，在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到组合的粘膜愈合和组织学缓解(定义为mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r抗体以1个或多个诱导剂量和/或任选的1个或多个维持剂量给药。在相关的实施方案中，诱导剂量包括150mg、225mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg或1,200mg的所述抗-il-36r抗体。在另一个相关的实施方案中，给药1、2或3个诱导剂量。在另一个相关的实施方案中，以4周的间隔给药2或3个诱导剂量。在另一个相关的实施方案中，维持剂量包括150mg、225mg或300mg的所述抗-il-36r抗体。在另一个相关的实施方案中，向所述患者给药1、2或3个维持剂量；其中第一维持剂量在最后的诱导剂量之后给药。在另一个相关的实施方案中，第一维持剂量在给药最后的诱导剂量之后的2至8周、4至6周、2周、4周、6周或8周给药，且第二维持剂量在给药所述第一维持剂量之后的4、6、8或12周给药。在另一个相关的实施方案中，静脉内给药诱导剂量，且静脉内和/或皮下给药维持剂量。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，所述方法包括(a)在第0周、在第4周和在第8周，通过静脉内输注向所述哺乳动物或所述患者给药抗-il-36r抗体的剂量，其中抗-il-36r抗体的所述剂量包含150mg、200mg、225mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg或1,200mg的抗体。在一个实施方案中，所述方法进一步包括(b)向所述哺乳动物或所述患者给药3个剂量的抗-il-36r抗体，例如在第14周、在第18周和在第22周通过静脉内输注给药，其中抗-il-36r抗体的所述剂量包含600mg的抗体。在一个实施方案中，所述方法进一步包括(c)向所述哺乳动物或所述患者以8周的间隔通过皮下注射给药1个或多个剂量的抗-il-36r抗体，例如以8周的间隔通过皮下注射给药4个剂量的抗-il-36r抗体，例如在第26周、在第34周、在第42周和在第50周，其中所述1个或多个剂量的抗-il-36r抗体包含150mg的抗体。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在第12周，对哺乳动物或患者评估深度缓解，例如定义为达到临床缓解(cdai评分<150)和内窥镜缓解(cdeis≤4)。在一个实施方案中，对于最初患有孤立性回肠炎的患者，内窥镜缓解定义为cdeis≤2。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持临床缓解。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持cdai评分小于150。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持pro-2评分等于或小于75。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持cdai评分小于150且pro-2评分等于或小于75。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在第12周，对哺乳动物或患者评估改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)、改善的粘膜愈合(即，mess≤1)、改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)、改善的ibdq评分或改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持临床缓解。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的粘膜愈合(即，mess≤1)。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的ibdq评分。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。在相关的实施方案中，改善的效果与安慰剂对比。在相关的实施方案中，本发明的抗-il-36r抗体比安慰剂以更高的百分比保持改善的效果。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，相对于接受安慰剂的哺乳动物或患者的百分比，接受本发明的抗-il-36r抗体的哺乳动物或患者的百分比在12周的治疗后显示出改善的症状。在相关的实施方案中，改善的症状包括改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)、改善的粘膜愈合(即，mess≤1)、改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)、改善的ibdq评分或改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。在相关的实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后的长达40、44、48或52周保持改善的症状。在相关的实施方案中，本发明的抗-il-36r抗体比安慰剂以更高的百分比保持改善的症状。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，本发明的抗-il-36r抗体比安慰剂以更高的百分比保持改善的效果。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，改善的效果(包括缓解或改善的症状)在给药最后的维持剂量的bi655130以后持续4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52周。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，相较于较低百分比的使用安慰剂的哺乳动物或患者，在12周的治疗后，较高百分比的接受本发明抗-il-36r抗体的哺乳动物或患者显示出改善的症状。在相关的实施方案中，改善的症状包含改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)、改善的粘膜愈合(即，mess≤1)、改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)、改善的ibdq评分或改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12，和/或mess(修正的内窥镜次级评分)≥2，且前次治疗失败，所述方法包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体；其中在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到临床缓解(定义为若距bl(基线)下降≥1，则mmcssfs(修正的mayo临床评分大便频率评分)＝0或1；和/或rbs(直肠出血评分)＝0；和/或mess≤1)。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12，和/或mess(修正的内窥镜次级评分)≥2，且前次治疗失败，所述方法包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体；其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者在所述治疗的第12周达到粘膜愈合(定义为mess≤1)。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12，和/或mess(修正的内窥镜次级评分)≥2，且前次治疗失败，所述方法包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体；其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者在所述治疗的第12周达到组合的粘膜愈合和组织学缓解(定义为mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，所述方法包括(a)在第0周、在第4周和在第8周通过静脉内输注向所述患者给药抗-il-36r抗体的剂量，其中抗-il-36r抗体的所述剂量包含150mg、200mg、225mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg或1,200mg的抗体。在一个实施方案中，所述方法进一步包括(b)向所述患者给药3个剂量的抗-il-36r抗体，例如在第14周、在第18周和在第22周通过静脉内输注给药，其中抗-il-36r抗体的所述剂量包含600mg的抗体。在一个实施方案中，所述方法进一步包括(c)以8周的间隔通过皮下注射向所述患者给药1个或多个剂量的抗-il-36r抗体，例如以8周的间隔通过皮下注射给药4个剂量的抗-il-36r抗体，例如在第26周、在第34周、在第42周和在第50周，其中所述1个或多个剂量的抗-il-36r抗体包含150mg的抗体。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在第12周，对患者评估深度缓解，例如定义为达到临床缓解(cdai评分<150)和内窥镜缓解(cdeis≤4)。在一个实施方案中，对于最初患有孤立性回肠炎的患者，内窥镜缓解定义为cdeis≤2。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，所述方法包括(a)在第0周、在第4周和在第8周，通过静脉内输注向患者给药抗-il-36r抗体的剂量，其中抗-il-36r抗体的所述剂量包含225mg或600mg的抗体。在一个实施方案中，所述方法进一步包括(b)以8周的间隔通过皮下注射向所述患者给药1个或多个剂量的抗-il-36r抗体，例如以8周的间隔通过皮下注射给药4个剂量的抗-il-36r抗体，例如在第26周、在第34周、在第42周和在第50周，其中所述1个或多个剂量的抗-il-36r抗体包含150mg的抗体。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，所述方法包括以8周的间隔通过皮下注射向患者给药150mg的抗-il-36r抗体。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，所述方法包括向所述患者给药至少1个诱导剂量的抗-il-36r抗体，其中所述诱导剂量包含225至1,200mg的抗-il-36r抗体，例如300至1,200mg的抗-il-36r抗体。在另一个实施方案中，诱导剂量包含225mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg或1,200mg的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，向所述患者给药1、2或3个诱导剂量。在一个实施方案中，给药2或3个诱导剂量，例如以4周的间隔给药。在一个实施方案中，一个或多个诱导剂量通过静脉内输注给药。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，诱导剂量包含225mg的抗-il-36r抗体，且以4周的间隔向所述患者给药3个诱导剂量。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，诱导剂量包含300mg的抗-il-36r抗体，且以4周的间隔向所述患者给药3个诱导剂量。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，诱导剂量包含450mg的抗-il-36r抗体，且以4周的间隔向所述患者给药3个诱导剂量。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，诱导剂量包含600mg的抗-il-36r抗体，且以4周的间隔向所述患者给药3个诱导剂量。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，诱导剂量包含750mg的抗-il-36r抗体，且以4周的间隔向所述患者给药3个诱导剂量。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，诱导剂量包含900mg的抗-il-36r抗体，且以4周的间隔向所述患者给药3个诱导剂量。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，诱导剂量包含1,200mg的抗-il-36r抗体，且以4周的间隔向所述患者给药3个诱导剂量。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在最后的诱导剂量之后，向所述患者给药至少1个额外的诱导剂量的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，额外的诱导剂量包含225至1,200mg的抗-il-36r抗体，例如300至1,200mg的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，额外的诱导剂量包含225mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg或1,200mg的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，向所述患者给药1、2或3个额外的诱导剂量。在一个实施方案中，给药2或3个额外的诱导剂量，例如以4周的间隔给药。在一个实施方案中，通过静脉内输注给药一个或多个额外的诱导剂量。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在给药第一诱导剂量之前，所述患者的cdai评分为220-450。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在给药1个或多个诱导剂量之后，所述患者达到临床缓解。在一个实施方案中，在给药1个或多个诱导剂量之后，所述患者达到cdai评分小于150。在一个实施方案中，在给药1个或多个诱导剂量之后，所述患者达到pro-2评分等于或小于75。在一个实施方案中，在给药1个或多个诱导剂量之后，所述患者达到cdai评分小于150且pro-2评分等于或小于75。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，本发明进一步提供在患者中诱导溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的临床缓解的方法，其包括向所述患者给药如上文或本文所述的抗-il-36r抗体。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，本发明进一步提供在患者中诱导对溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的临床响应的方法，其包括向所述患者给药如上文或本文所述的抗-il-36r抗体。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，所述方法进一步包括在给药最后的诱导剂量之后向所述患者给药抗-il-36r抗体的第一维持剂量，并在给药所述第一维持剂量之后的4至12周向所述患者给药至少1个额外的维持剂量。在一个实施方案中，在给药最后的诱导剂量之后的2至8周，例如4至6周，例如2周、4周、6周或8周，给药第一维持剂量。在一个实施方案中，在第一维持剂量给药后的4、6、8或12周，向所述患者给药至少1个额外的维持剂量。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，第一维持剂量包含150至300mg的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，第一维持剂量包含150mg、225mg或300mg的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，第一维持剂量包含180mg或270mg的抗-il-36r抗体。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，至少1个额外的维持剂量包含150至300mg的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，至少1个额外的维持剂量包含150mg、225mg或300mg的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，至少1个额外的维持剂量包含180mg或270mg的抗-il-36r抗体。
在一个实施方案中，第一维持剂量和至少1个额外的维持剂量包含150至300mg的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，第一维持剂量和至少1个额外的维持剂量包含150mg、225mg或300mg的所述抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，第一维持剂量和至少1个额外的维持剂量包含180mg或270mg的所述抗-il-36r抗体。
在一个实施方案中，通过皮下注射给药维持剂量。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，维持剂量包含150mg的抗-il-36r抗体并以4周的间隔向所述患者给药。在一个实施方案中，维持剂量包含150mg的抗-il-36r抗体并以8周的间隔向所述患者给药。在一个实施方案中，维持剂量包含225mg的抗-il-36r抗体并以8周的间隔向所述患者给药。在一个实施方案中，维持剂量包含225mg的抗-il-36r抗体并以12周的间隔向所述患者给药。在一个实施方案中，维持剂量包含300mg的抗-il-36r抗体并以8周的间隔向所述患者给药。在一个实施方案中，维持剂量包含300mg的抗-il-36r抗体并以12周的间隔向所述患者给药。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，所述患者在给药所述1个或多个维持剂量后保持临床缓解。在一个实施方案中，所述患者在给药所述1个或多个维持剂量后保持cdai评分小于150。在一个实施方案中，所述患者在给药所述1个或多个维持剂量后保持pro-2评分等于或小于75。在一个实施方案中，所述患者在给药所述1个或多个维持剂量后保持cdai评分小于150且pro-2评分等于或小于75。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到临床缓解(定义为若距bl(基线)下降≥1，则mmcssfs(修正的mayo临床评分大便频率评分)＝0或1；和/或rbs(直肠出血评分)＝0；和/或mess≤1)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者在所述治疗的第12周达到粘膜愈合(定义为mess≤1)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者在所述治疗的第12周达到组合的粘膜愈合和组织学缓解(定义为mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
表1中公开了根据本发明的剂量和剂量方案的代表性实例。
表1：剂量和剂量方案
在一个实施方案中，以表1中所述的剂量方案向所述患者给药1、2或3个诱导剂量。
下面描述根据本发明的剂量和剂量方案的其它代表性实例。在这些实例中，在最后的诱导剂量后的4周向所述患者给药第一维持剂量。本发明中还考虑在最后的诱导剂量后的2周、6周或8周给药第一维持剂量。
例如，在本发明的上下文中，在第0周、第4周和第8周向所述患者给药诱导剂量，随后在第12周给药第一维持剂量，在第16周给药第二维持剂量，在第20周给药第三维持剂量，以此类推，维持剂量之间的给药间隔为4周。在一个实施方案中，诱导剂量包含225mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg或1,200mg的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，维持剂量包含150mg的抗-il-36r抗体。
例如，在本发明的上下文中，在第0周、第4周和第8周向所述患者给药诱导剂量，随后在第12周给药第一维持剂量，在第20周给药第二维持剂量，在第28周给药第三维持剂量，以此类推，维持剂量之间的给药间隔为8周。在一个实施方案中，诱导剂量包含200mg、450mg、600mg、900mg或1,200mg的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，维持剂量包含150mg、225mg或300mg的抗-il-36r抗体。
例如，在本发明的上下文中，在第0周、第4周和第8周向所述患者给药诱导剂量，随后在第12周给药第一维持剂量，在第24周给药第二维持剂量，在第36周给药第三维持剂量，以此类推，维持剂量之间的给药间隔为12周。在一个实施方案中，诱导剂量包含225mg、300mg、450mg、600mg、750mg、900mg或1,200mg的抗-il-36r抗体。在一个实施方案中，维持剂量包含225mg或300mg的抗-il-36r抗体。
在一个实施方案中，抗-il-36r抗体或其抗原结合片段(本文所公开的)存在于适用于根据本文描述的任一方面向哺乳动物或患者给药的药物制剂(如在2019年3月8日提交的共同待决的美国临时申请号62/815,405中所述，其全部内容通过引用其整体并入本文)。
在另一个实施方案中，所述制剂包含治疗量的抗-il-36r抗体(本文所公开的)以及
i)药学上可接受的缓冲液；或
ii)药学上可接受的张度剂；或
iii)药学上可接受的稳定剂；或
iv)药学上可接受的盐；或
v)药学上可接受的表面活性剂；或
vi)药学上可接受的缓冲液和药学上可接受的张度剂；或
vii)药学上可接受的缓冲液、药学上可接受的张度剂和药学上可接受的稳定剂；或
viii)药学上可接受的缓冲液、药学上可接受的张度剂、药学上可接受的稳定剂和药学上可接受的盐；或
ix)药学上可接受的缓冲液、药学上可接受的张度剂、药学上可接受的稳定剂、药学上可接受的盐和药学上可接受的表面活性剂；其各自为药学上可接受的量以及具有药学上可接受的ph。
在另一个实施方案中，抗-il-36r抗体或其抗原结合片段在制剂中存在的浓度为约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约60mg/ml、约75mg/ml、约80mg/ml、约100mg/ml或约150mg/ml。在另一个相关的实施方案中，药学上可接受的缓冲液在制剂中存在的浓度范围为约20mm至约80mm，或浓度为约20mm、约25mm、约35mm、约40mm、约45mm、约50mm、约60mm。在另一个相关的实施方案中，药学上可接受的张度剂在制剂中存在的浓度范围为约100mm至约250mm，或浓度为约100mm、约120mm、约150mm、约180mm、约200mm。在另一个相关的实施方案中，药学上可接受的稳定剂在制剂中存在的浓度范围为约0mm至约80mm，或浓度为约25mm或约50mm。在另一个相关的实施方案中，药学上可接受的盐在制剂中存在的浓度范围为约0至约150mm，或浓度为约3mm、5mm、10mm、25mm或50mm。在另一个相关的实施方案中，药学上可接受的表面活性剂在制剂中存在的浓度范围为约0g/l至约1.5g/l，或浓度为约0.1g/l、0.2g/l、0.4g/l、0.5g/l或1g/l。在与第1方面相关的实施方案中，所述制剂的特征在于，ph的范围为约5至约8。在另一个相关的实施方案中，ph为约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5或约8。
在另一个实施方案中，缓冲液包含组氨酸、磷酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或tris；张度剂为一种或多种糖和/或多元醇，其包括蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、硫酸镁(mgso4)、甘油、甘露醇或右旋糖；稳定剂包含氨基酸，其包括精氨酸、组氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或其药学上可接受的盐；盐包含氯化钠(nacl)、氯化镁(mgcl2)、氯化钾(kcl)、氯化锂(licl)、氯化钙(cacl2)、硼酸盐或氯化锌(zncl2)；且表面活性剂包含泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。
在一个实施方案中，根据本文所述的任何一个方面的治疗方法包括向所述哺乳动物或患者给药治疗量的稳定药物制剂，其包含约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约20mm至约80mm的药学上可接受的缓冲液(例如，乙酸盐缓冲液)、约100mm至约250mm的药学上可接受的张度剂(例如，蔗糖)、约0mm至约80mm的药学上可接受的稳定剂(例如，精氨酸)或其药学上可接受的盐、约0至约150mm的药学上可接受的盐(例如，氯化钠)以及药学上可接受的表面活性剂(例如，聚山梨醇酯20)，其量为约0g/l至约1.5g/l，其中治疗哺乳动物中的炎性肠病，或治疗哺乳动物中的轻度至重度炎性肠病，或治疗哺乳动物中的溃疡性结肠炎，或治疗哺乳动物中的克罗恩氏病，或治疗哺乳动物中的瘘管性克罗恩氏病，或治疗在前次治疗失败的所述患者中的中度至重度活动性炎性肠病，或治疗在前次治疗失败的所述患者中的中度至重度活动性炎性肠病，或减轻或抑制中度至重度活动性炎性肠病的体征和症状。在相关的实施方案中，稳定药物制剂为水性药物制剂。在相关的实施方案中，水性药物制剂的ph为约5至约7。在相关的实施方案中，用于诱导剂量的药物制剂通过静脉内给药向哺乳动物或患者给药。在相关的实施方案中，用于维持剂量的药物制剂通过静脉内或皮下给药向哺乳动物或患者给药。在相关的实施方案中，用于诱导剂量的药物制剂包含抗-il-36r抗体，其量为约60mg/ml。在相关的实施方案中，用于维持剂量的药物制剂包含抗-il-36r抗体，其量为约150mg/ml。在相关的实施方案中，抗-il-36r抗体包含：(i)轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或(ii)轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或(iii)轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列。在相关的实施方案中，抗-il-36r抗体包含：轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89。
在一个实施方案中，根据前述方面的任一项所述的治疗方法包括向所述哺乳动物或患者给药治疗量的稳定药物制剂，所述制剂选自：
i.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约40mm组氨酸、约120mm蔗糖、约50mml-精氨酸、约5mmnacl和约1.0g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0；
ii.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
iii.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约180mm蔗糖、约25mm甘氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约5.5；
