一种艾日布林中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及一种艾日布林中间体的制备方法。


背景技术：

2.艾日布林(如式i所示)是对海洋天然产物halichondria okadai中提取的大环内酯类化合物halichondrin b进行结构优化的衍生物，是一种软海绵素类微管动力学抑制剂。甲磺酸艾日布林注射液(halaven)于2010年11月15日fda首次批准用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者，并于2019年7月17日在中国获批上市。
[0003][0004]
艾日布林分子结构复杂，含有40个碳原子，其中19个碳原子具有手性中心，目前的市场药物供应只能通过全合成的途径来实现。专利cn cn108659031中公开了一种如式iiia所示的艾日布林中间体。
[0005][0006]
针对如式iiia所示的化合物，文献中主要报道了五条合成路线。
[0007]
文献tetrahedron letters 2018,59,524
–
527的合成路线是：110℃下，在水溶液中，以过氧化二叔丁醚和对乙基苯基亚磺酸钠进行反应，得到如式iiia所示的化合物，收率为87％。该反应原料不易获得，且在高温下采用了比较危险的过氧化试剂，存在较大安全隐患。
[0008][0009]
文献chemical communications,2012,48,7513-7515的合成路线是：120℃下，以dmso为溶剂，对乙基溴苯或对乙基碘苯在氧化亚铜、乙酰丙酮、叔丁醇钾和氧气的作用下，加入20h，得到如式iiia所示的化合物，收率为65％。该反应在高温下涉及到氧气和强碱，存在较大安全隐患。
[0010][0011]
文献tetrahedron,2001,57,1369
–
1374；canadian journal of chemistry,1987,65,2421
–
2424；indian journal of chemistry,section a:inorganic,physical,theoretical and analytical,1986,25,678
–
680；indian journal of chemistry-section b organic and medicinal chemistry,2002,41,1523-1525的合成路线是：对乙基苯基甲基亚砜在氧化剂或紫外照射的作用下得到如式iiia所示的化合物。该反应原料不易获得，且涉及到过氧化试剂，存在较大安全隐患。
[0012][0013]
文献recueil des travaux chimiques des pays-bas,1952,71,361-368的合成路线是：腙类化合物在乙醇中加热到200度得到如式iiia所示的化合物。该反应原料不易获得，且反应温度极高，不利于工业化生产。
[0014][0015]
文献organic and biomolecular chemistry,2004,2,3150-3154的合成路线是：乙苯在沸石分子筛催化剂的作用下，在甲苯中与甲烷磺酸酐反应得到如式iiia所示的化合物。反应的总收率为53％，且邻间对位的选择性不理想，产物纯化难度增加。
[0016][0017]
综上所述，现有的合成如式iiia所示的化合物的方法存在较大的安全隐患和较差的收率和选择性，因此，亟需一种更温和、更安全、更适合放大的反应条件来制备如式iii所示的化合物。


