本发明涉及医药中间体领域，具体领域为一种瑞德西韦中间体的制备方法。
背景技术：
瑞德西韦(remdesivir)，是吉利德化学在研药品。瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在hae细胞中，对ars-cov和mers-cov的ec50值为74nm，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的ec50值为30nm。
目前，国内外合成瑞德西韦的工艺，大致有两条路线，具体如下：
(1)原研厂家吉利德的专利wo2016069826a1采用的路线是：以(3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇为起始原料，经氧化、加成、取代、拆分、脱苄、保护、取代，最后拆分得到瑞德西韦。
(2)《nature》2016年报道了第二代合成方法，实验室可放大到百克级。共6步反应，收率分别为40％、85％、86％、90％、70％和69％。该路线是对路线1进行了优化，在氰基取代步骤时，通过加入三氟甲磺酸使得到的产物异构体比例为95:5，三氟甲磺酸大大提高了希望的β-anomer的比例，后续通过重结晶可以进一步提高手性纯度，而路线1选择性较差，只有通过手性柱纯化。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的瑞德西韦中间体(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈的合成方法，其结构式为
前述背景技术中的两条路线，都是先加成接上吡咯三嗪然后再接上氰基，通过手性柱或者重结晶纯化。而本发明先加成氰基，尽量提高手性选择性，然后通过重结晶得到单一手性纯化合物。通过活化羟基，然后和吡咯三嗪碘代物取代得到瑞德西韦中间体(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈。
具体路线如下：
第一步，在溶剂中，2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯经不对称加成，形成(2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈；
第二步，在溶剂中，(2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈与羟基活化剂反应，再跟7-碘吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺反应，形成(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈。
其中，第一步反应过程为：
该步反应所用溶剂，优选为二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)、1,2-二氯乙烷中的至少一种，其用量为2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯重量的2倍至8倍；
该步反应所用温度，优选的为0℃至50℃；
该步反应加成所用路易斯酸，优选为三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛中的至少一种；
该步反应加成所用氰基试剂，优选为三甲基氰硅烷、叔丁基氰基二甲基硅烷中的至少一种；
该步反应中2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯、路易斯酸和氰基试剂的摩尔比为1：0.2：1至1：2：5；
该步骤通过混合溶剂重结晶提高手性纯度，混合溶剂优选为乙酸乙酯：石油醚体系、乙酸乙酯：正庚烷体系、丙酮：正庚烷体系和4-甲基-2-戊酮：正庚烷体系。
第二步反应过程为：
该步取代反应所用溶剂，优选为四氢呋喃(thf)、乙腈中的至少一种，其用量为(2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈重量的2倍至8倍；
所用羟基活化剂，优选为甲基磺酰氯(mscl)、对甲基苯磺酰氯(tscl)中的至少一种；其用量为(2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈摩尔量的1倍至3倍；
该步取代反应所用温度，优选为-10℃至20℃；
该步取代反应所用碱，优选为三乙胺、dipea中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的方法先对2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯进行手性加成，进一步纯化提高手性纯度，和背景技术中介绍的两种路线相比，提前一步形成了手性中心，减少了7-碘吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的使用量，节约了成本。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈的制备方法，具体步骤为：
1、(2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈的合成
将2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(41.9g，0.1mol)溶解于无水二氯甲烷(300ml)中，控温0～10℃,滴加四氯化钛(5.5ml,0.05mol),滴加完毕后再加入三甲基氰硅烷(19.8g，0.2mol)。滴加完毕后反应1小时，向反应液中加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌分液，有机相无水硫酸镁干燥6小时，减压除去溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯(50ml),石油醚(150ml)，加热至40℃搅拌溶解，再逐渐降至室温，析出固体，0～10℃搅拌析晶2小时。抽滤，滤饼用少量石油醚淋洗，滤饼40℃真空干燥，得28g类白色固体，摩尔收率64.2％。
2、(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈的合成
将(2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈(22.3g，0.05mol)溶解于无水四氢呋喃(100ml)中，降温至0～10℃，加入三乙胺(15.2g，0.15mol)。再滴加甲基磺酰氯(8.6g，0.075mol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液。滴加完毕后，10～20℃反应半小时，再滴加7-碘吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(15.6g，0.06mol)的无水四氢呋喃(100ml)。反应2小时后，向反应液中加入纯化水(300ml)，再加入乙酸乙酯(300ml)，搅拌分液。有机相无水硫酸镁干燥6小时，减压旋干。剩余物柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚1：20～1:5)，得(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈(19g)，摩尔收率68％。
实施例2
一种(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈的制备方法，具体步骤为：
1、(2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈的合成
将2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(41.9g，0.1mol)溶解于1,2-二氯乙烷(300ml)中，控温20～30℃,加入无水三氯化铝(20g,0.15mol),滴加完毕后再加入叔丁基氰基二甲基硅烷(56g，0.4mol)。滴加完毕后反应1小时，向反应液中加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌分液，有机相无水硫酸镁干燥6小时，减压除去溶剂，向剩余物中加入4-甲基2-戊酮(50ml),正庚烷(100ml)加热至45℃搅拌溶解，再逐渐降至室温，析出固体，0～10℃搅拌析晶2小时。抽滤，滤饼用少量正庚烷淋洗，滤饼40℃真空干燥，得33g类白色固体，摩尔收率74％
2、(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈的合成
将(2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈(22.3g，0.05mol)溶解于乙腈(100ml)中，降温至10～20℃，加入dipea(19.4g，0.15mol)。再滴加对甲基苯磺酰氯(19.1g，0.1mol)的乙腈(50ml)溶液。滴加完毕后，10～20℃反应半小时，再滴加7-碘吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(19.5g，0.075mol)的乙腈(100ml)。反应2小时后，向反应液中加入纯化水(300ml)，再加入乙酸乙酯(300ml)，搅拌分液。有机相无水硫酸镁干燥6小时，减压旋干。剩余物柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚1：20～1:5)，得(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈(15g)，摩尔收率55％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。