阿莫西林钠的制备工艺的制作方法

本公开涉及医药领域，尤其是涉及一种阿莫西林钠的制备工艺。

背景技术：

阿莫西林，是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，属氨基青霉素类，白色粉末状，半衰期约为61.3分钟。在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90％。阿莫西林对革兰阳性菌和某些革兰阴性菌都具有良好的抗菌作用，其特点是广谱，不耐青霉素酶。阿莫西林穿透细胞膜的能力也强。是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等。

阿莫西林的抗菌作用机制与青霉素相同，均是通过与细菌青霉素结合蛋白(pbps)结合，干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用。阿莫西林中起抗菌活性起主要作用的基本结构是6-氨基青霉烷酸中的β-内酰胺环，可专一性地与细菌内膜上靶位点结合，抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌的细胞壁缺损，菌体膨胀裂解自20世纪60年代上市以来，阿莫西林在临床上得以广泛的应用。

阿莫西林钠(amoxicillinsodium)，又名羟氨苄青霉素钠，其化学名称为(2s,5r,6r)-3,3-二甲基-6-[(r)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠，分子式为c16h19n3nao5s，分子量为388.39。阿莫西林钠为白色或类白色粉末或结晶，无臭或微臭，有引湿性，在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。

目前市场上的注射用阿莫西林钠是由阿莫西林钠无菌原料分装或冻干制得。但大多数阿莫西林钠原料对湿热非常敏感，粉针剂制剂产品普遍存在纯度低、稳定性差，溶解后可见异物多，水溶液极不稳定等问题。

因此，临床上急需开发出一种更稳定、更安全的注射用阿莫西林钠产品。

本公开提供了一种制备阿莫西林钠的改进方法，本方法采用从非水溶剂中沉淀，其显著地克服了此类方法的低效率和缺陷。

技术实现要素：

本公开的目的在于提供一种新的阿莫西林钠的制备工艺，从而能够有效地提高阿莫西林钠的产品质量和稳定性，降低杂质含量，降低生产成本，缩短生产周期。

本公开的另一个目的是提供一种用于制备无菌阿莫西林钠的高效高产率的方法。

为了解决上述技术问题中的至少一个，本公开提供了一种阿莫西林钠的制备工艺，包括以下步骤：

(1)在5-10℃的温度下，将二异丙胺溶于无水乙醇中，加入阿莫西林三水酸，搅拌至完全溶解；

(2)在30-35℃的温度下，将成盐剂异辛酸钠加入无水乙醇中，搅拌溶解；

(3)将(2)所得溶液滴加至(1)中，控制温度为-10-10℃，搅拌结晶3-6小时，过滤得到阿莫西林钠晶体。

在30-35℃的温度下，将成盐剂异辛酸钠加入无水乙醇中，可以提高产品纯度，进而提高产品的稳定性。

进一步地，阿莫西林三水酸和二异丙胺的质量比为1:0.3-1.0。当阿莫西林三水酸和二异丙胺的质量比小于1:0.3，会导致阿莫西林三水酸不能全部溶解；如果质量比高于1:1.0则过量太多，造成阿莫西林三水酸的损失。

进一步地，阿莫西林三水酸和异辛酸钠的质量比为1:0.5-1.0。当阿莫西林三水酸和异辛酸钠的质量比低于1:0.5，异辛酸钠的量不足而成盐不充分；如果质量比高于1:1.0，则异辛酸钠过量太多，给洗晶带来困难。

进一步地，将(1)和(2)得到的溶液预过滤，其中预过滤所用的滤芯孔径大于等于0.45μm，优选0.45μm的滤芯孔径。

进一步地，将(1)和(2)得到的溶液无菌过滤。

进一步地，向步骤(1)得到的溶液中加入活性炭，搅拌脱色。

进一步地，在步骤(3)中，控制温度为0-5℃搅拌结晶3-6小时。

进一步地，在步骤(3)中，控制温度为0-5℃搅拌结晶5小时。

进一步地，还包括将过滤得到的阿莫西林钠晶体用无水乙醇洗涤两次，40-60℃真空干燥6-10小时得到阿莫西林钠产品。

进一步地，60℃真空干燥8小时得到阿莫西林钠产品。

进一步地，还包括将所述阿莫西林钠产品粉碎并过40-100目筛。

附图说明

附图示出了本公开的示例性实施方式，并与其说明一起用于解释本公开的原理，其中包括了这些附图以提供对本公开的进一步理解，并且附图包括在本说明书中并构成本说明书的一部分。

图1示出了制备阿莫西林钠的工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图和实施方式对本公开作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于解释相关内容，而非对本公开的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本公开相关的部分。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本公开中的实施方式及实施方式中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施方式来详细说明本公开。

在一个优选的实施方案中，本公开了一种阿莫西林钠的制备工艺，包括：

(1)将二异丙胺溶于无水乙醇中，加入阿莫西林三水酸；

(2)将异辛酸钠溶于无水乙醇中；

(3)将(2)滴加至(1)中反应生成阿莫西林钠。

在本公开的一个实施方案中，将阿莫西林三水酸溶解在无水乙醇中。将该溶液持续搅拌并通过无菌过滤系统确保溶液澄清。本领域技术人员能够理解在每个溶解步骤之后澄清溶液的重要性，这对于实现无菌的最终产品至关重要。