iv.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约150mm海藻糖、约25mm蛋氨酸、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0；
v.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm组氨酸、约180mm蔗糖、约20mm甘露醇、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5；
vi.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约200mm蔗糖、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.5；
vii.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
viii.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约35mm组氨酸、约180mm海藻糖、约25mml-精氨酸、约3mmnacl、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0；
ix.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm乙酸盐、约100mm甘露醇、约50mmnacl、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
x.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约20mm琥珀酸盐、约220mm蔗糖、约0.1g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0；和
xi.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5，
其中治疗哺乳动物中的炎性肠病，或治疗哺乳动物中的轻度至重度炎性肠病，或治疗哺乳动物中的溃疡性结肠炎，或治疗哺乳动物中的克罗恩氏病，或治疗哺乳动物中的瘘管性克罗恩氏病，或治疗在前次治疗失败的所述患者中的中度至重度活动性炎性肠病，或治疗在前次治疗失败的所述患者中的中度至重度活动性炎性肠病，或减轻或抑制中度至重度活动性炎性肠病的体征和症状。在相关的实施方案中，稳定药物制剂为水性药物制剂。在相关的实施方案中，用于诱导剂量的药物制剂通过静脉内给药向哺乳动物或患者给药。在相关的实施方案中，用于维持剂量的药物制剂通过静脉内或皮下给药向哺乳动物或患者给药。在相关的实施方案中，用于诱导剂量的药物制剂包含抗-il-36r抗体，其量为约60mg/ml。在相关的实施方案中，用于维持剂量的药物制剂包含抗-il-36r抗体，其量为约150mg/ml。在相关的实施方案中，抗-il-36r抗体包含：(i)轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或(ii)轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或(iii)轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列。在相关的实施方案中，抗-il-36r抗体包含：轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89。
在一个实施方案中，根据前述方面的任一项所述的治疗方法包括向所述哺乳动物或患者给药治疗量的稳定药物制剂，所述制剂选自：
i.制剂，其包括约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约40mm组氨酸、约120mm蔗糖、约50mml-精氨酸、约5mmnacl和约1.0g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0；
ii.制剂，其包括约60mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
iii.制剂，其包括约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约180mm蔗糖、约25mm甘氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约5.5；
iv.制剂，其包括约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约150mm海藻糖、约25mm蛋氨酸、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0；
v.制剂，其包括约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm组氨酸、约180mm蔗糖、约20mm甘露醇、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5；
vi.制剂，其包括约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约200mm蔗糖、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.5；
vii.制剂，其包括约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
viii.制剂，其包括约15mg/ml的抗-il-36r抗体、约35mm组氨酸、约180mm海藻糖、约25mml-精氨酸、约3mmnacl、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0；
ix.制剂，其包括约80mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm乙酸盐、约100mm甘露醇、约50mmnacl、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
x.制剂，其包括约100mg/ml的抗-il-36r抗体、约20mm琥珀酸盐、约220mm蔗糖、约0.1g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0；和
xi.制剂，其包括约60mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5，
其中治疗哺乳动物中的炎性肠病，或治疗哺乳动物中的轻度至重度炎性肠病，或治疗哺乳动物中的溃疡性结肠炎，或治疗哺乳动物中的克罗恩氏病，或治疗哺乳动物中的瘘管性克罗恩氏病，或治疗在前次治疗失败的所述患者中的中度至重度活动性炎性肠病，或治疗在前次治疗失败的所述患者中的中度至重度活动性炎性肠病，或减轻或抑制中度至重度活动性炎性肠病的体征和症状。在相关的实施方案中，稳定药物制剂为水性药物制剂。在相关的实施方案中，用于诱导剂量的药物制剂通过静脉内给药向哺乳动物或患者给药。在相关的实施方案中，用于维持剂量的药物制剂通过静脉内或皮下给药向哺乳动物或患者给药。在相关的实施方案中，用于诱导剂量的药物制剂包含抗-il-36r抗体，其量为约60mg/ml。在相关的实施方案中，用于维持剂量的药物制剂包含抗-il-36r抗体，其量为约150mg/ml。在相关的实施方案中，抗-il-36r抗体包含：(i)轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或(ii)轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或(iii)轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列。在相关的实施方案中，抗-il-36r抗体包含：轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89。
在一个实施方案中，在本发明的方法中，对患者评估深度缓解，例如定义为达到临床缓解(cdai评分<150)和内窥镜缓解(cdeis≤4)。在一个实施方案中，对于最初患有孤立性回肠炎的患者，内窥镜缓解定义为cdeis≤2。在一个实施方案中，评估所述患者的pro响应，例如定义为pro-2评分<8或距基线降低至少8分(pro-2：患者报告的结果-2)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在第12周，评估哺乳动物或患者的改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)、改善的粘膜愈合(即，mess≤1)、改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)、改善的ibdq评分或改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持临床缓解。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的粘膜愈合(即，mess≤1)。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的ibdq评分。在一个实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后，哺乳动物或患者保持改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。在相关的实施方案中，改善的效果与安慰剂对比。在相关的实施方案中，本发明的抗-il-36r抗体比安慰剂以更高的百分比保持改善的效果。在相关的实施方案中，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述哺乳动物或患者用本发明的抗-il-36r抗体比用安慰剂更能保持改善的效果。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，相较于接受安慰剂的哺乳动物或患者的百分比，接受本发明抗-il-36r抗体的哺乳动物或患者的百分比在12周的治疗后显示出改善的症状。在相关的实施方案中，改善的症状包含改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)、改善的粘膜愈合(即，mess≤1)、改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)、改善的ibdq评分或改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。在相关的实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后的长达40、44、48或52周保持改善的症状。在相关的实施方案中，本发明的抗-il-36r抗体比安慰剂以更高的百分比保持改善的症状。在相关的实施方案中，本发明的抗-il-36r抗体比安慰剂以更高的百分比保持改善的效果。在相关的实施方案中，在12周的治疗后，与使用安慰剂的哺乳动物或患者的百分比相比，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述哺乳动物或患者显示出改善的症状。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，相较于较低百分比的使用安慰剂的哺乳动物或患者，在12周的治疗后，较高百分比的接受本发明抗-il-36r抗体的哺乳动物或患者显示出改善的症状。在相关的实施方案中，改善的症状包含改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)、改善的粘膜愈合(即，mess≤1)、改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)、改善的ibdq评分或改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。在相关的实施方案中，在所述治疗的第12周，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述哺乳动物或患者达到临床缓解(定义为若距bl(基线)下降≥1，则mmcssfs(修正的mayo临床评分大便频率评分)＝0或1；和/或rbs(直肠出血评分)＝0；和/或mess≤1)。
在一个实施方案中，在本发明的方法中，对患者评估临床缓解、临床响应、内窥镜缓解、内窥镜响应或粘膜愈合，例如如本文所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12，和/或mess(修正的内窥镜次级评分)≥2，且前次治疗失败，所述方法包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体；其中在所述治疗的第12周，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的患者达到临床缓解(定义为若距bl(基线)下降≥1，则mmcssfs(修正的mayo临床评分大便频率评分)＝0或1；和/或rbs(直肠出血评分)＝0；和/或mess≤1)。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12，和/或mess(修正的内窥镜次级评分)≥2，且前次治疗失败，所述方法包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体；其中至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的患者在所述治疗的第12周达到粘膜愈合(定义为mess≤1)。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在成年患者中治疗中度至重度活动性炎性肠病的方法，所述炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中各个所述患者的总mcs(mayo临床评分)为6至12，和/或mess(修正的内窥镜次级评分)≥2，且前次治疗失败，所述方法包括向各个所述患者给药治疗有效量的抗-il-36r抗体；其中在所述治疗的第12周，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述患者达到组合的粘膜愈合和组织学缓解(定义为mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r抗体包括：a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:35、102、103、104、105、106或140(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r抗体包括：
i.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:102(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)；
ii.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:103(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)；
iii.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:104(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)；
iv.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:105(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)；
v.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:106(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)；
vi.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:140(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r抗体包括：
(i)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
(ii)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
(iii)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
(iv)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
(v)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
(vi)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
(vii)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:85；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:100；或
(viii)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:85；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:101；或
(ix)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:86；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:100；或
(x)轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:86；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:101。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，抗-il-36r抗体包括：
i.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:115；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:125；或
ii.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:115；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:126；或
iii.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:115；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:127；或
iv.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:118；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:125；或
v.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:118；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:126；或
vi.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:118；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:127；或
vii.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:123；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:138；或
viii.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:123；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:139；或
ix.轻链，其包含氨基酸序列seqidno:124；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:138。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，所述抗-il36r抗体为bi655130。在一个实施方案中，所述抗-il36r抗体公开于美国专利号9,023,995或wo2013/074569中。在涉及上述方面中任一项的实施方案中，改善的效果(包括缓解或改善的症状)在给药最后的维持剂量的bi655130以后持续4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52周。
表位最常见的是蛋白质、短寡肽、寡肽模拟物(即模拟il-36r抗原的抗体结合特性的有机化合物)或其组合。抗体的肽或多肽表位的最小大小被认为是约4至5个氨基酸。肽或多肽表位含有例如至少7个氨基酸或例如至少9个氨基酸或例如约15至约20个氨基酸。由于抗体可以识别三级形式的抗原肽或多肽，因此构成表位的氨基酸不必是连续的，并且在一些情况下，甚至可能不在同一条肽链上。可以通过本领域已知的各种技术确定表位，比如x射线晶体学、氢/氘交换质谱(hxms)、定点诱变、丙氨酸扫描诱变和肽筛选方法。
抗体或免疫球蛋白的广义结构是本领域技术人员熟知的。这些分子是通常约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，由两条完全相同的轻(l)链和两条完全相同的重(h)链组成，并且通常被称为全长抗体。每条轻链通过一个二硫键与重链共价连接以形成异二聚体，并且通过异二聚体的两条完全相同重链之间的共价二硫键而形成异四聚体(heterotrameric)分子。虽然轻链和重链通过一个二硫键连接在一起，但两条重链之间的二硫键的数目因免疫球蛋白同种型而异。每条轻链和重链还具有规则间隔的链内二硫桥。每条重链在氨基末端具有可变结构域(vh)，接着是三个或四个恒定结构域(ch1、ch2、ch3和ch4)，以及在ch1和ch2之间的铰链区。每条轻链具有两个结构域，氨基末端可变结构域(vl)和羧基末端恒定结构域(cl)。vl结构域与vh结构域非共价结合，而cl结构域通常经由二硫键与ch1结构域共价连接。人们认为特定的氨基酸残基在轻链和重链可变结构域之间形成界面(chothia等人，1985，j.mol.biol.186:651-663)。可变结构域在本文中也称为可变区。
可变结构域内的某些结构域在不同抗体之间差异很大，即，是“高变的”。这些高变结构域含有直接参与每种特定抗体针对其特异性抗原决定簇的结合和特异性的残基。轻链和重链可变结构域中的高变性集中在三个区段中，其被称为互补决定区(cdr)或高变环(hvl)。通过在kabat等人，1991，in:sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md.中的序列比较定义了cdr，而根据可变结构域的三维结构在结构上定义了hvl(本文中也称为cdr)，如chothia和lesk在1987，j.mol.biol.196:901-917中所述。这两种方法导致cdr的鉴定略有不同。如由kabat定义，cdr-l1位于轻链可变结构域中的约残基24-34，cdr-l2在约残基50-56，并且cdr-l3在约残基89-97；cdr-h1位于重链可变结构域中的约残基31-35，cdr-h2在约残基50-65，并且cdr-h3在约残基95-102。涵盖特定cdr的确切残基数将取决于cdr的序列和大小而变化。考虑到抗体的可变区氨基酸序列，本领域技术人员可以常规地确定哪些残基构成特定的cdr。因此，重链和轻链的cdr1、cdr2、cdr3限定了对给定抗体特异的独特特性和功能特性。
每条重链和轻链内的三个cdr被框架区(fr)分开，框架区含有倾向于变化较小的序列。从重链和轻链可变结构域的氨基末端到羧基末端，fr和cdr的排列顺序为：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3和fr4。fr的β片层构型在很大程度上使每条链内的cdr彼此之间并且与来自另一条链的cdr非常接近。作为结果的构象有助于抗原结合位点(参见kabat等人，1991，nihpubl.no.91-3242，第i卷，第647-669页)，尽管并非所有cdr残基都必定直接参与抗原结合。
fr残基和ig恒定结构域不直接参与抗原结合，但有助于抗原结合和/或介导抗体效应子功能。一些fr残基被认为以至少三种方式对抗原结合具有显著影响：通过与表位直接地非共价结合，通过与一个或多个cdr残基相互作用，以及通过影响重链和轻链之间的界面。恒定结构域不直接参与抗原结合，但介导各种ig效应子功能，比如抗体参与抗体依赖性细胞毒性(adcc)、补体依赖性细胞毒性(cdc)和抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)。
基于恒定结构域的氨基酸序列，脊椎动物免疫球蛋白的轻链被指定为两个明显不同的类别之一，卡帕(κ)和兰布达(λ)。相比之下，根据恒定结构域的序列，哺乳动物免疫球蛋白的重链被指定为五大类别之一：iga、igd、ige、igg和igm。igg和iga进一步分为亚类(同种型)，例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。对应于不同类别免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称作α、δ、ε、γ和μ。天然免疫球蛋白类别的亚单位结构和三维构型是熟知的。
术语“抗体”、“抗il-36r抗体”、“人源化抗il-36r抗体”、“人源化抗il-36r表位抗体”和“变体人源化抗il-36r表位抗体”具体涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，比如抗体的可变结构域和表现出期望的生物活性(例如il-36r结合)的其它部分。术语“单克隆抗体”(mab)是指针对单个抗原决定簇(“表位”)高度特异的抗体。因此，修饰语“单克隆的”表示针对完全相同的表位的抗体，并且不被解释为需要通过任何特定的方法产生抗体。应该理解的是，单克隆抗体可以通过本领域已知的任何技术或方法制备；包括例如杂交瘤方法(kohler等人，1975，nature256:495)、或本领域已知的重组dna方法(参见，例如，美国专利号4,816,5677)、或使用噬菌体抗体文库重组产生的单克隆抗体的分离方法，其中使用在clackson等人，1991，nature352:624-628和marks等人，1991，j.mol.biol.222:581-597中描述的技术。
术语“单体”是指抗体的同质形式。例如，对于全长抗体，单体表示具有两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链的单体抗体。
嵌合抗体由来自一个物种(例如，非人哺乳动物，比如小鼠)的抗体的重链和轻链可变区以及另一物种(例如人)抗体的重链和轻链恒定区组成，并且可以通过如下方式获得：将编码来自第一物种(例如小鼠)的抗体可变区的dna序列与来自第二(例如人)物种的抗体恒定区的dna序列连接，并且用含有所述连接的序列的表达载体转化宿主以使所述宿主产生嵌合抗体。或者，嵌合抗体也可以是这样的嵌合抗体，其中重链和/或轻链的一个或多个区域或结构域与来自另一个免疫球蛋白类别或同种型的单克隆抗体中的相应序列相同、同源或为所述相应序列的变体，或来自共有序列或种系序列。嵌合抗体可包括这样的抗体的片段，条件是抗体片段表现出期望的其亲本抗体的生物活性，例如与相同的表位结合(参见，例如，美国专利号4,816,567；和morrison等人，1984，proc.natl.acad.sci.usa81:6851-6855)。
