1.一种瑞德西韦中间体的制备方法,所述瑞德西韦中间体为(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈,其结构式为
(1)在溶剂中,2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯经不对称加成,形成(2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈;
(2)在溶剂中,(2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈与羟基活化剂反应,再与7-碘吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺反应,形成(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈。
2.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中,溶剂为二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)、1,2-二氯乙烷中的至少一种;溶剂用量为2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯质量的2倍至8倍。
3.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中,反应温度为0℃至50℃。
4.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)的加成采用路易斯酸及氰基试剂,所述路易斯酸为三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛中的的至少一种;所述氰基试剂为三甲基氰硅烷、叔丁基氰基二甲基硅烷中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于:所述2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯、路易斯酸和氰基试剂的摩尔比为1:0.2:1至1:2:5。
6.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)通过混合溶剂重结晶提高手性纯度,所述混合溶剂为乙酸乙酯:石油醚体系、乙酸乙酯:正庚烷体系、丙酮:正庚烷体系和4-甲基-2-戊酮:正庚烷体系中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的溶剂为四氢呋喃、乙腈中的至少一种,其用量为(2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈质量的2倍至8倍。
8.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的羟基活化剂为甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯中的至少一种,其用量为(2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈摩尔量的1倍至3倍。
9.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中反应温度为-10℃至20℃。
10.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中反应所用碱为三乙胺、dipea中的至少一种。