在本公开的一个实施方案中，向步骤(1)得到的溶液中加入活性炭，搅拌脱色，并将脱色后的溶液无菌过滤。

根据本公开的一个优选的实施方案，将阿莫西林三水酸溶解在包含二异丙胺的无水乙醇中，该方法能显著提高产品的产率和纯度。

通常，现有技术生产阿莫西林的方法导致最终产品的高溶剂杂质，不得不经常采用复杂的工艺来维持产品的无菌。现有方法也考虑使用溶剂(如低级醇类和合适的酯类)混合物。由于使用大量溶剂，溶剂混合物造成较大困难，而且溶剂回收系统复杂且昂贵。并且，这些方法的产率也不尽如人意，而且由于在灭菌过滤阶段可能的沉淀造成过滤器阻塞，使这些方法不便于工业化规模生产。

本公开大大的简化了阿莫西林的溶剂系统：仅使用了无水乙醇作为溶剂，且可回收利用，回收率约为90％，这大大降低了生产成本；且对人体毒害小，对环境污染也小。

本公开制得的阿莫西林纯度高、毒副作用小，质量好、符合《中华人民共和国药典》等国家法定药品标准的相关规定；并且还大大降低了其他溶剂的残留含量。

实施例

以下公开的实施例更详细说明了本公开，然而，本公开并不仅限于这些实施例。

实施例1

(1)在溶解罐内加入440kg无水乙醇，搅拌降温至5—10℃，然后加入59kg二异丙胺，搅拌降温5℃-10℃，加入150kg阿莫西林三水酸，搅拌15±5分钟至阿莫西林三水酸完全溶解，加入脱色用药用活性炭1.5kg搅拌脱色10分钟,无菌过滤至结晶罐；

(2)向成盐剂配制罐中加入510kg无水乙醇，控温30℃-35℃加入100kg异辛酸钠，搅拌溶解，除菌过滤至高位槽；

(3)将高位槽中的成盐剂滴加至结晶罐，控温0-5℃搅拌结晶5h，过滤，用400l无水乙醇洗涤两次，60℃真空干燥8小时；

(4)粉碎，过40目筛，装入灭菌后的铝桶；

(5)经充氮、加塞、轧盖、包装、检验、入库，制得注射用阿莫西林钠原料药。

实施例2

(1)在溶解罐内加入440kg无水乙醇，搅拌降温至5—10℃，然后加入100kg二异丙胺，搅拌降温5℃—10℃，加入150kg阿莫西林三水酸，搅拌15±5分钟至阿莫西林三水酸完全溶解，加入脱色用药用活性炭1.5kg搅拌脱色20分钟,无菌过滤至结晶罐；

(2)向成盐剂配制罐中加入510kg无水乙醇，控温30℃-35℃加入80kg异辛酸钠，搅拌溶解，除菌过滤至高位槽；

(3)将高位槽中的成盐剂滴加至结晶罐，控温-5-5℃搅拌结晶5h，过滤，用400l无水乙醇洗涤两次，50℃真空干燥10小时；

(4)粉碎，过60目筛，装入灭菌后的铝桶；

(5)经充氮、加塞、轧盖、包装、检验、入库，制得注射用阿莫西林钠原料药。

实施例3

(1)在溶解罐内加入440kg无水乙醇，搅拌降温至5—10℃，然后加入150kg二异丙胺，搅拌降温5℃—10℃，加入150kg阿莫西林三水酸，搅拌15±5分钟至阿莫西林三水酸完全溶解，加入脱色用药用活性炭1.5kg搅拌脱色15分钟,无菌过滤至结晶罐；

(2)向成盐剂配制罐中加入510kg无水乙醇，控温30℃-35℃加入50kg异辛酸钠，搅拌溶解，除菌过滤至高位槽；

(3)将高位槽中的成盐剂滴加至结晶罐，控温0-10℃搅拌结晶5h，过滤，用400l无水乙醇洗涤两次，55℃真空干燥9小时；

(4)粉碎，过40目筛，装入灭菌后的铝桶；

(5)经充氮、加塞、轧盖、包装、检验、入库，制得注射用阿莫西林钠原料药。

对比例1

目前主要原药生产厂家分装的阿莫西林钠产品。

样品的检测

取实施例1-3及对比例1，按照相同的包装方法，同时置于温度60±2℃的恒温干燥箱内，分别于0、1、3、6、9、12天时取出，用高效液相色谱(hplc)测定含量。

上述样品中每个取3支，混合均匀，加流动相溶解并稀释成每1ml含有0.2mg阿莫西林钠的溶液，按照如下方法测定阿莫西林钠的含量：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-甲醇(75:25)为流动相，检测波长为254nm。

在加速试验条件下，测定实施例1-3与对比例1的阿莫西林钠降解情况，结果见表1(所有含量均为折干含量)。

表1稳定性试验结果

通过稳定性试验可以发现，本公开的阿莫西林钠化合物在制备和储存过程中具有良好的稳定性，保证了临床使用的疗效和安全性。

由于本公开采用了真空干燥技术，得到的本公开产品稳定性高，副作用小，能保持良好的包封率，产品运输和储藏方便。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例/方式”、“一些实施例/方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例/方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例/方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例/方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例/方式或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例/方式或示例以及不同实施例/方式或示例的特征进行结合和组合。

本领域的技术人员应当理解，上述实施方式仅仅是为了清楚地说明本公开，而并非是对本公开的范围进行限定。对于所属领域的技术人员而言，在上述公开的基础上还可以做出其它变化或变型，并且这些变化或变型仍处于本公开的范围内。