术语“抗体片段”、“抗il-36r抗体片段”、“抗il-36r表位抗体片段”、“人源化抗il-36r抗体片段”、“人源化抗il-36r表位抗体片段”、“变体人源化抗il-36r表位抗体片段”是指其中保留了可变区或功能能力(例如特异性il-36r表位结合)的全长抗il-36r抗体的一部分。抗体片段的实例包括但不限于fab、fab'、f(ab')2、fd、fv、scfv和scfv-fc片段、双抗体、线性抗体、单链抗体、微型抗体、由抗体片段形成的双抗体和由抗体片段形成的多特异性抗体。
可以用诸如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶的酶类处理全长抗体来产生有用的抗体片段。利用木瓜蛋白酶消化来产生被称为“fab”片段的两个完全相同的抗原结合抗体片段(每个片段具有单个抗原结合位点)和残余的“fc”片段。fab片段还含有轻链的恒定结构域和重链的ch1结构域。胃蛋白酶处理产生f(ab')2片段，其具有两个抗原结合位点并且仍然能够交联抗原。
fab'片段与fab片段的不同之处在于存在另外的残基，包括来自位于ch1结构域c末端的抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。f(ab')2抗体片段是通过铰链区中的半胱氨酸残基连接的fab'片段对。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。
“fv”片段含有完整的抗原识别和结合位点，其由紧密、非共价结合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在这种构型中，每个可变结构域的三个cdr相互作用，以限定vh-vl二聚体表面上的抗原结合位点。六个cdr共同赋予抗体的抗原结合特异性。
单链fv或“scfv”抗体片段是包含抗体的vh和vl结构域的单链fv变体，其中这些结构域存在于单个多肽链中。单链fv能够识别和结合抗原。scfv多肽还可任选地含有位于vh和vl结构域之间的多肽接头，以促进通过scfv结合抗原的期望的三维结构的形成(参见，例如，pluckthun，1994，inthepharmacologyofmonoclonalantibodies，vol.113，rosenburg和moore编辑，springer-verlag，newyork，第269-315页)。
“双抗体”是指具有两个抗原结合位点的小抗体片段，所述片段包含与同一条多肽链中的轻链可变结构域(v.sub.l)连接的重链可变结构域(v.sub.h)(v.sub.h-v.sub.l或v.sub.l-v.sub.h)。双抗体在例如holliger等人(1993)proc.natl.acad.sci.usa90:6444-6448中有更全面的描述。
其它公认的抗体片段包括包含一对串联fd区段(vh-ch1-vh-ch1)以形成一对抗原结合区的那些抗体片段。这些“线性抗体”可以是双特异性或单特异性的，如例如在zapata等人，1995，proteineng.8(10):1057-1062中所述。
“人源化抗体”或“人源化抗体片段”是特定类型的嵌合抗体，其包括免疫球蛋白氨基酸序列变体或其片段，其能够与预定抗原结合并且包含一个或多个具有基本上是人免疫球蛋白的氨基酸序列的fr和一个或多个具有基本上是非人免疫球蛋白的氨基酸序列的cdr。这种非人氨基酸序列通常被称为“输入”序列，其一般取自“输入”抗体结构域，特别是可变结构域。一般而言，人源化抗体至少包括在人重链或轻链可变结构域的fr之间插入的非人抗体的cdr或hvl。本发明描述了特异性人源化抗il-36r抗体，其含有衍生自小鼠单克隆抗体的cdr或在人种系序列重链和轻链可变结构域的fr之间插入的人源化cdr。应当理解的是，某些小鼠fr残基可能对人源化抗体的功能很重要，因此将某些人种系序列重链和轻链可变结构域残基修饰为与相应小鼠序列的残基相同。
在另一个方面，人源化抗il-36r抗体包含至少一个(通常两个)的基本上所有可变结构域(比如包含在例如fab、fab'、f(ab')2、fabc和fv片段中)，其中所有或基本上所有cdr对应于非人免疫球蛋白的那些cdr，并且在本文中具体地说，所有cdr是如下文详述的小鼠或人源化序列，并且所有或基本上所有fr是人免疫球蛋白共有序列或种系序列的fr。在另一个方面，人源化抗il-36r抗体还包括免疫球蛋白fc区(一般是人免疫球蛋白的fc区)的至少一部分。通常，所述抗体将包含轻链并且至少包含重链的可变结构域。在适当时，抗体还可以包括重链的ch1、铰链、ch2、ch3和/或ch4区中的一个或多个。
人源化抗il-36r抗体可选自任何类别(包括igm、igg、igd、iga和ige)以及任何同种型(包括igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2)的免疫球蛋白。例如，恒定结构域可以是补体固定恒定结构域，此时希望人源化抗体表现出细胞毒活性，并且同种型通常是igg1。当不希望这样的细胞毒活性时，恒定结构域可以是另一种同种型，例如igg2。替代的人源化抗il-36r抗体可包含来自多于一种免疫球蛋白类或同种型的序列，并且选择特定的恒定结构域以优化期望的效应子功能在本领域普通技术范围内。在具体的实施方案中，本发明提供了抗体，其为igg1抗体，更具体地，是其中存在效应子功能敲除的igg1抗体。
人源化抗il-36r抗体的fr和cdr或hvl不必与亲本序列精确对应。例如，可以通过取代、插入或缺失来改变(例如，诱变)在输入cdr或hvl或共有或种系fr序列中的一个或多个残基，使得作为结果的氨基酸残基不再与任一亲本序列中相应位置的原始残基相同，但是所述抗体仍然保留与il-36r结合的功能。这样的改变通常不广泛并且将是保守的改变。通常，至少75％(更常见的是至少90％，最常见的是大于95％，或大于98％或大于99％)的人源化抗体残基将对应于亲本共有或种系fr和输入cdr序列的那些残基。
影响重链和轻链可变区之间的界面(“vl-vh界面”)的免疫球蛋白残基是影响两条链相对于彼此的接近或定向的那些残基。可能参与链间相互作用的某些残基包括vl残基34、36、38、44、46、87、89、91、96和98以及vh残基35、37、39、45、47、91、93、95、100和103(利用kabat等人，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest(nationalinstitutesofhealth，bethesda，md.，1987)中所述的编号系统)。美国专利号6,407,213还论述了诸如vl残基43和85以及vh残基43和60的残基也可以参与这种相互作用。虽然这些残基仅指示人igg，但它们适用于各种物种。选择合理预期参与链间相互作用的重要抗体残基，用于取代共有序列。
术语“共有序列”和“共有抗体”是指包含在所有免疫球蛋白的任何特定类别、同种型或亚单位结构(例如人免疫球蛋白可变结构域)中的每个位置处最常出现的氨基酸残基的氨基酸序列。共有序列可以基于特定物种或许多物种的免疫球蛋白。“共有”序列、结构或抗体应理解为涵盖如某些实施方案中描述的共有人序列，并且是指包含在所有人免疫球蛋白的任何特定类别、同种型或亚单位结构中的每个位置处最常出现的氨基酸残基的氨基酸序列。因此，共有序列含有这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列在每个位置具有存在于一种或多种已知免疫球蛋白中的氨基酸，但其可能未精确复制任何单个免疫球蛋白的整个氨基酸序列。可变区共有序列不是从任何天然产生的抗体或免疫球蛋白及其变体获得的。kabat等人，1991，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md.。
人种系序列天然存在于人类群体中。这些种系基因的组合产生了抗体多样性。抗体轻链的种系抗体序列来自保守的人种系κ或λv基因和j基因。类似地，重链序列来自种系v-、d-和j-基因(lefranc，m-p和lefranc，g，“theimmunoglobulinfactsbook”academicpress，2001)。
如本文中使用的，“变体”、“抗il-36r变体”、“人源化抗il-36r变体”或“变体人源化抗il-36r变体”各自指的是至少具有轻链可变鼠cdr的人源化抗il-36r抗体。变体包括在一个或两个轻链或重链可变结构域中具有一个或多个氨基酸变化的变体，条件是氨基酸变化基本上不损害抗体与il-36r的结合。
“分离的”抗体是已经从其天然环境的组分中鉴定和分离和/或回收的抗体。抗体的天然环境的污染组分是可能干扰所述抗体的诊断或治疗用途的物质，并且可以是酶、激素、或其它蛋白质性或非蛋白质性溶质。在一个方面，将抗体纯化至按抗体重量计至少大于95％分离。
分离的抗体包括在产生它的重组细胞内的原位抗体，因为抗体的天然环境的至少一种组分将不存在。然而，通常通过至少一个纯化步骤制备分离的抗体，在所述纯化步骤中除去重组细胞物质。
术语“抗体性能”是指有助于抗体识别抗原或体内抗体有效性的因素。抗体氨基酸序列的变化可以影响抗体性质(比如折叠)，并且可以影响物理因子，比如抗体与抗原结合的初始速率(ka)、抗体与抗原的解离常数(kd)、抗体对抗原的亲和常数(kd)、抗体构象、抗体的蛋白质稳定性和半衰期。
当在本文中使用时，术语“带有表位标签的”是指与“表位标签”融合的抗il-36r抗体。“表位标签”是指具有足够数目的氨基酸的多肽，其提供用于抗体产生的表位，但被设计成使其不干扰人源化抗il-36r抗体的期望活性。表位标签通常是足够独特的，使得针对表位标签产生的抗体基本上不与其它表位交叉反应。适合的标签多肽通常含有至少6个氨基酸残基，并且通常含有约8至50个氨基酸残基，或约9至30个残基。表位标签和结合表位的抗体的实例包括fluha标签多肽及其抗体12ca5(field等人，1988mol.cell.biol.8:2159-2165)；c-myc标签及其8f9、3c7、6e10、g4、b7和9e10抗体(evan等人，1985，mol.cell.biol.5(12):3610-3616)；和单纯疱疹病毒糖蛋白d(gd)标签及其抗体(paborsky等人，1990，proteinengineering3(6):547-553)。在某些实施方案中，表位标签是“补救受体结合表位”。如本文中使用的，术语“补救受体结合表位”是指负责增加igg分子的体内血清半衰期的igg分子(比如igg1、igg2、igg3或igg4)的fc区的表位。
在一些实施方案中，本发明抗体可以与细胞毒性剂缀合。这(细胞毒性剂)是抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞破坏的任何物质。该术语预期包括放射性同位素(比如i131、i125、y90和re186)、化学治疗剂和毒素，比如细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素及其片段。可以使用标准程序将这样的细胞毒性剂与本发明的人源化抗体偶联，并且用于例如治疗具有抗体疗法指征的患者。
“化学治疗剂”是用于治疗癌症的化合物。有许多可以与本发明的治疗性抗体缀合的化学治疗剂的实例。这样的化学治疗剂的实例包括烷化剂，如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸盐，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，如苯并多巴、卡波醌、美妥多巴和乌瑞多巴；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯类化合物(特别是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物托泊替康)；苔藓抑素；卡利他汀；cc-1065(包括它的阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；隐藻素类(cryptophycines)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀；澳瑞他汀(包括类似物单甲基澳瑞他汀e和单甲基澳瑞他汀f)；倍癌霉素(包括合成类似物、kw-2189和cbi-tmi)；艾植塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀；曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类，如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，如烯二炔类抗生素(例如，卡奇霉素，特别是卡奇霉素γ1i和卡奇霉素phii1(参见，例如agnew，chem.intl.ed.engl.，33:183-186；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素a；双膦酸盐类，如氯屈膦酸盐；埃斯波霉素；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素类、放线菌素、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素c、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素d、柔红霉素、多柔比星、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星(adriamycintm)(包括吗啉代多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素类如丝裂霉素c、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲佐菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄性激素，如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯酮；抗肾上腺素，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；阿莫司汀；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；地美可辛；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋鞍；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登素生物碱类如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；尼曲吖啶(nitracrine)；喷司他丁；苯来美特(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；
抗体也可以与前药缀合。“前药”是药物活性物质的前体或衍生物形式，其与母体药物相比对肿瘤细胞的细胞毒性较小，并且能够被酶促活化或转化为更有活性的形式。参见，例如，wilman，1986，"prodrugsincancerchemotherapy"，inbiochemicalsocietytransactions，14，第375-382页，615thmeetingbelfast以及stella等人，1985，"prodrugs:achemicalapproachtotargeteddrugdelivery，in:"directeddrugdelivery，borchardt等人(编辑)，第247-267页，humanapress。有用的前药包括但不限于含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸盐的前药、含肽前药、d-氨基酸修饰的前药、糖基化前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药和含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿苷前药，它们可以转化成更有活性的细胞毒性游离药物。可衍生成前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于上述那些化学治疗剂。
为了诊断和治疗监测目的，本发明抗体还可以与标记物缀合，可以是单独的标记物或标记物连同另外的第二药剂(前药、化学治疗剂等)。区别于其它第二试药剂，标记物是指作为可检测化合物或组合物的药剂，并且它可与本发明的人源化抗体直接或间接缀合。标记物本身可以是可检测的(例如，放射性同位素标记物或荧光标记物)，或者在酶标记物的情况下，可以催化可检测的底物化合物或组合物的化学改变。可以制备标记的人源化抗il-36r抗体，并将其用于包括体外和体内诊断在内的各种应用中。
可以将本发明的抗体配制成脂质体制剂的一部分，以便影响其体内递送。“脂质体”是指由各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡。脂质体可用于给哺乳动物递送化合物或制剂，比如任选地与一种或多种药物活性剂和/或标记物偶联或联合的本文中公开的人源化抗il-36r抗体。脂质体的组分通常以双层形式排列，类似于生物膜的脂质排列。
本发明的某些方面涉及编码本发明的人源化抗体的一个或多个结构域的分离的核酸。“分离的”核酸分子是从通常与抗体核酸的天然来源关联的至少一种污染性核酸分子中鉴定和分离的核酸分子。分离的核酸分子区别于在它存在的天然细胞中的核酸分子。
在本发明的各个方面，将重组表达人源化抗体的一个或多个结构域。这样的重组表达可以利用一个或多个控制序列，即，在特定宿主生物中表达可操作连接的编码序列必需的多核苷酸序列。适用于原核细胞的控制序列包括例如启动子、操纵子和核糖体结合位点序列。真核生物控制序列包括但不限于启动子、多腺苷酸化信号和增强子。这些控制序列可用于在原核和真核宿主细胞中表达和产生人源化抗il-36r抗体。
当核酸序列被置于与另一个核酸序列的功能关系中时，所述核酸序列是“可操作连接的”。例如，如果核酸前序列或分泌前导序列被表达为参与多肽分泌的前蛋白，则其与所述多肽的核酸可操作连接；如果启动子或增强子影响编码序列的转录，则其与所述编码序列可操作连接；或者如果核糖体结合位点被定位为便于翻译，则其与编码序列可操作连接。通常，“可操作连接”意指被连接的dna序列是连续的，并且在分泌前导序列的情况下是连续的并处于阅读框中。然而，增强子任选地是连续的。可通过连接在合适的限制性位点处完成连接。如果这样的位点不存在，则可以使用合成的寡核苷酸衔接子或接头。
如本文中使用的，用语“细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”可互换使用，并且所有这些名称包括其后代。因此，“转化体”和“转化的细胞”包括原代受试者细胞和从其衍生的培养物，而无需考虑转移次数。
为了治疗目的，术语“哺乳动物”是指被分类为哺乳动物的任何动物，包括人类、驯养动物和农场动物、动物园动物、运动动物或宠物动物，比如狗、马、猫、牛等。优选地，哺乳动物是人或患者。
il-36r相关疾患包括免疫系统的疾病和疾患，比如自身免疫性疾患和炎性疾患。这样的病症包括但不限于类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、硬皮病、干燥综合征、多发性硬化、银屑病、银屑病关节炎、炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、肺部炎症、哮喘、特发性血小板减少性紫癜(itp)、上皮炎性疾患、纤维化和强直性脊柱炎。
术语“静脉内输注”是指在大于约15分钟、通常在大约30至90分钟之间的时间段内将药剂引入到动物或人类患者的静脉中。
术语“静脉推注”或“静脉内推注”是指将药物施用到动物或人的静脉中，使得身体在约15分钟或更短、通常在5分钟或更短的时间内接受药物。
术语“皮下施用”是指通过从药物容器中的相对缓慢、持续的递送将药剂引入到动物或人类患者的皮肤之下，优选在皮肤和下层组织之间的袋囊内。将皮肤向上捏或拉并且使其离开下层织可以产生袋囊。
术语“皮下输注”是指通过从药物容器中相对缓慢、持续地递送一段时间，包括但不限于30分钟或更短，或90分钟或更短，将药物引入到动物或人类患者的皮肤之下，优选在皮肤和下层组织之间的袋囊内。任选地，可以通过将药物递送泵皮下植入到动物或人类患者的皮肤之下来进行输注，其中所述泵递送预定量的药物持续一段预定的时间，比如30分钟、90分钟，或跨越治疗方案长度的时间段。
术语“皮下推注”是指在动物或人类患者的皮肤之下施用药物，其中推注药物递送短于约15分钟；在另一方面，短于5分钟，并且在又另一方面，短于60秒。在又另一个方面，在皮肤和下层组织之间的袋囊内施用，其中可以通过向上捏或拉皮肤并且使其离开下层组织来产生袋囊。
术语“治疗有效量”用于指减轻或改善被治疗的疾患的一种或多种症状的活性剂的量。在另一个方面，治疗有效量是指已显示在例如减缓疾病进展中有效的目标血清浓度。可以以常规方式测量功效，这取决于待治疗的病症。
术语“治疗”和“疗法”等意指包括针对疾病或疾患的治疗以及预防或抑制性措施，其产生任何临床上期望的或有益的效果，包括但不限于一种或多种症状的减轻或缓解、疾病或疾患的消退、进展的减缓或停止。因此，例如，术语治疗包括在疾病或疾患的症状发作之前或之后的药剂施用，由此预防或去除疾病或疾患的一种或多种体征。作为另一个实例，该术语包括在疾病的临床表现之后施用药剂以对抗疾病的症状。此外，在施用影响疾病或疾患的临床参数，比如组织损伤的程度或转移的数量或范围的情况下，无论治疗是否导致疾病改善，在发作之后和临床症状发生之后的药剂施用都构成如本文中使用的“治疗”或“疗法”。而且，与不使用人源化抗il-36r抗体组合物时的症状相比，只要单独的或与另一种治疗剂联合的本发明组合物减轻或改善被治疗疾患的至少一种症状，无论是否减轻疾患的所有症状，结果都应被视为对基础疾患的有效治疗。
术语“包装插页”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其包含关于使用这种治疗产品的适应症、用法、施用、禁忌症和/或警告的信息。
抗体
在一个方面，本文中描述和公开了抗il-36r抗体，特别是人源化抗il-36r抗体，以及包含一种或多种抗il-36r抗体特别是本发明的一种或多种人源化抗il-36r抗体的组合物和制品。还描述了结合剂，其包括抗il-36r抗体特别是人源化抗il-36r抗体的抗原结合片段。
下面公开了本发明的代表性抗体的可变区和cdr：
抗il-36r小鼠抗体序列
本发明的代表性小鼠先导抗体的可变区和cdr(小鼠先导序列)如下所示：
轻链可变区(vk)氨基酸序列
重链可变区(vh)氨基酸序列
---------------------------------------------------------------
轻链cdr-1(l-cdr1)氨基酸序列
＞33d10g1l-cdr1
tasssvsssylh(seqidno：21)
＞172c8b12l-cdr1
lasqtigtwla(seqidno：22)
＞67e7e8l-cdr1
lasqtigtwlg(seqidno：23)
＞78c8d1l-cdr1
rssqnivhsngntylq(seqidno：24)
＞81a1d1l-cdr1
rasqdiykyln(seqidno：25)
＞81b4e11l-cdr1
tasssvsssyfh(seqidno：26)
＞73c5c10l-cdr1
kasqdvgtnvl(seqidno：27)
＞73f6f8l-cdr1
kasqdvgtnvl(seqidno：27)
＞76e10e8l-cdr1
kasqnvgrava(seqidno：28)
＞89a12b8l-cdr1
lasqtigtwlg(seqidno：29)
---------------------------------------------------------------------
轻链cdr-2(l-cdr2)氨基酸序列
＞33d10b12l-cdr2
stsnlas(seqidno：30)
＞172c8b12l-cdr2
aatslad(seqidno：31)
＞67e7e8l-cdr2
rsttlad(seqidno：32)
＞78c8d1l-cdr2
kvsnrfs(seqidno：33)
＞81a1d1l-cdr2
ytsglhs(seqidno：34)
＞81b4e11l-cdr2
rtsnlas(seqidno：35)
＞73c5c10l-cdr2
sasyrhs(seqidno：36)
＞73f6f8l-cdr2
sasyrhs(seqidno：36)
＞76e10e8l-cdr2
sasnryt(seqidno：37)
＞89a12b8l-cdr2
ratslad(seqidno：38)
---------------------------------------------------------------------
轻链cdr-3(l-cdr3)氨基酸序列
＞33d10b12l-cdr3
hqhhrspvt(seqidno：39)
＞172c8b12l-cdr3
qqvyttplt(seqidno：40)
＞67e7e8l-cdr3
qqlysapyt(seqidno：41)
＞78c8d1l-cdr3
fqgshvpft(seqidno：42)
＞81a1d1l-cdr3
qqdskfpwt(seqidno：43)
＞81b4e11l-cdr3
hqfhrsplt(seqidno：44)
＞73c5c10l-cdr3
qqysryplt(seqidno：45)
＞73f6f8l-cdr3
qqysryplt(seqidno：45)
＞76e10e8l-cdr3
qqyssyplt(seqidno：46)
＞89a12b8l-cdr3
qqlysgpyt(seqidno：47)
---------------------------------------------------------------------
重链cdr-1(h-cdr1)氨基酸序列
＞33d10b12h-cdr1
gntvtsywmh(seqidno：48)
＞172c8b12h-cdr1
gytftdnymn(seqidno：49)
＞67e7e8h-cdr1
gfnikddyih(seqidno：50)
＞78c8d1h-cdr1
gfsltkfgvh(seqidno：51)
＞81a1d1h-cdr1
gfslssyein(seqidno：52)
＞81b4e11h-cdr1
gysftsswih(seqidno：53)
＞73c5c10h-cdr1
gfsltnyavh(seqidno：54)
＞73f6f8h-cdr1
gfsltnyavh(seqidno：54)
＞76e10e8h-cdr1
gfsltnygvh(seqidno：55)
＞89a12b8h-cdr1
gfnikddyih(seqidno：56)
---------------------------------------------------------------------
重链cdr-2(h-cdr2)氨基酸序列
＞33d10b12h-cdr2
eilpstgrtnynenfkg(seqidno：57)
＞172c8b12h-cdr2
rvnpsngdtkynqnfkg(seqidno：58)
＞67e7e8h-cdr2
ridpangntkyapkfqd(seqidno：59)
＞78c8d1h-cdr2
viwaggptnynsalms(seqidno：60)
＞81a1d1h-cdr2
viwtgittnynsalis(seqidno：61)
＞81b4e11h-cdr2
einpgnvrtnynenf(seqidno：62)
＞73c5c10h-cdr2
viwsdgstdfnapfks(seqidno：63)
＞73f6f8h-cdr2
viwsdgstdynapfks(seqidno：64)
＞76e10e8h-cdr2
viwpvgstnynsalms(seqidno：65)
＞89a12b8h-cdr2
ridpangntkydprfqd(seqidno：66)
---------------------------------------------------------------------
重链cdr-3(h-cdr3)氨基酸序列
＞33d10b12h-cdr3
vyfgnpwfay(seqidno：67)
＞172c8b12h-cdr3
tknfyssysyddamdy(seqidno：68)
＞67e7e8h-cdr3
sfpnnyysyddafay(seqidno：69)
＞78c8d1h-cdr3
qiyystlvdy(seqidno：70)
＞81a1d1h-cdr3
gtgtgfyyamdy(seqidno：71)
＞81b4e11h-cdr3
vfygepyfpy(seqidno：72)
＞73c5c10h-cdr3
kggysgswfay(seqidno：73)
＞73f6f8h-cdr3
kggysgswfay(seqidno：73)
＞76e10e8h-cdr3
mdwddffdy(seqidno：74)
＞89a12b8h-cdr3
sfpdnyysyddafay(seqidno：75)
--------------------------------------------------------------------
抗il-36r小鼠cdr序列
前导小鼠抗体的cdr序列总结如下所示：
抗il-36r人源化抗体序列
基于框架同源性、cdr结构、保守的规范残基、保守的界面堆积残基和其它参数，为小鼠前导选择人框架序列以产生人源化的可变区(参见实施例5)。
衍生自抗体81b4和73c5的代表性人源化可变区如下所示。
轻链可变区(vk)氨基酸序列
重链可变区(vh)氨基酸序列
下面描述衍生自上述抗体81b4和73c5的人源化可变区的cdr序列。
l-cdr1氨基酸序列
＞81b4vk32_3l-cdr1
tasssvsssyfh(seqidno：26)
＞81b4vk32_105l-cdr1
tasssvsssyfh(seqidno：26)
＞81b4vk32_116l-cdr1
tasssvsssyfh(seqidno：26)
＞81b4vk32_127l-cdr1
tasssvsssyfh(seqidno：26)
＞81b4vk32-138l-cdr1
tasssvsssyfh(seqidno：26)
＞81b4vk32_140l-cdr1
tasssvsssyfh(seqidno：26)
＞81b4vk32_141l-cdr1
tasssvsssyfh(seqidno：26)
＞81b4vk32-147l-cdr1
tasssvsssyfh(seqidno：26)
＞73c5vk39_2l-cdr1
kasqdvgtnvl(seqidno：27)
＞73c5vk39_7l-cdr1
kasqdvgtnvl(seqidno：27)
＞73c5vk39_15l-cdr1
kasqdvgtnvl(seqidno：27)
l-cdr2氨基酸序列
＞81b4vk32_3l-cdr2(seqid102)
rtstlas
＞81b4vk32_105l-cdr2(seqid103)
rtsilas
＞81b4vk32_116l-cdr2(seqid104)
rtsrlas
＞81b4vk32_127l-cdr2(seqid104)
rtsrlas
＞81b4vk32_138l-cdr2(seqid104)
rtsrlas
＞81b4vk32_140l-cdr2(seqid105)
rtsqlas
＞81b4vk32_141l-cdr2(seqid106)
rtsklas
＞81b4vk32_147l-cdr2(seqid140)
rtshlas
＞73c5vk39_2l-cdr2
sasyrhs(seqidno：36)
＞73c5vk39_7l-cdr2
sasyrhs(seqidno：36)
＞73c5vk39_15l-cdr2
sasyrhs(seqidno：36)
l-cdr3氨基酸序列
＞81b4vk32_3l-cdr3
hqfhrsplt(seqidno：44)
＞81b4vk32_105l-cdr3
hqfhrsplt(seqidno：44)
＞81b4vk32_116l-cdr3
hqfhrsplt(seqidno：44)
＞81b4vk32_127l-cdr3
hqfhrsplt(seqidno：44)
＞81b4vk32_138l-cdr3
hqfhrsplt(seqidno：44)
＞81b4vk32_140l-cdr3
hqfhrsplt(seqidno：44)
＞81b4vk32_141l-cdr3
hqfhrsplt(seqidno：44)
＞81b4vk32_147l-cdr3
hqfhrsplt(seqidno：44)
＞73c5vk39_2l-cdr3
qqysryplt(seqidno：45)
＞73c5vk39_7l-cdr3
qqysryplt(seqidno：45)
＞73c5vk39_15l-cdr3
qqysryplt(seqidno：45)
h-cdr1氨基酸序列
＞81b4vh33_49h-cdr1
gysftsswih(seqidno：53)
＞81b4vh33_85th-cdr1
gysftsswih(seqidno：53)
＞81b4vh33_90h-cdr1
gysftsswih(seqidno：53)
＞81b4vh33_93h-cdr1
---------------------------------------------------------------------
gysftsswih(seqidno：53)
＞81b4vh50_22h-cdr1
gysftsswih(seqidno：53)
＞81b4vh50_30h-cdr1
gysftsswih(seqidno：53)
＞81b4vh51_13h-cdr1
gysftsswih(seqidno：53)
＞81b4vh51_15h-cdr1
gysftsswih(seqidno：53)
＞81b4vh52_83h-cdr1
gysftsswih(seqidno：53)
＞73c5vh46_4h-cdr1
gfsltdyavh(seqidno：107)
＞73c5vh46_19h-cdr1
gfsltdyavh(seqidno：107)
＞73c5vh46_40h-cdr1
gfsltdyavh(seqidno：107)
＞73c5vh47_65h-cdr1
gfsltdyavh(seqidno：107)
＞73c5vh47_77h-cdr1
gfsltdyavh(seqidno：107)
＞73c5vh58_91h-cdr1
gfsltdyavh(seqidno：107)
---------------------------------------------------------------------
h-cdr2氨基酸序列
＞81b4vh33_49h-cdr2
einpgnvrtnynenf(seqidno：62)
＞81b4vh33_85th-cdr2
einpgnvrtnynenf(seqidno：62)
＞81b4vh33_90h-cdr2
einpgnvrtnynenf(seqidno：62)
＞81b4vh33_93h-cdr2
einpgnvrtnynenf(seqidno：62)
＞81b4vh50_22h-cdr2
eilpgvvrtnynenf(seqidno：108)
＞81b4vh50_30h-cdr2
einpgavrtnynenf(seqidno：109)
＞81b4vh51_13h-cdr2
einpglvrtnynenf(seqidno：110)
＞81b4vh51_15h-cdr2
einpgavrtnynenf(seqidno：109)
＞81b4vh52_83h-cdr2
einpgsvrtnynenf(seqidno：111)
---------------------------------------------------------------------
＞73c5vh46_4h-cdr2
viwsdgstdynapfks(seqidno：64)
＞73c5vh46_19h-cdr2
viwsdgstdynapfks(seqidno：64)
＞73c5vh46_40h-cdr2
viwsdgstdynapfks(seqidno：64)
＞73c5vh47_65h-cdr2
viwsdgstdynapfks(seqidno：64)
＞73c5vh47_77h-cdr2
viwsdgstdfnapfks(seqidno：63)
＞73c5vh58_91h-cdr2
viwsdgstdynapfks(seqidno：64)
---------------------------------------------------------------------
h-cdr3氨基酸序列
＞81b4vh33_49h-cdr3
vfygepyfpy(seqidno：72)
＞81b4vh33_85th-cdr3
vfygepyfpy(seqidno：72)
＞81b4vh33_90h-cdr3
vfygepyfpy(seqidno：72)
＞81b4vh33_93h-cdr3
vfygepyfpy(seqidno：72)
＞81b4vh50_22h-cdr3
vfygepyfpy(seqidno：72)
＞81b4vh50_30h-cdr3
vfygepyfpy(seqidno：72)
＞81b4vh51_13h-cdr3
vfygepyfpy(seqidno：72)
＞81b4vh51_15h-cdr3
vfygepyfpy(seqidno：72)
＞81b4vh52_83h-cdr3
vfygepyfpy(seqidno：72)
＞73c5vh46_4h-cdr3
kggysgswfay(seqidno：73)
＞73c5vh46_19h-cdr3
kggysgswfay(seqidno：73)
＞73c5vh46_40h-cdr3
kggysgswfay(seqidno：73)
＞73c5vh47_65h-cdr3
kggysgswfay(seqidno：73)
＞73c5vh47_77h-cdr3
kggysgswfay(seqidno：73)
＞73c5vh58_91h-cdr3
kggysgswfay(seqidno：73)
在一个方面中，本发明的可变区连接至恒定区。例如，本发明的可变区连接至如下所示的恒定区以形成抗体的重链或轻链。
本发明的代表性轻链和重链序列如下所示(衍生自抗体81b4和73c5的人源化可变区连接至恒定区)。
轻链氨基酸序列
重链氨基酸序列
以上列出的cdr是使用chothia编号系统(al-lazikani等人，(1997)jmb273，927-948)定义的。
在一个方面中，本发明的抗体包含3个轻链cdr和3个重链cdr，例如如上所示的。
在一个方面中，本发明的抗体包含如上所示的轻链和重链可变区。在一个方面中，本发明的轻链可变区融合至轻链恒定区，例如κ或λ恒定区。在一个方面中，本发明的重链可变区融合至重链恒定区，例如iga、igd、ige、igg或igm，特别是igg1、igg2、igg3或igg4。
本发明提供抗-il-36r抗体，所述抗体包含轻链，其包含氨基酸序列seqidno:115；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:125(抗体b1)。
本发明提供抗-il-36r抗体，所述抗体包含轻链，其包含氨基酸序列seqidno:115；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:126(抗体b2)。
本发明提供抗-il-36r抗体，所述抗体包含轻链，其包含氨基酸序列seqidno:115；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:127(抗体b3)。
本发明提供抗-il-36r抗体，所述抗体包含轻链，其包含氨基酸序列seqidno:118；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:125(抗体b4)。
本发明提供抗-il-36r抗体，所述抗体包含轻链，其包含氨基酸序列seqidno:118；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:126(抗体b5)。
本发明提供抗-il-36r抗体，所述抗体包含轻链，其包含氨基酸序列seqidno:118；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:127(抗体b6)。
本发明提供抗-il-36r抗体，所述抗体包含轻链，其包含氨基酸序列seqidno:123；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:138(抗体c3)。
本发明提供抗-il-36r抗体，所述抗体包含轻链，其包含氨基酸序列seqidno:123；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:139(抗体c2)。
本发明提供抗-il-36r抗体，所述抗体包含轻链，其包含氨基酸序列seqidno:124；以及重链，其包含氨基酸序列seqidno:138(抗体c1)。
本发明的代表性抗体如下所示。
表b
表c
本发明抗体用于治疗多种种疾病或疾患例如人类的免疫、炎症、自身免疫性疾病和呼吸系统疾病的方法中。例如，本发明抗体用于治疗银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病或银屑病关节炎的方法中。例如，本发明抗体用于治疗慢性阻塞性肺病(copd)或哮喘的方法中。例如，本发明抗体用于治疗硬皮病、掌跖脓疱病、泛发性脓疱型银屑病、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、硬皮病、强直性脊柱炎、il-36受体拮抗剂缺乏性自身免疫性疾病(ditra)、il-1受体拮抗剂缺乏性自身免疫性疾病(dira)或冷吡啉(cryopyrin)相关周期性综合征(caps)的方法中。
在一些方面，人源化抗体显示出阻断活性，由此其将il-36配体与il-36受体的结合降低至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。可以使用本领域已知的竞争性结合测定来测量抗体阻断il-36配体与il-36受体结合的能力。或者，通过评估il-36的生物效应(例如il-8、il-6和gm-csf的产生)以确定il-36受体介导的信号传导是否被抑制，可以测量抗体的阻断活性。
在一个另外的方面中，本发明提供了具有有利的生物物理特性的人源化抗il-36r抗体。在一个方面中，本发明的人源化抗il-36r抗体以至少90％单体形式、或以至少92％单体形式、或以至少95％单体形式存在于缓冲液中。在一个另外的方面中，本发明的人源化抗il-36r抗体以至少90％单体形式、或以至少92％单体形式、或以至少95％单体形式在缓冲液中保持一个月或四个月。
在一个方面中，本发明的人源化抗体是抗体b1、抗体b2、抗体b3、抗体b4、抗体b5、抗体b6、抗体c1、抗体c2或抗体c3。因此，在一个实施方案中，本发明的人源化抗体包含轻链序列seqidno:115和重链序列seqidno:125(抗体b1)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体包含轻链序列seqidno:115和重链序列seqidno:126(抗体b2)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体包含轻链序列seqidno:115和重链序列seqidno:127(抗体b3)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体包含轻链序列seqidno:118和重链序列seqidno:125(抗体b4)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体包含轻链序列seqidno:118和重链序列seqidno:126(抗体b5)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体包含轻链序列seqidno:118和重链序列seqidno:127(抗体b6)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体包含轻链序列seqidno:124和重链序列seqidno:138(抗体c1)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体包含轻链序列seqidno:123和重链序列seqidno:139(抗体c2)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体包含轻链序列seqidno:123和重链序列seqidno:138(抗体c3)。
在一个另外的实施方案中，本发明的人源化抗体由轻链序列seqidno:115和重链序列seqidno:125组成(抗体b1)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体由轻链序列seqidno:115和重链序列seqidno:126组成(抗体b2)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体由轻链序列seqidno:115和重链序列seqidno:127组成(抗体b3)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体由轻链序列seqidno:118和重链序列seqidno:125组成(抗体b4)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体由轻链序列seqidno:118和重链序列seqidno:126组成(抗体b5)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体由轻链序列seqidno:118和重链序列seqidno:127组成(抗体b6)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体由轻链序列seqidno:124和重链序列seqidno:138组成(抗体c1)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体由轻链序列seqidno:123和重链序列seqidno:139组成(抗体c2)。在另一个实施方案中，本发明的人源化抗体由轻链序列seqidno:123和重链序列seqidno:138组成(抗体c3)。
在一些实施方案中，人源化抗il-36r抗体(包括其抗原结合片段，比如重链和轻链可变区)包含衍生自抗体b1、抗体b2、抗体b3、抗体b4、抗体b5、抗体b6、抗体c1、抗体c2或抗体c3的残基的氨基酸序列。
在一个另外的实施方案中，本发明提供了与本发明抗体例如本文所述的抗体b1、抗体b2、抗体b3、抗体b4、抗体b5、抗体b6、抗体c1、抗体c2或抗体c3竞争性结合人il-36r的抗il-36r抗体或其抗原结合片段。可以使用本领域已知的竞争性结合测定来测量抗体或抗原结合片段竞争性结合il-36r的能力。
人源化抗il-36r抗体任选地包含在共有或种系框架区中的特定氨基酸取代。相比于通过将cdr或hvl“直接交换”到人种系框架区中形成的人源化抗体所显示的抗体性能，在这些框架位置中的氨基酸残基的特定取代可以改善抗体性能的多个方面，包括结合亲和力和/或稳定性。
在一些实施方案中，本发明描述了具有轻链可变区的其它单克隆抗体，所述轻链可变区具有在seqidno:1-10的任一者中列出的氨基酸序列。在一些实施方案中，本发明描述了具有重链可变区的其它单克隆抗体，所述重链可变区具有在seqidno:11-20的任一者中列出的氨基酸序列。将这样的cdr置于人共有重链和轻链可变结构域的fr中将产生有用的本发明的人源化抗体。
具体而言，本发明提供了具有seqidno:1/11、2/12、3/13、4/14、5/15、6/16、7/17、8/18、9/19、10/20的轻链可变区和重链可变区的组合的单克隆抗体。这样的可变区可以与人恒定区组合。
在一些实施方案中，本发明描述了具有轻链可变区序列的其它人源化抗体，所述轻链可变区序列具有在seqidno:76-86的任一者中列出的氨基酸序列。在一些实施方案中，本发明描述了具有重链可变区序列的其它人源化抗体，所述重链可变区序列具有在seqidno:87-101的任一者中列出的氨基酸序列。具体而言，本发明提供了具有seqidno:77/89、80/88、80/89、77/87、77/88、80/87、86/100、85/101、85/101、85/100的轻链可变区和重链可变区的组合的单克隆抗体。这样的可变区可以与人恒定区组合。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及包含人源化轻链可变结构域和人源化重链可变结构域的抗il-36r抗体或其抗原结合片段，所述人源化轻链可变结构域包含具有seqidno:77的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域轻链氨基酸序列seqidno:77的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列，所述人源化重链可变结构域包含具有seqidno:89的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域重链氨基酸序列seqidno:89的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗il-36r抗体是人源化单克隆抗体。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及包含人源化轻链可变结构域和人源化重链可变结构域的抗il-36r抗体或其抗原结合片段，所述人源化轻链可变结构域包含具有seqidno:80的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域轻链氨基酸序列seqidno:80的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列，所述人源化重链可变结构域包含具有seqidno:88的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域重链氨基酸序列seqidno:88的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗il-36r抗体是人源化单克隆抗体。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及包含人源化轻链可变结构域和人源化重链可变结构域的抗il-36r抗体或其抗原结合片段，所述人源化轻链可变结构域包含具有seqidno:80的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域轻链氨基酸序列seqidno:80的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列，所述人源化重链可变结构域包含具有seqidno:89的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域重链氨基酸序列seqidno:89的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗il-36r抗体是人源化单克隆抗体。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及包含人源化轻链可变结构域和人源化重链可变结构域的抗il-36r抗体或其抗原结合片段，所述人源化轻链可变结构域包含具有seqidno:77的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域轻链氨基酸序列seqidno:77的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列，所述人源化重链可变结构域包含具有seqidno:87的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域重链氨基酸序列seqidno:87的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗il-36r抗体是人源化单克隆抗体。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及包含人源化轻链可变结构域和人源化重链可变结构域的抗il-36r抗体或其抗原结合片段，所述人源化轻链可变结构域包含具有seqidno:77的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域轻链氨基酸序列seqidno:77的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列，所述人源化重链可变结构域包含具有seqidno:88的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域重链氨基酸序列seqidno:88的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗il-36r抗体是人源化单克隆抗体。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及包含人源化轻链可变结构域和人源化重链可变结构域的抗il-36r抗体或其抗原结合片段，所述人源化轻链可变结构域包含具有seqidno:80的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域轻链氨基酸序列seqidno:80的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列，所述人源化重链可变结构域包含具有seqidno:87的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域重链氨基酸序列seqidno:87的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗il-36r抗体是人源化单克隆抗体。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及包含人源化轻链可变结构域和人源化重链可变结构域的抗il-36r抗体或其抗原结合片段，所述人源化轻链可变结构域包含具有seqidno:86的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域轻链氨基酸序列seqidno:86的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列，所述人源化重链可变结构域包含具有seqidno:100的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域重链氨基酸序列seqidno:100的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗il-36r抗体是人源化单克隆抗体。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及包含人源化轻链可变结构域和人源化重链可变结构域的抗il-36r抗体或其抗原结合片段，所述人源化轻链可变结构域包含具有seqidno:85的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域轻链氨基酸序列seqidno:85的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列，所述人源化重链可变结构域包含具有seqidno:101的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域重链氨基酸序列seqidno:101的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗il-36r抗体是人源化单克隆抗体。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及包含人源化轻链可变结构域和人源化重链可变结构域的抗il-36r抗体或其抗原结合片段，所述人源化轻链可变结构域包含具有seqidno:85的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域轻链氨基酸序列seqidno:85的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列，所述人源化重链可变结构域包含具有seqidno:100的cdr和框架区，所述框架区具有与可变结构域重链氨基酸序列seqidno:100的框架区氨基酸序列至少90％相同、至少93％相同或至少95％相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗il-36r抗体是人源化单克隆抗体。
在一些具体的实施方案中，本文中公开的人源化抗il-36r抗体包含至少一个重链或轻链可变结构域，所述重链或轻链可变结构域包含本文中公开的鼠单克隆抗体或人源化抗体的cdr或hvl以及人种系重链和轻链可变结构域的fr。
在一个另外的方面中，本发明提供了抗il-36r抗体或其抗原结合片段，其包含seqidno:21-29中任一者的轻链cdr1(l-cdr1)序列；seqidno:30-38中任一者的轻链cdr2(l-cdr2)序列；seqidno:39-47中任一者的轻链cdr3(l-cdr3)序列；seqidno:48-56中任一者的重链cdr1(h-cdr1)序列；seqidno:57-66中任一者的重链cdr2(h-cdr2)序列；和seqidno:67-75中任一者的重链cdr3(h-cdr3)序列。在一个方面，抗il-36r抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含上文列出的l-cdr1、上文列出的l-cdr2和上文列出的l-cdr3，所述重链可变区包含上文列出的h-cdr1、上文列出的h-cdr2和上文列出的h-cdr3。
在一个另外的方面中，本发明提供了抗il-36r抗体或其抗原结合片段，其包含：
a)seqidno:21、30、39、48、57和67分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列；或
b)seqidno:22、31、40、49、58和68分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列；或
c)seqidno:23、32、41、50、59和69分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列；或
d)seqidno:24、33、42、51、60和70分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列；或
e)seqidno:25、34、43、52、61和71分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列；或
f)seqidno:26、35、44、53、62和72分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列；或
g)seqidno:27、36、45、54、63和73分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列；或
h)seqidno:27、36、45、54、64和74分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列；或
i)seqidno:27、36、45、54、64和73分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列；或
j)seqidno:28、37、46、55、65和74分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列；或
k)seqidno:29、38、47、56、66和75分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列。
在进一步的方面中，本发明提供抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包含：
a)seqidno:26、103、44、53、62和72分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列；或
b)no:26、104、44、53、62和72分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列seqid；或
c)seqidno:27、36、45、107、63和73分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列；或
d)seqidno:27、36、45、107、64或73分别的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列。
在一个方面，抗il-36r抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含上文列出的l-cdr1、l-cdr2和l-cdr3组合，所述重链可变区包含上文列出的h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3组合。
在具体的实施方案中，预期在这些示例性免疫球蛋白之间具有转换的cdr区(即，例如小鼠抗体或由其衍生的人源化抗体之一的一个或两个cdr与来自另一种小鼠抗体或由其衍生的人源化抗体的类似cdr转换)的嵌合抗体可以产生有用的抗体。
在某些实施方案中，人源化抗il-36r抗体是抗体片段。上文一般性地讨论了各种抗体片段，并且存在已经开发用于产生抗体片段的技术。可以通过完整抗体的蛋白水解消化来衍生片段(参见，例如，morimoto等人，1992，journalofbiochemicalandbiophysicalmethods24:107-117；和brennan等人，1985，science229:81)。或者，可以在重组宿主细胞中直接产生片段。例如，可以直接从大肠杆菌中回收fab'-sh片段并进行化学偶联以形成f(ab')2片段(参见，例如，carter等人，1992，bio/technology10:163-167)。通过另一种方法，可以直接从重组宿主细胞培养物中分离f(ab')2片段。用于产生抗体片段的其它技术对于技术人员来说将是显而易见的。因此，在一个方面中，本发明提供了包含本文所述的cdr，特别是本文所述的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3的组合之一的抗体片段。在一个另外的方面中，本发明提供了包含本文所述的可变区，例如本文所述的轻链可变区和重链可变区的组合之一的抗体片段。
某些实施方案包括人源化抗il-36r抗体的f(ab')2片段，其包含轻链序列seqidno:115或118中的任一者与重链序列seqidno:125、126或127的组合。这样的实施方案可包括包含这样的f(ab')2的完整抗体。
某些实施方案包括人源化抗il-36r抗体的f(ab')2片段，其包含轻链序列seqidno:123或124中的任一者与重链序列seqidno:138或139的组合。这样的实施方案可包括包含这样的f(ab')2的完整抗体。
在一些实施方案中，抗体或抗体片段包括介导效应子功能的恒定区。恒定区可以提供针对表达il-36r的靶细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)、抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)和/或补体依赖性细胞毒性(cdc)应答。效应子结构域可以是例如ig分子的fc区。
抗体的效应子结构域可以来自任何适合的脊椎动物物种和同种型。来自不同动物物种的同种型介导效应子功能的能力不同。例如，人免疫球蛋白介导cdc和adcc/adcp的能力通常分别排序为igm≈igg1≈igg3>igg2>igg4和igg1≈igg3>igg2/igm/igg4。鼠免疫球蛋白通常分别以鼠igm≈igg3>>igg2b>igg2a>>igg1和igg2b>igg2a>igg1>>igg3的顺序介导cdc和adcc/adcp。在另一个实例中，鼠igg2a介导adcc，而鼠igg2a和igm两者都介导cdc。
药物组合物及其给药
本发明的抗体可以单独给药或与其它药物组合给药。用于此类药物组合物的抗体的实例是包含具有seqidno:1-10中任一个的轻链可变区氨基酸序列的抗体或抗体片段的抗体。用于此类药物组合物的抗体的实例也是包含具有seqidno:11-20中任一项的重链可变区氨基酸序列的人源化抗体或抗体片段的抗体。
用于此类药物组合物的抗体的其它实例也是包含具有seqidno:76-86中任一项的轻链可变区氨基酸序列的人源化抗体或抗体片段的那些。用于此类药物组合物的优选抗体也是包含具有seqidno:87-101中任一项的重链可变区氨基酸序列的人源化抗体或抗体片段的抗体。
用于此类药物组合物的抗体的其它实例还包括具有以下任一项的轻链可变区和重链可变区的人源化抗体或抗体片段的那些：seqidno:77和89，seqidno:80和88，seqidno:80和89，seqidno:77和87，seqidno:77和88，seqidno:80和87，seqidno:86和100，seqidno:85和101，或seqidno:85和10。
用于此类药物组合物的抗体的其它实例也是包含具有seqidno:115、118、123或124中任一个的轻链区氨基酸序列的人源化抗体的那些。用于此类药物组合物的优选抗体也是包含具有seqidno:125、126、127、138或139中任一个的重链可变区氨基酸序列的人源化抗体的抗体。
用于此类药物组合物的抗体的其它实例也是包含抗体b1、抗体b2、抗体b3、抗体b4、抗体b5、抗体b6、抗体c1、抗体c2或抗体c3的抗体。
多种递送系统是已知的并且可用于施用il-36r结合剂。导入方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、气管内、硬膜外以及口服途径。il-36r结合剂可以例如通过输注、推注或注射给药，并且可以与其它生物活性剂如化学治疗剂一起给药。施用可以是全身性的或局部的。在优选的实施方案中，通过皮下注射施用。用于这种注射的制剂可以在例如每隔一周施用一次的预填充注射器中制备。
在具体的实施方案中，il-36r结合剂组合物通过注射、通过导管、通过栓剂或通过植入物施用，所述植入物是多孔的、无孔的或凝胶状的材料，包括膜，例如弹性(sialastic)膜或纤维。通常，当施用组合物时，使用不吸收抗il-36r抗体或抗il-36r剂的材料。
在另一方面中，本发明提供了一种包括皮下给药装置的制品，该皮下给药装置向患者输送固定剂量的本发明的抗体。在一些实施方案中，皮下给药装置是预填充注射器、自动注射器或大容量输注器。例如，来自roche的mydosetm产品是一种一次性使用的输注装置，可皮下给药大量液体药物，可以用作给药装置。许多可重复使用的笔和自动注射器递送装置可用于皮下递送本发明的药物组合物。实例包括但不限于autopentm(owenmumford，inc.，woodstock，uk)、disetronictm笔(disetronicmedicalsystems，bergdorf，switzerland)、humalogmix75/25tm笔、humalogtm笔、humalin70/30tm笔(elilillyandco.，indianapolis，ind.)、novopentmi、ii和iii(novonordisk，copenhagen，denmark)、novopenjuniortm(novonordisk，copenhagen，denmark)、bdtm笔(bectondickinson，franklinlakes，n.j.)、optipentm、optipenprotm、optipenstarlettm，以及opticliktm(sanofi-aventis，frankfurt，germany)，仅举几例。在本发明的药物组合物的皮下递送中应用的一次性笔递送装置的实例包括但不限于solostartmpen(sanofi-aventis)、flexpentm(novonordisk)和kwikpentm(elililly)、sureclicktm自动进样器(amgen，thousandoaks，calif.)、penlettm(haselmeier，stuttgart，germany)、epipen(dey，l.p.)和humiratm笔(abbottlabs，abbottparkill.)、ypsomatetm、ypsomate2.25tm、vairojecttm(ypsomedag，burgdorf，switzerland)，仅举几例。例如，可在ch705992a2、wo2009/040602、wo2016/169748、wo2016/179713中找到与可与本发明的抗体一起使用的示例递送装置有关的附加信息。
在其它实施方案中，抗il-36r抗体或药剂在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见，例如，langer，1990，science249:1527-1533；sefton，1989，crccrit.ref.biomed.eng.14:201；buchwald等人，1980，surgery88:507；saudek等人，1989，n.engl.j.med.321:574)。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见，例如，medicalapplicationsofcontrolledrelease(langerandwiseeds.，crcpress，bocaraton，fla.，1974)；controlleddrugbioavailability，drugproductdesignandperformance(smolenandballeds.，wiley，newyork，1984)；rangerandpeppas，1983，macromol.sci.rev.macromol.chem.23:61。另外参见levy等人，1985，science228:190；during等人，1989，ann.neurol.25:351；howard等人，1989，j.neurosurg.71:105.)。其它控制释放系统在例如langer(同上)中讨论过。
il-36r结合剂(例如，抗il-36r抗体)可作为药物组合物给药，所述药物组合物包含治疗有效量的结合剂和一种或多种药学上相容的成分。
在一个实施方案中，抗il-36r抗体或其抗原结合片段(本文所公开的)存在于适用于向根据本文描述的任一方面的哺乳动物或患者给药的药物制剂(如在2019年3月8日提交的共同待决的美国临时申请号62/815,405中所述，其全部内容通过引用其整体并入本文)。为了方便起见，如下面以编号的项(1、2、3等)描述该实施方案的各种实施例。这些仅作为示例提供，并不限制主题技术。要注意的是，任何从属项都可以以任何组合的方式组合，并置于各自独立项中，例如，项1。其它项可以以类似的方式表示。
1.药物制剂，其包括：
a.抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，如本文所公开，其存在的浓度的范围为约0.5mg/ml至约220mg/ml；和
b.药学上可接受的缓冲液，其存在的浓度的范围为约20mm至约80mm；
其中所述制剂的特征在于，当为水性形式时，其ph范围为约5至约8。
2.根据项1所述的制剂，其中所述制剂为液体或粉末形式。
3.根据项1所述的制剂，其中所述抗-il-36r抗体存在的浓度的范围为约10mg/ml至约200mg/ml。
4.根据项1所述的制剂，其中所述抗-il-36r抗体存在的浓度为约20mg/ml。
5.根据项1所述的制剂，其中所述抗-il-36r抗体存在的浓度为约60mg/ml。
6.根据项1所述的制剂，其中所述抗-il-36r抗体存在的浓度为约150mg/ml。
7.根据项1所述的制剂，其中所述缓冲液包含组氨酸、磷酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或tris。
8.根据项1所述的制剂，其中所述缓冲液包含柠檬酸盐或乙酸盐。
9.根据项1所述的制剂，其中所述缓冲液包含组氨酸。
10.根据项1所述的制剂，其中所述缓冲液包含乙酸盐。
11.根据项1所述的制剂，其中所述制剂进一步包含药学上可接受的张度剂，其存在的浓度的范围为约100mm至约250mm。
12.根据项11所述的制剂，其中所述张度剂为一种或多种糖和/或多元醇。
13.根据项11所述的制剂，其中所述张度剂为一种或多种糖和/或多元醇，其包括蔗糖、海藻糖、山梨醇、硫酸镁(mgso4)、甘油、甘露醇或右旋糖。
14.根据项11所述的制剂，其中所述张度剂包含蔗糖或海藻糖。
15.根据项11所述的制剂，其中所述张度剂包含蔗糖。
16.根据项11所述的制剂，其中所述张度剂包含海藻糖。
17.根据项1所述的制剂，其中所述制剂进一步包含药学上可接受的稳定剂，其存在的浓度的范围为约0mm至约80mm。
18.根据项17所述的制剂，其中所述稳定剂包含氨基酸，所述氨基酸包括精氨酸、组氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或其药学上可接受的盐。
19.根据项17所述的制剂，其中所述稳定剂包含l-精氨酸或其药学上可接受的盐。
20.根据项1所述的制剂，其中所述制剂进一步包含药学上可接受的盐，其存在的浓度范围为约0至约150mm。
21.根据项20所述的制剂，其中所述盐包含氯化钠(nacl)、氯化镁(mgcl2)、氯化钾(kcl)、氯化锂(licl)、氯化钙(cacl2)、硼酸盐或氯化锌(zncl2)。
22.根据项20所述的制剂，其中所述盐包含氯化钠(nacl)。
23.根据项1所述的制剂，其中所述制剂进一步包含药学上可接受的表面活性剂，其存在的浓度的范围为约0g/l至约1.5g/l。
24.根据项23所述的制剂，其中所述表面活性剂包含泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。
25.根据项23所述的制剂，其中所述表面活性剂包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。
26.根据项23所述的制剂，其中所述表面活性剂包含聚山梨醇酯20。
27.根据项23所述的制剂，其中所述表面活性剂包含聚山梨醇酯80。
28.药物制剂，其包括：
a.抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，如本文所公开，其存在的浓度的范围为约10mg/ml至约200mg/ml；
b.乙酸盐和/或组氨酸缓冲液，其存在的浓度的范围为约20mm至约80mm；
c.蔗糖和-/-或海藻糖，其存在的浓度的范围为约100mm至约250mm；
d.l-精氨酸和-/-或其药学上可接受的盐，其存在的浓度的范围为约0mm至约80mm；
e.氯化钠(nacl)，其存在的浓度范围为约0至约150mm；和
f.聚山梨醇酯20和/或聚山梨醇酯80，其存在的浓度的范围为约0g/l至约1.5g/l；
其中所述制剂的特征在于，当为水性形式时，其ph范围为约5至约7。
29.药物制剂，其包括：
a.抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，如本文所公开，其存在的浓度为约20mg/ml；
b.柠檬酸盐缓冲液，其存在的浓度为约25mm；
c.蔗糖和/或海藻糖其存在的浓度为约200mm；
d.聚山梨醇酯80，其存在的浓度为约0.4g/l；
其中所述制剂的特征在于，当为水性形式时，其ph范围为约6至约7。
30.药物制剂，其包括：
a.抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，如本文所公开，其存在的浓度为约60mg/ml；
b.乙酸盐缓冲液，其存在的浓度为约45mm；
c.蔗糖和/或海藻糖，其存在的浓度为约150mm；
d.l-精氨酸或其药学上可接受的盐，其存在的浓度为约25mm；和
e.聚山梨醇酯20，其存在的浓度为约0.4g/l；
其中所述制剂的特征在于，当为水性形式时，其ph范围为约5至约6。
31.药物制剂，其包括：
a.抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，如本文所公开，其存在的浓度为约150mg/ml；
b.乙酸盐缓冲液，其存在的浓度为约45mm；
c.蔗糖或海藻糖，其存在的浓度为约150mm；
d.l-精氨酸或其药学上可接受的盐，其存在的浓度为约25mm；和
e.聚山梨醇酯20，其存在的浓度为约0.4g/l；
其中所述制剂的特征在于，当为水性形式时，其ph范围为约5至约6。
32.根据项1-31中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的特征在于，渗透压的范围为约210mosmol/kg至约390mosm/kg。
33.根据项1-32中任一项所述的药物制剂，其中小于约5％的抗体在所述制剂中以聚集形式存在。
34.根据项1-33中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为无菌的。
35.根据项1-34中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂在冻结和解冻时稳定。
36.根据项1-35中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含水或经水重构。
37.根据项1-36中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂在为液体形式或经水重构时具有ph为约5至约6。
38.根据项1-37中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂在为液体形式或经水重构时具有ph为约6。
39.根据项1-37中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂与参考制剂相比具有至少一项选自以下的特征：
(i)增加保质期，
(ii)更好的温度稳定性，
(iii)减少聚集的形成，
(iv)更好的化学稳定性，以及
(v)降低的粘度。
40.根据项1-37中任一项所述的药物制剂，其中与参考制剂相比具有至少一项选自以下的特征：
(a)降低的聚集物百分比(通过高效尺寸排阻色谱法(hp-sec)测得)，
(b)通过hp-sec测得的单体百分比更高，
(c)通过cex测得的主峰百分比更高(电荷变体的降解较少)，
(d)诸如≥10μm和≥25μm的亚视觉颗粒的百分比较低，和
(e)在约40℃储存后，以福尔马林浊度法(fnu)表示的较低的浊度值。
41.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；
其中所述制剂选自：
i.制剂，其包括约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约40mm组氨酸、约120mm蔗糖、约50mml-精氨酸、约5mmnacl和约1.0g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0；
ii.制剂，其包括约60mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
iii.制剂，其包括约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约180mm蔗糖、约25mm甘氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约5.5；
iv.制剂，其包括约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约150mm海藻糖、约25mm蛋氨酸、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0；
v.制剂，其包括约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm组氨酸、约180mm蔗糖、约20mm甘露醇、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5；
vi.制剂，其包括约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约200mm蔗糖、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.5；
vii.制剂，其包括约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
viii.制剂，其包括约15mg/ml的抗-il-36r抗体、约35mm组氨酸、约180mm海藻糖、约25mml-精氨酸、约3mmnacl、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0；
ix.制剂，其包括约80mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm乙酸盐、约100mm甘露醇、约50mmnacl、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
x.制剂，其包括约100mg/ml的抗-il-36r抗体、约20mm琥珀酸盐、约220mm蔗糖、约0.1g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0；和
xi.制剂，其包括约60mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5。
42.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；其中所述制剂包括约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约40mm组氨酸、约120mm蔗糖、约50mml-精氨酸、约5mmnacl和约1.0g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0。
43.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；其中所述制剂包括约60mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5。
44.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；其中所述制剂包括约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约180mm蔗糖、约25mm甘氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约5.5。
45.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；其中所述制剂包括约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约150mm海藻糖、约25mm蛋氨酸、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0。
46.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；其中所述制剂包括约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm组氨酸、约180mm蔗糖、约20mm甘露醇、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5。
47.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；其中所述制剂包括约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约200mm蔗糖、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.5。
48.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；其中所述制剂包括约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5。
49.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；其中所述制剂包括约15mg/ml的抗-il-36r抗体、约35mm组氨酸、约180mm海藻糖、约25mml-精氨酸、约3mmnacl、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0。
50.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；其中所述制剂包括约80mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm乙酸盐、约100mm甘露醇、约50mmnacl、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5。
51.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；其中所述制剂包括约100mg/ml的抗-il-36r抗体、约20mm琥珀酸盐、约220mm蔗糖、约0.1g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0。
52.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；其中所述制剂包括约60mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5。
53.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；
其中所述制剂包括：约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约40mm组氨酸、约120mm蔗糖、约50mml-精氨酸、约5mmnacl和约1.0g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0。
54.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；
其中所述制剂包括：约60mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5。
55.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；
其中所述制剂包括：约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约180mm蔗糖、约25mm甘氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约5.5。
56.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；
其中所述制剂包括：约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约150mm海藻糖、约25mm蛋氨酸、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0。
57.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；
其中所述制剂包括：约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm组氨酸、约180mm蔗糖、约20mm甘露醇、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5。
58.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；
其中所述制剂包括：约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约200mm蔗糖、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.5。
59.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；
其中所述制剂包括：约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5。
60.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；
其中所述制剂包括：约15mg/ml的抗-il-36r抗体、约35mm组氨酸、约180mm海藻糖、约25mml-精氨酸、约3mmnacl、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0。
61.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；
其中所述制剂包括：约80mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm乙酸盐、约100mm甘露醇、约50mmnacl、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5。
62.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；
其中所述制剂包括：约100mg/ml的抗-il-36r抗体、约20mm琥珀酸盐、约220mm蔗糖、约0.1g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0。
63.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；
其中所述制剂包括：约60mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5。
64.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
iii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；
其中所述制剂选自：
i.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约40mm组氨酸、约120mm蔗糖、约50mml-精氨酸、约5mmnacl和约1.0g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0；
ii.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
iii.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约180mm蔗糖、约25mm甘氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约5.5；
iv.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约150mm海藻糖、约25mm蛋氨酸、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0；
v.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm组氨酸、约180mm蔗糖、约20mm甘露醇、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5；
vi.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约200mm蔗糖、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.5；
vii.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
viii.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约35mm组氨酸、约180mm海藻糖、约25mml-精氨酸、约3mmnacl、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0；
ix.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm乙酸盐、约100mm甘露醇、约50mmnacl、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
x.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约20mm琥珀酸盐、约220mm蔗糖、约0.1g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0；和
xi.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5。
65.药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:77；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:87；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:88；或
轻链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:80；以及重链可变区，其包含氨基酸序列seqidno:89；
其中所述制剂选自：
i.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约40mm组氨酸、约120mm蔗糖、约50mml-精氨酸、约5mmnacl和约1.0g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0；
ii.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
iii.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约180mm蔗糖、约25mm甘氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约5.5；
iv.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约150mm海藻糖、约25mm蛋氨酸、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0；
v.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm组氨酸、约180mm蔗糖、约20mm甘露醇、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5；
vi.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约200mm蔗糖、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.5；
vii.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
viii.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约35mm组氨酸、约180mm海藻糖、约25mml-精氨酸、约3mmnacl、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0；
ix.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm乙酸盐、约100mm甘露醇、约50mmnacl、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
x.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约20mm琥珀酸盐、约220mm蔗糖、约0.1g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0；和
xi.制剂，其包括约20mg/ml至约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5。
66.药物产品，其包括小瓶或注射器，其包括根据前述项中任一项所述的药物制剂，用于本发明的任一方面。
67.根据项66所述的药物产品，其进一步包括预组装的注射装置。
68.根据项67所述的药物产品，其中所述预组装的注射装置为具有或不具有针头安全装置的自动注射器或注射器。
69.预组装的注射装置，其包括根据前述项中任一项所述的药物制剂，用于本发明的任一方面。
70.根据项69所述的预组装的注射装置，其中所述装置为具有或不具有针头安全装置的自动注射器或注射器。
71.根据项69所述的预组装的注射装置，其中所述制剂适用于静脉内、皮下或肌内给药。
72.根据项70所述的预组装的注射装置，其中所述具有或不具有针头安全装置的自动注射器或注射器包括药物制剂，其包括：
抗-il-36r抗体或其抗原结合片段，其包括：
i.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125所示的氨基酸序列；或
ii.轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:126所示的氨基酸序列；或
轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:127所示的氨基酸序列；
其中所述制剂选自：
i.制剂，其包括约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约40mm组氨酸、约120mm蔗糖、约50mml-精氨酸、约5mmnacl和约1.0g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0；
ii.制剂，其包括约60mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
iii.制剂，其包括约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约180mm蔗糖、约25mm甘氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约5.5；
iv.制剂，其包括约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约150mm海藻糖、约25mm蛋氨酸、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.0；v.制剂，其包括约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm组氨酸、约180mm蔗糖、约20mm甘露醇、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5；
vi.制剂，其包括约20mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约200mm蔗糖、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.5；
vii.制剂，其包括约150mg/ml的抗-il-36r抗体、约45mm乙酸盐、约150mm蔗糖、约25mml-精氨酸、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
viii.制剂，其包括约15mg/ml的抗-il-36r抗体、约35mm组氨酸、约180mm海藻糖、约25mml-精氨酸、约3mmnacl、约0.4g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0；
ix.制剂，其包括约80mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm乙酸盐、约100mm甘露醇、约50mmnacl、约0.2g/l聚山梨醇酯20，其ph为约5.5；
x.制剂，其包括约100mg/ml的抗-il-36r抗体、约20mm琥珀酸盐、约220mm蔗糖、约0.1g/l聚山梨醇酯80，其ph为约6.0；和
xi.制剂，其包括约60mg/ml的抗-il-36r抗体、约25mm柠檬酸盐、约0.4g/l聚山梨醇酯20，其ph为约6.5。
73.根据项70所述的预组装的注射装置，其中所述具有针头安全装置的自动注射器或注射器包括：
a.约300mg的抗体，其为约2ml制剂体积；或
b.约225mg的抗体，其为约1.5ml制剂体积；或
c.约150mg的抗体，其为约1ml制剂体积；或
d.约75mg的抗体，其为约0.5ml制剂体积；或
e.约60mg的抗体，其为约0.4ml制剂体积。
74.根据项66所述的小瓶，其中所述小瓶包括：
a.约1200mg的抗体，其为约20ml制剂体积；或
b.约900mg的抗体，其为约15ml制剂体积；或
c.约600mg的抗体，其为约10ml制剂体积；或
d.约300mg的抗体，其为约150ml制剂体积；或
e.约1500mg的抗体，其为约2.5ml制剂体积。
药物产品，其包括：小瓶，其包括约100mg至1500mg的粉末形式的抗-il-36r抗体；用于重构抗-il-36r抗体的说明书；和制备用于输注的重构抗体的说明书，其中所述抗-il-36r抗体包含轻链，其包括如seqidno:118所示的氨基酸序列，以及重链，其包括如seqidno:125、126或127中任一项所示的氨基酸序列；且重构说明书要求注射用水重构至1至50ml的可抽取体积。此外，该药物组合物可以以药物试剂盒的形式提供，包括(a)装有冻干形式的il-36r结合剂(例如，抗-il-36r抗体)的容器，以及(b)含注射用药学上可接受的稀释剂(例如无菌水)的第二容器。药学上可接受的稀释剂可用于冻干的抗-il-36r抗体或药剂的重构或稀释。任选地，与此类容器关联的可为规范药品或生物制品的生产、使用或销售的政府机构规定形式的公告，该公告反映了机构针对人类给药批准了该生产、使用或销售。
这种组合疗法的给药可以对疾病参数(例如，症状的严重程度、症状的数量或复发的频率)产生加和或协同作用。
关于组合给药的治疗方案，在一个具体的实施方案中，抗-il-36r抗体或il-36r结合剂与治疗剂并行给药。在另一个具体的实施方案中，治疗剂在抗-il-36r抗体或il-36r结合剂给药之前或之后至少一个小时至长达数月给药，例如在给药抗-il-36r抗体或il-36r结合剂之前或之后的至少1小时、5小时、12小时、一天、一周、一个月或三个月。
在以下实施例中进一步描述本发明，这些实施例不旨在限制本发明的范围。
实施例
实施例1：随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，以评估抗-il36r抗体诱导疗法在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者(其对先前的生物制剂疗法失败)中的安全性和功效
本发明的抗体(在本文中以及在美国专利号9,023,995中公开)是一种阻断人il36r信号传导的人源化拮抗性单克隆igg1抗体。预期抗-il-36r抗体与il36r的结合可防止随后的同源配体(il36α、β和γ)激活il36r，并阻止促炎性和促纤维化途径的下游激活，以减少上皮细胞/成纤维细胞/免疫细胞介导的炎症，并中断导致在炎症性疾病(包括泛发性脓疱性银屑病(gpp)、掌跖脓疱病(ppp)和炎性肠病(ibd))中的致病性细胞因子产生的炎症响应。
抗-il-36r抗体的临床前概况和来自健康志愿者试验的临床数据表明，抗-il-36r抗体是安全、可耐受的，并且可通过抗炎和抗纤维化的双重作用机制解决uc患者的未满足的医疗需求。
在该试验中，将收集有关uc患者12周抗-il-36r抗体治疗的药代动力学数据，并将其与药效学(pd)治疗响应相关联。这些数据将有助于了解uc中抗-il-36r抗体的pk特性，这可与健康志愿者和其它疾病患者的pk特性有所不同，这是由于结肠中粘膜炎症和溃疡后预期的肠道蛋白质损失所致。
缩写
ada抗药物抗体
adcc抗体依赖性细胞毒性
ae不良事件
aesi特别关注的不良事件
auc曲线下面积
b.i.d.每日两次(bisindie)(每日两次给药)
bl基线
ccds公司核心数据表
bio生物制剂
cd克罗恩氏病
cdc补体依赖性细胞毒性
ci置信区间
cml本地临床监护仪
cra临床研究助理
crf病例报告表，纸质或电子式(有时称为“ecrf”)
ctcae不良事件的通用术语标准
ctp临床试验方案
ctr临床试验报告
dili药物引起的肝损伤
dmc数据监控委员会
ecg心电图
edc电子数据采集
eot治疗终点
eos研究终点
epro电子病人报告结果
eq-5d(-5l)euroqolgroup开发的问卷
essmayo内窥镜评分
eudract欧洲临床试验数据库
facit慢性病治疗的功能评估
fas完整分析集
fc流程图
fcrfc受体-在某些细胞表面上发现的蛋白质
fih人类首次
gcp临床试验管理规范
gpp泛发性脓疱性银屑病
hpc人类药理中心
hcru医疗资源利用
ht29具有上皮形态的人结直肠腺癌细胞系
ib研究者手册
ibd炎性肠病
ibdq炎性肠病问卷调查
ic90抑制浓度为90(mg/ml)
iec独立道德委员会
ifnγ干扰素γ
igg1免疫球蛋白g1
ihc免疫组织化学
il36r白介素36r
irb机构审查委员会
irt互动响应技术
isf调查员站点文件
ite间接目标参与
i.v.静脉内
loee基本要素清单
mcsmayo临床评分
mmcs修正的mayo临床评分
meddra药物监管活动医学词典
mess修正的内窥镜次级评分
mst医疗小组
nf-κb活化的b细胞的核因子“κ-轻链增强子”
noael未观察到副作用水平
opu操作性单元
pbo安慰剂
pbmc外周血单核细胞
pd药效学
pk药代动力学
p.o.经口(peros)(口服)
poc概念证明
ppp掌跖脓疱病
q.d.每日一次(quaquedie)
q.w.每四周一次(quateryweek)
edc电子数据捕获
rbs直肠出血评分
rctc风湿病常见毒性标准
rep剩余影响期
rs随机组
sae严重不良事件
s.c.皮下
sf-36与健康相关的生活质量衡量的36种问题工具
sfs大便频率评分
smc安全监察委员会
smpc产品特征汇总
susar可疑的意外严重不良反应
tmdd目标介导的药物处置
tb测试血液测试，有助于检测结核分枝杆菌(tb，引起肺结核的细菌)
tcm临床试验监护仪
tdmap试验数据管理和分析计划
tgf-β组织生长因子
t.i.d.每日三次(terindie)
tmf试验总档案
tnf肿瘤坏死因子
tnfitnfα抑制剂
tsap试验统计分析计划
uc溃疡性结肠炎
who世界卫生组织
wocbp育龄妇女
wpai-uc劳动生产率和活动障碍调查表，溃疡性结肠炎特定版本试验目标和终点
该试验有两个目标不同的依次招募的部分。该试验的主要目的是
·在第1部分(ii期)证明抗-il-36r抗体在先前生物制剂治疗失败的中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中的临床活性概念，并确定有效且安全的剂量方案
·在第2部分(iii期)确认抗-il-36r抗体在先前生物制剂治疗失败的中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中的功效和安全性
尽管主要、关键次要和次要终点仅包括在第2部分(iii期)的统计测试策略中，但试验的两个部分均具有相同的终点和定义。
主要终点(第1部分和第2部分)
·在第12周具有临床缓解的患者的比例(定义为若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)
关键次要终点(仅第2部分/iii期)
·在第12周具有粘膜愈合的患者的比例(定义为mess≤1)
·在第12周具有临床响应的患者的比例(定义为总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)
次要终点(第1部分和第2部分)
·在第12周ibdq评分距基线的变化
·在第12周具有组合的粘膜愈合和组织学缓解的患者的比例(定义为mess≤1且robarts组织学指数≤6)
次要终点(仅第1部分/ii期)
·在第12周具有粘膜愈合的患者的比例
·在第12周具有临床响应的患者的比例
进一步的目标和进一步的终点
进一步的目标
·确定本发明的抗-il-36r抗体在先前生物制剂治疗失败的中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中的安全性和耐受性
进一步的终点
第1部分和第2部分中均将评估以下终点。
·在第12周具有症状缓解的患者的比例。症状缓解定义为总mcs为2分或更低，没有个体次级评分超过1分，且直肠出血和粪便频率次级评分均为0。
·在第12周具有组织学缓解(rhi≤6)的患者的比例
·在第12周robarts组织学指数(rhi)的变化
·在第12周具有总临床缓解(定义为总mcs≤2且没有个体的次级评分(sfs；rbs；mess；pga)>1)的患者的比例。
·在第12周的总mayo评分
·在第12周的总mayo评分距基距bl变化
·在第12周的修正的mayo评分
·在第12周的修正的mayo评分距bl变化
·部分mayo评分(定义为sfs、rbs和pga的总和，即除mess之外)随时间的变化
·部分mayo评分距bl随时间的变化
·ibdq评分距基线随时间的变化
·crp随时间的变化
·fcp随时间的变化
·随时间的具有ibdq响应(响应定义为距bl至少降低16分)的患者的比例
·随时间的具有ibdq缓解(缓解定义为ibdq评分至少170)的患者的比例
·eq-5d(-5l)评分距bl随时间的变化
以下评估仅在第2部分进行：
·在第8周和第12周的facit-疲劳评分距bl变化
·在第8周和第12周的facit-疲劳响应者(响应定义为距bl至少降低3分)的比例
·在第8周和第12周的sf-36分量表、身体和精神汇总评分距bl变化
·在第8周和第12周的sf-36身体和精神汇总评分响应者(响应定义为距bl至少降低4分)的比例
·在第8周和第12周的wpai-uc评分距bl变化
·在12周内具有结肠切除术的患者的比例
·在12周内具有uc-相关住院的患者的比例
·在12周内具有全因住院的患者的比例
表2：临床结果的定义
·缩写：rbs-直肠出血评分；mess-修正的内窥镜次级评分；sfs-大便频率评分；pga-医师总体评估；
·如果显示为灰色，则对应的标准(在列中)与评估相应的响应类型(在行中)无关
·总的mcs计算为rbs、mess、sfs和pga的总和
·修正的mcs计算为rbs、mess和sfs的总和
·部分mcs计算为rbs、sfs和pga的总和
设计和试验人群的描述
不同的试用部分定义如下：
第1部分/概念验证
该试验的第1部分包括最长为5周的筛选期，以及12周的平行组、安慰剂对照的、双盲静脉内诱导治疗期以及对于没有过渡到维持试验1368-0017的患者的12周的安全性随访期。
将大约160位合格的在过去的先前生物制剂治疗中失败的中度至重度溃疡性结肠炎患者以1：1：1：1的比例随机分配到以下四个治疗组之一：
第1组：安慰剂静脉注射，每4周一次(n＝40)
第2组：抗-il-36r抗体300mg静脉注射，单一剂量(sd)(n＝40)
第3组：抗-il-36r抗体450mg静脉注射，每4周一次(n＝40)
第4组：抗-il-36r抗体1200mg静脉注射，每4周一次(n＝40)
第1部分将探讨三种不同剂量方案的本发明的抗-il-36r抗体与安慰剂相比在诱导治疗溃疡性结肠炎中的功效(临床活性的概念验证)和安全性；还将建立溃疡性结肠炎中的pk/pd关系，并有助于为第2部分选择两种剂量方案。共有160名患者将随机(1:1:1:1)接受12周的抗-il-36r抗体300mg静脉内sd、抗-il-36r抗体450mg静脉内每4周一次；抗-il-36r抗体1200mg静脉内每4周一次的治疗，或匹配的安慰剂的治疗。在第12周，将对患者进行临床缓解的主要终点评估。提前终止研究药物的患者将继续进行本研究的安全性随访，直到最后一次研究药物给药后的16周为止，而在本研究的第1部分中完成12周主要终点评估的患者将进入维持试验1368-0017，其在诱导试验第1部分的结果指导下，使用抗-il-36r抗体提供非盲的活性治疗：
-达到临床响应终点的患者(请参阅第5.1节)，将在第12周接受抗
-il-36r抗体sc维持剂量的长达7年的长期维持治疗。
-在试验第1部分的第12周未达到临床响应的患者(无论是使用活性药物或安慰剂)将在试验1368-0017中进一步进行高剂量抗-il-36r抗体静脉内方案的12周非盲再诱导，此后将重新评估资格。若所述患者随后符合临床响应定义，则将患者输入s.c.维持部分，而无响应者将从试验1368-0017中退出。
第2部分/确认功效/安全性评估
该试验的第2部分包括最长为5周的筛选期，以及12周的平行组、安慰剂对照的、双盲静脉内诱导治疗期以及对于没有过渡到随后的维持研究1368-0020的患者的12周的安全性随访期。
将大约390位合格的在过去的先前生物制剂治疗中失败的中度至重度uc患者以1：1：1的比例随机分配到以下3个治疗组之一：
第1组：安慰剂静脉内，每4周一次(n＝130)
第2组：选择的抗-il-36r抗体，低剂量静脉内，每4周一次(n＝130)
第3组：选择的抗-il-36r抗体，高剂量静脉内，每4周一次(n＝130)
提前终止研究药物的患者将继续进行本研究的随访，直到最后一次研究药物给药后的16周为止，而在本研究的第2部分中完成12周主要终点评估的患者将进入维持试验1368-0020，其在诱导试验第2部分的结果指导下，提供随机的维持治疗：
-在第12周符合临床响应终点的接受抗-il-36r抗体治疗的患者，将进入双盲、安慰剂对照的随机戒断研究(1368-0020)，并随机接受抗-il-36r抗体或安慰剂的皮下治疗至第52周。
-在第12周符合临床响应终点的接受安慰剂治疗的患者，将进入双盲、安慰剂对照的随机戒断研究(1368-0020)，并且模拟随机接受安慰剂皮下治疗直至第52周。
-未能达到临床响应(无论是使用活性药物还是安慰剂)的患者将在研究1368-0020中进一步接受12周非盲的抗-il-36r抗体静脉内再诱导，之后将重新评估其资格。随后符合临床响应定义的患者将被随机纳入研究1368-0020的随机戒断研究部分，而无响应者将从试验1368-0020中退出。
因此，第1部分和第2部分中的安慰剂对照组需要比较抗-il-36r抗体在先前生物制剂治疗失败的中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中的功效和安全性。
选择至少一种先前的生物制剂失败(定义为对tnf拮抗剂和/或维多珠单抗响应不足或响应丧失)的中度至重度活动性溃疡性结肠炎的目标患者正是基于这类患者的高度未满足的医疗需求，在这些患者中，持续的粘膜炎症与疾病进展、结肠癌和其它并发症的风险增加相关。术语“先前治疗失败”或“至少一种先前的生物制剂治疗失败”或其等同术语，是指对tnf拮抗剂、维多珠单抗和/或托法替尼的先前或当前治疗响应不足，其原因是毒性和/或功效不足。可以通过以下方式评估响应不足，例如，确定在第12周具有临床缓解(临床缓解定义为若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)的患者的比例，或通过确定在第12周具有粘膜愈合(粘膜愈合定义为mess≤1)的患者的比例，或通过确定在第12周具有临床响应(临床响应定义为总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)的患者的比例，或通过确定在第12周ibdq评分距基线的变化，或通过确定在第12周具有组合的粘膜愈合和组织学缓解(组合的粘膜愈合定义为mess≤1且robarts组织学指数≤6)的患者的比例。
从疗法的先前或当前治疗(例如tnf拮抗剂、维多珠单抗和/或托法替尼)中经历“毒性”的患者会经历一种或多种与其相关的负面副作用，例如感染(尤其是严重的感染)、充血性心力衰竭、脱髓鞘(导致多发性硬化症)、超敏反应、神经系统事件、自身免疫性、非霍奇金氏淋巴瘤、结核病(tb)、自身抗体等。
经历“功效不足”的患者在先前或当前接受tnf拮抗剂、维多珠单抗和/或托法替尼治疗后仍患有活动性疾病。例如，所述患者在用tnf拮抗剂、维多珠单抗和/或托法替尼治疗1个月或3个月后可能具有活动性疾病活性。
纳入标准
每位患者必须符合以下所有纳入标准才能纳入试验：
1.在签署知情同意书之日，18-75周岁，男性或女性
2.根据临床和内窥镜检查证据(组织病理学报告证实)前≥3个月对溃疡性结肠炎的诊断
3.中度至重度活动性(在首次给药前7-28天内，总mcs(mayo临床评分)为6至12，以及mess(修正的内窥镜次级评分)≥2)
4.内窥镜活动向直肠近端延伸(距肛门边缘≥15cm)
5.过去证明，在批准剂量的tnfɑ拮抗剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗)和/或维多珠单抗中，响应不足或响应丧失或具有不可接受的副作用
6.可能正在接受以下治疗剂量：
-口服5-asa化合物，前提是在随机分组前至少4周内剂量已稳定，和/或
-口服皮质类固醇(每日≤20mg的泼尼松或等效物)，前提是在随机分组之前的2周内剂量已稳定，和/或
-口服布地奈德(每日≤9mg)，前提是在随机分组之前的2周内剂量已稳定，和/或
-硫唑嘌呤、6-mp或甲氨蝶呤，前提是在随机分组之前的8周内剂量已稳定，和/或
-益生菌(例如布拉氏酵母菌(s.boulardii))，前提是在随机分组前的4周内剂量已稳定。
7.患有持续时间超过10年的广泛性结肠炎或全结肠炎，或有结直肠癌家族史或个人结直肠癌风险增加史的患者必须在入组前一年内进行结直肠癌阴性筛查(否则，在结直肠镜筛查期间进行)。
8.育龄妇女(wocbp)和有能力生育孩子的男性必须准备好按照ichm3(r2)标准使用高效的节育方法，若持续正确地使用，每年的较低失败率将低于1％。
9.根据gcp和当地法律，在签署试验之前，签署并注明日期的对1368.5的书面知情同意书
排除标准
满足以下任何排除标准的患者不得入组试验：
1.筛选时存在腹部脓肿的证据
2.筛选发现暴发性结肠炎或中毒性巨结肠的证据
3.回肠造口术、结肠造口术或已知的肠道固定症状性狭窄
4.使用以下治疗：
·在随机分组之前的30天内的任何非生物制剂药物(例如环孢霉素、他克莫司或霉酚酸酯、静脉内皮质类固醇、托法替尼)，但符合准入标准的药物除外
·在随机分组之前的8周内使用tnfα拮抗剂(阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗)或维多珠单抗进行任何生物制剂治疗
·筛选前2周内直肠5-asa、肠道外或直肠皮质类固醇(包括布地奈德)
·在随机分组之前的30天内用于uc的任何研究性非生物制剂药物(包括但不限于jak抑制剂、s1p调节剂)
·在随机分组之前的12周内的用于uc的任何研究性生物制剂(包括但不限于尤特克单抗和其它il-23抑制剂)(除etrolizumab外：随机分组之前的8周内)
·任何先前暴露于抗il-36r抗体、那他珠单抗或利妥昔单抗
5.筛选前<30天，对梭状芽孢杆菌(c.difficile)或其它肠道病原体的大便检查呈阳性
6.曾做过手术或预期需要对uc进行手术干预
7.结肠中度/重度粘膜异常或结肠腺瘤的证据，除非正确清除
8.原发性硬化性胆管炎
9.筛选前≤6个月的粪便移植
治疗
对测试产品(本发明的抗-il-36r抗体)的描述：
表3：测试产品的描述
功效的评估
试验期间uc活动性的变化将在随访时进行评估，包括使用修正的mayo评分(疾病活动性评分，不包括pga(医师总体评估))项目的内窥镜，但包括修正的ess(任何脆性程度，其定义为评分至少2分)和robarts组织病理学指数(rhi)。此外，总mayo评分(包括pga以及修正的mayo评分)将作为次要终点进行研究，以利于与目前批准或研究中的药物进行间接比较。
在所有随访时，将记录部分mcs(pmcs；除mess以外的所有次级评分)以评估临床疾病活动性。
粘膜愈合将使用盲中心读者通过内窥镜检查进行评估，并将其定义为mess≤1。出于探索原因，将记录本地读数，若由于技术原因而无法获得中心读数，则将其用于终点评估。
mayo评分系统对溃疡性结肠炎活动性的评估
mayo评分(schroeder等人，nengljmed，1987)是一种综合疾病活动评分，其由四个项目或次级评分组成：大便频率(相对于正常)，直肠出血，医师的总体评估和内窥镜外观。根据fda草案指南的建议，内窥镜次级评分为修正值，因此值1不包括脆性。mayo评分的总体范围是0-12(分数越高表示越差)，每个次级评分的范围是0-3(表10.1:1)。在不进行乙状结肠镜检查的随访时，将评估没有内窥镜次级评分的部分mayo评分。该部分mayo评分的总体范围是0-9。
此外，根据fda的建议，将评估修正的mayo评分，其中不包括医师的评估。修正的mayo评分的整体范围是0-9。
大便频率和直肠出血的得分将根据从所述患者日记中收集的每次适用随访前7天的最后3个非缺失得分的平均值计算。若该患者在随访前的任何一天进行肠道准备以进行结肠镜检查，则该天的大便频率和直肠出血次级评分应视为缺失。
内窥镜的外观评分将由研究地点和独立于研究者的中心读者进行评估。
表4：mayo评分(采用来自schroeder等人，1987)
a每个患者作为自己的对照来确定大便频率的异常程度
b每日出血评分表示一天中最严重的出血。
c修正的内窥镜外观：0(正常)，轻度(红斑，血管纹减少，颗粒度)，中度(明显的红斑，血管纹消失，任何脆碎、糜烂)，重度(自发性出血，溃疡)
d医师的评估确认的其它三个标准，患者每天的腹部不适和一般健康感记录，以及其它观察结果，例如体格检查结果和患者的表现状态。
schroederkw，tremainewj，ilstupdm
coatedoral5-aminosalicylicacidtherapyformildlytomoderatelyactiveulcerativecolitis：arandomizedstudy.
nengljmed317(26)，1625-1629(1987)
组织活动性评分
robarts组织病理学指数是一种组织学活动性评分(mosli等人，gut2015)。总评分范围为0(无疾病活动性)至33(严重疾病活动性)。
表5：分部分的robarts组织病理学指数(rhi)
moslimh，feaganbg，zoug，等人developmentandvalidationofahistologicalindexforuc.gut2015。
基于此，如下计算rhi：
rhi＝1x慢性炎性浸润水平(4个水平)+2x固有层中性粒细胞(4个水平)+3x上皮中的中性粒细胞(4个水平)+5x糜烂或溃疡(在合并geboes5.1和5.2之后的4个水平)
患者报告的结果
炎性肠病问卷(ibdq)
ibdq是一项针对ibd患者的32项自我报告问卷，用于评估所述患者报告的4个方面的结果：肠症状(稀便、腹痛)、全身症状(疲劳、睡眠方式改变)、社交功能(参加工作、需要取消社交事件)和情绪功能(愤怒、沮丧、烦躁)。分数范围为32至224，分数越高表示结果越好。
eq-5d-5l
eq-5d(-5l)是由euroqolgroup开发的标准化工具，可用作基于通用、基于偏好的健康结果衡量标准。eq-5d(-5l)问卷捕获两种基本信息，一种是使用视觉模拟量表的总体健康等级，另一种是描述性的“概况”或“健康状态”。通过应用来自验证值集的系数，可将健康状态转换为单个加权指数评分。该指数评分用于医疗保健的临床和经济评估。这两种基本类型的信息无法组合，并且将分别进行报告。
健康状态指数衡量五个健康维度。使用一组特定于国家的权重将每位受访者的健康状况转换为一个指数编号。较高的分数表示更偏好的健康状况，其中1.0代表完美健康，0代表死亡。缺少任何一个问题的答案都会导致总体评分的缺失。
为了进行本研究的分析，将使用uk权重计算所有患者的eq-5d(-5l)指数评分。
vas要求受访者以0-100视觉模拟量表对他们当前的健康状况进行评分，其中0标记为“最差的可想象健康状态”，而100标记为“最佳的可想象的健康状态”。通过观察受试者的手绘线与量表相交的点来确定vas评分。
实施例2：治疗ibd患者
在本实施例中，使用抗-il36r抗体治疗患有活动性炎性肠病的患者。起始时，这些患者各自具有例如总mcs(mayo临床评分)为6至12。或者，或另外地，这些患者各自具有例如总mcs(mayo临床评分)为6至12和mess(修正的内窥镜次级评分)≥2。向这些患者各自给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
向各个患者给药治疗有效量的所述抗-il36r抗体作为1个或多个诱导剂量和/或任选的1个或多个维持剂量。诱导剂量包括150mg、225mg、300mg、450mg、600mg、750、900mg或1,200mg的所述抗-il-36r抗体。维持剂量包括150mg、225mg或300mg的所述抗-il-36r抗体。向各个患者给药1、2或3个或更多个诱导剂量，其最后一个之后接着是1、2或3个或更多个维持剂量。以4周的间隔给药诱导剂量。第一维持剂量在给药所述最后的诱导剂量之后的2至8周、4至6周、2周、4周、6周或8周给药，且第二维持剂量在给药所述第一维持剂量之后的4、6、8或12周给药。静脉内给药诱导剂量，且静脉内和/或皮下给药所述维持剂量。
在给药抗-il-36r抗体后，安全性和功效评估显示以下：在所述治疗的第12周，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的患者达到临床缓解(定义为若距bl(基线)下降≥1，则mmcssfs(修正的mayo临床评分大便频率评分)＝0或1；和/或rbs(直肠出血评分)＝0；和/或mess≤1)。或者，或另外地，在所述治疗的第12周，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述患者达到粘膜愈合(定义为mess≤1)。或者，或另外地，在所述治疗的第12周，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述患者达到组合的粘膜愈合和组织学缓解(定义为mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
在给药抗-il-36r抗体后，安全性和功效评估显示以下：至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的患者达到临床缓解(cdai评分<150)和内窥镜缓解(cdeis≤4)。或者，或另外地，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述患者达到初始孤立性回肠炎内窥镜缓解，其定义为cdeis≤2。在一个实施方案中，评估所述患者的pro响应。例如，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述患者达到pro-2评分<8或距基线降低至少8分(pro-2：患者报告的结果-2)。
在给药抗-il-36r抗体后，安全性和功效评估显示以下：在第12周时，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的患者达到改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)。或者，或另外地，在第12周时，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的患者达到改善的粘膜愈合(即，mess≤1)。或者，或另外地，在第12周时，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的患者达到改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)。或者，或另外地，在第12周时，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的患者达到改善的ibdq评分。或者，或另外地，在第12周时，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的患者达到改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
在给药抗-il-36r抗体后，安全性和功效评估显示以下：在给药所述1个或多个维持剂量后，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述患者保持改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)。或者，或另外地，在给药所述1个或多个维持剂量后，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述患者保持改善的粘膜愈合(即，mess≤1)。或者，或另外地，在给药所述1个或多个维持剂量后，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述患者保持改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)。或者，或另外地，在给药所述1个或多个维持剂量后，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述患者保持改善的ibdq评分。或者，或另外地，在给药所述1个或多个维持剂量后，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述患者保持改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。改善的效果与安慰剂对比。本发明的抗-il-36r抗体比安慰剂以更高的百分比保持改善的效果。与安慰剂相比，用抗-il-36r抗体的至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述哺乳动物或患者保持改善的效果。
在涉及上述方面中任一项的实施方案中，相较于接受安慰剂的哺乳动物或患者的百分比，接受本发明抗-il-36r抗体的哺乳动物或患者的百分比在12周的治疗后显示出改善的症状。在相关的实施方案中，改善的症状包含改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)、改善的粘膜愈合(即，mess≤1)、改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)、改善的ibdq评分或改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。在相关的实施方案中，在给药所述1个或多个维持剂量后的长达40、44、48或52周保持改善的症状。在相关的实施方案中，所述抗-il-36r抗体比所述安慰剂以更高的百分比保持改善的症状。在相关的实施方案中，所述抗-il-36r抗体比所述安慰剂以更高的百分比保持改善的效果。在相关的实施方案中，在12周的治疗后，与使用安慰剂的哺乳动物或患者的百分比相比，至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的所述哺乳动物或患者显示出改善的症状。
在给药抗-il-36r抗体后，安全性和功效评估显示以下：相较于较低百分比的接受安慰剂的哺乳动物或患者，在12周的治疗后，较高百分比的接受本发明的抗-il-36r抗体的哺乳动物或患者显示出改善的症状。改善的症状包含改善的临床缓解(即，若距bl下降≥1，则mmcssfs＝0或1；且rbs＝0；且mess≤1)、改善的粘膜愈合(即，mess≤1)、改善的临床响应(即，总mcs降低≥3分，且距bl≥30％；且距基线的rbs下降≥1分，或绝对rbs≤1分)、改善的ibdq评分或改善的组合的粘膜愈合和组织学缓解(即，mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
在给药抗-il-36r抗体后，安全性和功效评估显示以下：在给药所述最后的维持剂量的抗-il36r抗体后，改善的效果(包括缓解或改善的症状)持续4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52周。
实施例3：治疗中度至重度的活动性溃疡性结肠炎患者，其先前生物制剂疗法失败
在本实施例中，使用本发明的抗-il36r抗体治疗患有中度至重度活动性炎性肠病的成年患者。这些患者各自的总mcs(mayo临床评分)为6至12并对先前生物制剂(例如，英夫利昔单抗、戈利木单抗、阿达木单抗或维多珠单抗)和/或小分子(例如，托法替尼)疗法失败。或者，或另外地，这些患者各自的总mcs(mayo临床评分)为6至12和mess(修正的内窥镜次级评分)≥2且先前治疗失败。向这些患者各自给药治疗有效量的抗-il-36r抗体。
向各个患者给药治疗有效量的所述抗-il36r抗体作为1个或多个诱导剂量和/或任选的1个或多个维持剂量。诱导剂量包括150mg、225mg、300mg、450mg、600mg、750、900mg或1,200mg的所述抗-il-36r抗体。维持剂量包括150mg、225mg或300mg的所述抗-il-36r抗体。向各个患者给药1、2或3个或更多个诱导剂量，其最后一个之后接着是1、2或3个或更多个维持剂量。以4周的间隔给药诱导剂量。第一维持剂量在给药所述最后的诱导剂量之后的2至8周、4至6周、2周、4周、6周或8周给药，且第二维持剂量在给药所述第一维持剂量之后的4、6、8或12周给药。静脉内给药诱导剂量，且静脉内和/或皮下给药所述维持剂量。
在给药抗-il-36r抗体后，安全性和功效评估(如实施例1所描述)显示以下：在所述治疗的第12周，，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到临床缓解(定义为若距bl(基线)下降≥1，则mmcssfs(修正的mayo临床评分大便频率评分)＝0或1；和/或rbs(直肠出血评分)＝0；和/或mess≤1)。或者，或另外地，在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到粘膜愈合(定义为mess≤1)。或者，或另外地，在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到组合的粘膜愈合和组织学缓解(定义为mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
实施例4：治疗瘘管性克罗恩氏病患者
在本实施例中，本发明的抗-il36r抗体用于治疗患有瘘管性克罗恩氏病(瘘管性cd)的成年患者。筛选队列和研究队列的每位患者必须符合以下所有纳入标准才能纳入试验：1.签署知情同意书之日为18-75岁。2.男性或女性患者。育龄妇女(wocbp)1必须准备好，且能够按照ichm3(r2)使用高效的节育方法，若持续正确地使用，每年的低失败率将低于1％。女性患者避孕的限制不适用于筛选队列。3.临床克罗恩氏病的诊断，应在临床和内窥镜检查筛选之前≥4个月，并得到组织病理学报告的证实。4.肛周瘘管引流＞1次(入组前>4周持续为cd并发症，筛选时通过mri确认)和插入塞顿引流管的临床指征。对于筛选队列，历史mri已足够。5.允许额外的肠外瘘或腹部瘘(直肠阴道瘘除外)。6.cdai<250时缺乏、轻度或中度临床活动性。cdai不适用于筛选队列。7.过去已证明，在批准剂量的至少一种下列化合物情况下，响应不足或响应丧失或具有不可接受的副作用：免疫抑制剂(例如巯嘌呤类、甲氨蝶呤)、tnfɑ拮抗剂(例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗或相应的生物类似物)、维多珠单抗、尤特克单抗、硫唑嘌呤和/或抗生素。8.在进行筛选前<1年内，有结直肠癌家族史或个人结直肠癌风险增加史的患者必须在根据当地指南进行回肠结直肠癌阴性筛查(否则，在回肠结直肠镜筛查期间进行)。9.参加试验前，应按照ich-gcp和当地法规签署并注明日期的知情同意书。向这些患者各自给药治疗有效量的本发明的抗-il-36r抗体。
向各个患者给药治疗有效量的所述抗-il36r抗体作为1个或多个诱导剂量和/或任选的1个或多个维持剂量。诱导剂量包括150mg、225mg、300mg、450mg、600mg、750、900mg或1,200mg的所述抗-il-36r抗体。维持剂量包括150mg、225mg或300mg的所述抗-il-36r抗体。向各个患者给药1、2或3个或更多个诱导剂量，其最后一个之后接着是1、2或3个或更多个维持剂量。以4周的间隔给药诱导剂量。第一维持剂量在给药所述最后的诱导剂量之后的2至8周、4至6周、2周、4周、6周或8周给药，且第二维持剂量在给药所述第一维持剂量之后的4、6、8或12周给药。静脉内给药诱导剂量，且静脉内和/或皮下给药所述维持剂量。
在给药抗-il-36r抗体后，安全性和功效评估(如实施例1所描述)显示以下：在第4周，失调基因的总数增加或减少。或者，或另外地，在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到会阴瘘管缓解。或者，或另外地，在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到组合的肛周瘘管缓解。
在给药抗-il-36r抗体后，安全性和功效评估(如实施例1所描述)显示以下：在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到临床缓解(定义为若距bl(基线)下降≥1，则mmcssfs(修正的mayo临床评分大便频率评分)＝0或1；和/或rbs(直肠出血评分)＝0；和/或mess≤1)。或者，或另外地，在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到粘膜愈合(定义为mess≤1)。或者，或另外地，在所述治疗的第12周，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％的患者达到组合的粘膜愈合和组织学缓解(定义为mess≤1且robarts组织学指数≤6)。
尽管已经描述了本发明的某些方面和实施方案，但是这些方面和实施方案仅通过示例的方式提出，并且不旨在限制本发明的范围。实际上，在不脱离本发明的精神的情况下，本文中描述的新颖的方法和系统可以以各种其它形式来体现。所附权利要求书及其等同物旨在涵盖落入本发明的范围和精神内的这些形式或修改。
在本公开中引用的所有专利和/或出版物，包括期刊文章，均明确地通过引用并入本文。
序列表
<110>w·o·波切
j·拉玛
s·j·帕杜拉
<120>抗-il-36r抗体用于治疗炎性肠病的用途
<130>09-0681-wo-1
<160>140
<170>patentin版本3.5
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多肽
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argserthrthrleualaasp
15
<210>33
<211>7
<212>prt
<213>mussp.
<400>33
lysvalserasnargpheser
15
<210>34
<211>7
<212>prt
<213>mussp.
<400>34
tyrthrserglyleuhisser
15
<210>35
<211>7
<212>prt
<213>mussp.
<400>35
argthrserasnleualaser
15
<210>36
<211>7
<212>prt
<213>mussp.
<400>36
seralasertyrarghisser
15
<210>37
<211>7
<212>prt
<213>mussp.
<400>37
seralaserasnargtyrthr
15
<210>38
<211>7
<212>prt
<213>mussp.
<400>38
argalathrserleualaasp
15
<210>39
<211>9
<212>prt
<213>mussp.
<400>39
hisglnhishisargserprovalthr
15
<210>40
<211>9
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>40
glnglnvaltyrthrthrproleuthr
15
<210>41
<211>9
<212>prt
<213>mussp.
<400>41
glnglnleutyrseralaprotyrthr
15
<210>42
<211>9
<212>prt
<213>mussp.
<400>42
pheglnglyserhisvalprophethr
15
<210>43
<211>9
<212>prt
<213>mussp.
<400>43
glnglnaspserlyspheprotrpthr
15
<210>44
<211>9
<212>prt
<213>mussp.
<400>44
hisglnphehisargserproleuthr
15
<210>45
<211>9
<212>prt
<213>mussp.
<400>45
glnglntyrserargtyrproleuthr
15
<210>46
<211>9
<212>prt
<213>mussp.
<400>46
glnglntyrsersertyrproleuthr
15
<210>47
<211>9
<212>prt
<213>mussp.
<400>47
glnglnleutyrserglyprotyrthr
15
<210>48
<211>10
<212>prt
<213>mussp.
<400>48
glyasnthrvalthrsertyrtrpmethis
1510
<210>49
<211>10
<212>prt
<213>mussp.
<400>49
glytyrthrphethraspasntyrmetasn
1510
<210>50
<211>10
<212>prt
<213>mussp.
<400>50
glypheasnilelysaspasptyrilehis
1510
<210>51
<211>10
<212>prt
<213>mussp.
<400>51
glypheserleuthrlyspheglyvalhis
1510
<210>52
<211>10
<212>prt
<213>mussp.
<400>52
glypheserleusersertyrgluileasn
1510
<210>53
<211>10
<212>prt
<213>mussp.
<400>53
glytyrserphethrsersertrpilehis
1510
<210>54
<211>10
<212>prt
<213>mussp.
<400>54
glypheserleuthrasntyralavalhis
1510
<210>55
<211>10
<212>prt
<213>mussp.
<400>55
glypheserleuthrasntyrglyvalhis
1510
<210>56
<211>10
<212>prt
<213>mussp.
<400>56
glypheasnilelysaspasptyrilehis
1510
<210>57
<211>17
<212>prt
<213>mussp.
<400>57
gluileleuproserthrglyargthrasntyrasngluasnphelys
151015
gly
<210>58
<211>17
<212>prt
<213>mussp.
<400>58
argvalasnproserasnglyaspthrlystyrasnglnasnphelys
151015
gly
<210>59
<211>17
<212>prt
<213>mussp.
<400>59
argileaspproalaasnglyasnthrlystyralaprolysphegln
151015
asp
<210>60
<211>16
<212>prt
<213>mussp.
<400>60
valiletrpalaglyglyprothrasntyrasnseralaleumetser
151015
<210>61
<211>16
<212>prt
<213>mussp.
<400>61
valiletrpthrglyilethrthrasntyrasnseralaleuileser
151015
<210>62
<211>15
<212>prt
<213>mussp.
<400>62
gluileasnproglyasnvalargthrasntyrasngluasnphe
151015
<210>63
<211>16
<212>prt
<213>mussp.
<400>63
valiletrpseraspglyserthrasppheasnalaprophelysser
151015
<210>64
<211>16
<212>prt
<213>mussp.
<400>64
valiletrpseraspglyserthrasptyrasnalaprophelysser
151015
<210>65
<211>16
<212>prt
<213>mussp.
<400>65
valiletrpprovalglyserthrasntyrasnseralaleumetser
151015
<210>66
<211>17
<212>prt
<213>mussp.
<400>66
argileaspproalaasnglyasnthrlystyraspproargphegln
151015
asp
<210>67
<211>10
<212>prt
<213>mussp.
<400>67
valtyrpheglyasnprotrpphealatyr
1510
<210>68
<211>16
<212>prt
<213>mussp.
<400>68
thrlysasnphetyrsersertyrsertyraspaspalametasptyr
151015
<210>69
<211>15
<212>prt
<213>mussp.
<400>69
serpheproasnasntyrtyrsertyraspaspalaphealatyr
151015
<210>70
<211>10
<212>prt
<213>mussp.
<400>70
glniletyrtyrserthrleuvalasptyr
1510
<210>71
<211>12
<212>prt
<213>mussp.
<400>71
glythrglythrglyphetyrtyralametasptyr
1510
<210>72
<211>10
<212>prt
<213>mussp.
<400>72
valphetyrglygluprotyrpheprotyr
1510
<210>73
<211>11
<212>prt
<213>mussp.
<400>73
lysglyglytyrserglysertrpphealatyr
1510
<210>74
<211>9
<212>prt
<213>mussp.
<400>74
metasptrpaspaspphepheasptyr
15
<210>75
<211>15
<212>prt
<213>mussp.
<400>75
serpheproaspasntyrtyrsertyraspaspalaphealatyr
151015
<210>76
<211>108
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>76
gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly
151015
gluargalathrmetsercysthralaserserservalserserser
202530
tyrphehistrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu
354045
iletyrargthrserthrleualaserglyileproaspargpheser
505560
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65707580
progluaspalaalathrtyrtyrcyshisglnphehisargserpro
859095
leuthrpheglyglnglythrlysleugluilelys
100105
<210>77
<211>108
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>77
gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly
151015
gluargalathrmetsercysthralaserserservalserserser
202530
tyrphehistrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu
354045
iletyrargthrserileleualaserglyvalproaspargpheser
505560
glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu
65707580
progluaspphealathrtyrtyrcyshisglnphehisargserpro
859095
leuthrpheglyglnglythrlysleugluilelys
100105
<210>78
<211>108
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>78
gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly
151015
gluargalathrmetsercysthralaserserservalserserser
202530
tyrphehistrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleutrp
354045
iletyrargthrserargleualaserglyvalproaspargpheser
505560
glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu
65707580
progluaspalaalathrtyrtyrcyshisglnphehisargserpro
859095
leuthrpheglyglnglythrlysleugluilelys
100105
<210>79
<211>108
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>79
gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly
151015
gluargalathrmetthrcysthralaserserservalserserser
202530
tyrphehistrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu
354045
iletyrargthrserargleualaserglyvalproaspargpheser
505560
glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu
65707580
progluaspphealavaltyrtyrcyshisglnphehisargserpro
859095
leuthrpheglyglnglythrlysleugluilelys
100105
<210>80
<211>108
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>80
glnilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly
151015
gluargalathrmetthrcysthralaserserservalserserser
202530
tyrphehistrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleutrp
354045
iletyrargthrserargleualaserglyvalproaspargpheser
505560
glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu
65707580
progluaspalaalathrtyrtyrcyshisglnphehisargserpro
859095
leuthrpheglyalaglythrlysleugluilelys
100105
<210>81
<211>108
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>81
glnilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly
151015
gluargvalthrmetsercysthralaserserservalserserser
202530
tyrphehistrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu
354045
iletyrargthrserglnleualaserglyileproaspargpheser
505560
glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu
65707580
progluaspalaalathrtyrtyrcyshisglnphehisargserpro
859095
leuthrpheglyglnglythrlysleugluilelys
100105
<210>82
<211>108
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>82
glnilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly
151015
gluargalathrmetthrcysthralaserserservalserserser
202530
tyrphehistrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu
354045
iletyrargthrserlysleualaserglyvalproaspargpheser
505560
glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu
65707580
progluaspphealathrtyrtyrcyshisglnphehisargserpro
859095
leuthrpheglyglnglythrlysleugluilelys
100105
<210>83
<211>108
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>83
gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly
151015
gluargalathrmetsercysthralaserserservalserserser
202530
tyrphehistrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleu
354045
iletyrargthrserhisleualaserglyileproglyargpheser
505560
glyserglyserglythraspphethrleuthrileserargleuglu
65707580
progluaspalaalavaltyrtyrcyshisglnphehisargserpro
859095
leuthrpheglyglnglythrlysleugluilelys
100105
<210>84
<211>107
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>84
gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly
151015
valargalathrleusercyslysalaserglnaspvalglythrasn
202530
valleutrptyrglnglnlysproglyglnalaproargproleuile
354045
tyrseralasertyrarghisserglyileproaspargphesergly
505560
serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser
65707580
gluaspphealaglutyrphecysglnglntyrserargtyrproleu
859095
thrpheglyglnglythrlysleugluilelys
100105
<210>85
<211>107
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>85
gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly
151015
valargalathrleusercyslysalaserglnaspvalglythrasn
202530
valleutrptyrglnglnlysproglyglnalaproargproleuile
354045
tyrseralasertyrarghisserglyileproaspargphesergly
505560
serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser
65707580
gluaspphealavaltyrtyrcysglnglntyrserargtyrproleu
859095
thrpheglyglnglythrlysleugluilelys
100105
<210>86
<211>107
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>86
gluilevalmetthrglnserproalathrleuservalserprogly
151015
valargalathrleusercyslysalaserglnaspvalglythrasn
202530
valleutrptyrglnglnlysproglyglnalaproargproleuile
354045
tyrseralasertyrarghisserglyileproalaargphesergly
505560
serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnser
65707580
gluaspphealaglutyrtyrcysglnglntyrserargtyrproleu
859095
thrpheglyglnglythrlysleugluilelys
100105
<210>87
<211>119
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>87
glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala
151015
servallysvalsercyslysalaserglytyrserphethrserser
202530
trpilehistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile
354045
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505560
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65707580
metgluleuserargleuargseraspaspthralavaltyrtyrcys
859095
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100105110
thrleuvalthrvalserser
115
<210>88
<211>119
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>88
glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala
151015
servallysvalsercyslysalaserglytyrserphethrserser
202530
trpilehistrpvalargglnargproglyglnglyleuglutrpile
354045
glygluileasnproglyasnvalargthrasntyrasngluasnphe
505560
argasnargvalthrmetthrvalaspthrserileserthralatyr
65707580
metgluleuserargleuargseraspaspthralavaltyrtyrcys
859095
thrvalvalphetyrglygluprotyrpheprotyrtrpglyglngly
100105110
thrleuvalthrvalserser
115
<210>89
<211>119
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>89
glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala
151015
servallysvalsercyslysalaserglytyrserphethrserser
202530
trpilehistrpvallysglnalaproglyglnglyleuglutrpmet
354045
glygluileasnproglyasnvalargthrasntyrasngluasnphe
505560
argasnlysvalthrmetthrvalaspthrserileserthralatyr
65707580
metgluleuserargleuargseraspaspthralavaltyrtyrcys
859095
thrvalvalphetyrglygluprotyrpheprotyrtrpglyglngly
100105110
thrleuvalthrvalserser
115
<210>90
<211>119
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>90
glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala
151015
servallysvalsercyslysalaserglytyrserphethrserser
202530
trpilehistrpvalargglnargproglyglnglyleuglutrpmet
354045
glygluileasnproglyasnvalargthrasntyrasngluasnphe
505560
argasnargalathrleuthrargaspthrserileserthralatyr
65707580
metgluleuserargleuargseraspaspthralavaltyrtyrcys
859095
alavalvalphetyrglygluprotyrpheprotyrtrpglyglngly
100105110
thrleuvalthrvalserser
115
<210>91
<211>119
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>91
glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala
151015
servallysvalsercyslysalaserglytyrserphethrserser
202530
trpilehistrpvalargglnargproglyglnglyleuglutrpmet
354045
glygluileleuproglyvalvalargthrasntyrasngluasnphe
505560
argasnlysvalthrmetthrvalaspthrserileserthralatyr
65707580
metgluleuserargleuargseraspaspthralavaltyrtyrcys
859095
thrvalvalphetyrglygluprotyrpheprotyrtrpglyglngly
100105110
thrleuvalthrvalserser
115
<210>92
<211>119
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>92
glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala
151015
servallysvalsercyslysalaserglytyrserphethrserser
202530
trpilehistrpvalargglnargproglyglnglyleuglutrpile
354045
glygluileasnproglyalavalargthrasntyrasngluasnphe
505560
argasnargvalthrmetthrvalaspthrserileserthralatyr
65707580
metgluleuserargleuargseraspaspthralavaltyrtyrcys
859095
thrvalvalphetyrglygluprotyrpheprotyrtrpglyglngly
100105110
thrleuvalthrvalserser
115
<210>93
<211>119
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>93
glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala
151015
servallysvalsercyslysalaserglytyrserphethrserser
202530
trpilehistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile
354045
glygluileasnproglyleuvalargthrasntyrasngluasnphe
505560
argasnlysvalthrmetthrvalaspthrserileserthralatyr
65707580
metgluleuserargleuargseraspaspthralavaltyrtyrcys
859095
alavalvalphetyrglygluprotyrpheprotyrtrpglyglngly
100105110
thrleuvalthrvalserser
115
<210>94
<211>119
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>94
glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala
151015
servallysvalsercyslysalaserglytyrserphethrserser
202530
trpilehistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile
354045
glygluileasnproglyalavalargthrasntyrasngluasnphe
505560
argasnlysvalthrmetthrvalaspthrserileserthralatyr
65707580
metgluleuserargleuargseraspaspthralavaltyrtyrcys
859095
alavalvalphetyrglygluprotyrpheprotyrtrpglyglngly
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thrleuvalthrvalserser
115
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多肽
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多肽
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多肽
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151015
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多肽
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210215
<210>120
<211>215
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<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>120
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195200205
serpheasnargglyglucys
210215
<210>121
<211>215
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>121
gluilevalleuthrglnserproglythrleuserleuserprogly
151015
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202530
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354045
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65707580
progluaspalaalavaltyrtyrcyshisglnphehisargserpro
859095
leuthrpheglyglnglythrlysleugluilelysargthrvalala
100105110
alaproservalpheilepheproproseraspgluglnleulysser
115120125
glythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrproargglu
130135140
alalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnserglyasnser
145150155160
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165170175
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195200205
serpheasnargglyglucys
210215
<210>122
<211>214
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述:合成
多肽
<400>122
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151015
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202530
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