技术实现要素：

[0018]
针对现有如式iiia所示的化合物制备方法的缺点，本发明提供了一种如式iii所示的化合物的新合成方法，该路线反应条件温和安全，操作和纯化简便，产物纯度高，成本低廉，适于大规模生产。
[0019]
本发明提供一种如式iii所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式iv所示的化合物和甲基亚磺酸钠经过偶联反应制得，
[0020][0021]
其中，r1为氢或c
1-6
烷基或c
2-6
烯基；
[0022]
x为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基。
[0023]
本发明进一步提供一种如式iiia所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式iva所示的化合物和甲基亚磺酸钠经过偶联反应制得，
[0024][0025]
其中，x为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基。
[0026]
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
[0027]
向反应瓶中加入化合物iv和甲基亚磺酸钠，加入有机溶剂或有机溶剂/水混合溶剂溶解，加入铜试剂、配体和碱，反应在40～120℃下继续搅拌1h～24h。tlc显示原料转化完全。反应液恢复至室温后，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后通过重结晶纯化得到如式iii所示的化合物。
[0028]
所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的铜试剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、氧化亚铜、氯化铜、醋酸铜、氧化铜、硫酸铜中的一种或多种。
[0029]
所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的铜试剂与所述的如式iv所示的化合物的摩尔比例为(0.01～2):1。
[0030]
所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的配体选自l-脯氨酸、d-脯氨酸、dl-脯氨酸、l-羟基脯氨酸的一种或多种。
[0031]
所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的配体的结构选自以下任一结构：
[0032][0033]
所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的碱选自碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯、碳酸钠、醋酸钾、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、吡啶、三乙胺中的一种或多种。
[0034]
所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、环丁砜、水中的一种或多种。
[0035]
本发明还提供一种如式ii所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过铜试剂作用下的偶联反应制备所得的如式iii所示的化合物和如式vi所示的化合物在碱的作用下进
行反应制得，
[0036][0037]
其中r1为氢或c
1-6
烷基或c
2-6
烯基；
[0038]
r2为c
1-6
烷基或取代或非取代的苯基。
[0039]
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
[0040]
向反应瓶中加入化合物iii，加入有机溶剂溶解。-20～20℃下，加入碱，反应继续在该温度下搅拌30min～2h。-20～20℃下继续加入化合物vi，反应继续在该温度下搅拌30min～4h。tlc显示原料转化完全，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析纯化得化合物ii。
[0041]
所述的如式ii所示的化合物的制备方法中，所述的碱选自正丁基锂、仲丁基锂、lda、lihmds、nahmds、khmds、氢化钠中的一种或多种。
[0042]
所述的如式ii所示的化合物的制备方法中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
[0043]
另一方面，本发明还提供了一种制备艾日布林的方法，该方法先依照本发明前述提供的方法制得式ii或式iii所示的化合物，而后依照已知的方法经式ii或式iii所示的化合物制得艾日布林，所述方法可参照文献：cn108659031；cn108948064；synlett.2013,24,333。
[0044]
缩写表：
[0045]
缩写全称khmds六甲基二硅基胺基钾lihmds六甲基二硅基胺基锂nahmds六甲基二硅基胺基钠lda二异丙基胺基锂me甲基et乙基ph苯基tlc薄层层析色谱dmso二甲基亚砜
[0046]
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式
[0047]
具体实施方式
[0048]
以下将结合具体实例详细地解释本发明,使得本专业技术人员更全面地理解本发明,具体实例仅用于说明本发明的技术方案,并不以任何方式限定本发明。
[0049]
实施例1：制备化合物iiia
[0050]
向烧瓶中加入化合物ivaa(100g)和甲基亚磺酸钠(88g)，加入二甲基亚砜(500ml)溶解，然后依次加入溴化亚铜(0.62g)、l-脯氨酸(0.5g)和氢氧化钠(35g)，反应在120℃搅拌24h。tlc显示原料转化完全，反应冷却至室温后，加入水猝灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后通过重结晶纯化得到45g化合物iiia。
[0051]
ms(esi)m/z:185(m+h
+
).
[0052]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.87(d,j＝8.4hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),3.06(s,3h),2.76(q,j＝8.0hz,2h),1.29(t,j＝8.0hz,3h).
[0053]
实施例2：制备化合物iiia
[0054]
向烧瓶中加入化合物ivab(100g)和甲基亚磺酸钠(71g)，加入n,n-二甲基甲酰胺(500ml)溶解，然后依次加入氧化亚铜(38g)、dl-脯氨酸(71g)和碳酸钾(149g)，反应在100
℃搅拌12h。tlc显示原料转化完全，反应冷却至室温后，加入水猝灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后通过重结晶纯化得到72g化合物iiia。
[0055]
ms(esi)m/z:185(m+h
+
).
[0056]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.87(d,j＝8.4hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),3.06(s,3h),2.76(q,j＝8.0hz,2h),1.29(t,j＝8.0hz,3h).
[0057]
实施例3：制备化合物iiia
[0058]
向烧瓶中加入化合物ivab(100g)和甲基亚磺酸钠(82.5g)，加入二甲基亚砜(500ml)溶解，然后依次加入碘化亚铜(103g)、l-羟基脯氨酸(71g)和磷酸钾(172g)，反应在70℃搅拌6h。tlc显示原料转化完全，反应冷却至室温后，加入水猝灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后通过重结晶纯化得到82g化合物iiia。
[0059]
ms(esi)m/z:185(m+h
+
).
[0060]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.87(d,j＝8.4hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),3.06(s,3h),2.76(q,j＝8.0hz,2h),1.29(t,j＝8.0hz,3h).
[0061]
实施例4：制备化合物iiia
[0062]
向烧瓶中加入化合物ivab(100g)和甲基亚磺酸钠(110g)，加入二甲基亚砜(500ml)溶解，然后依次加入氯化亚铜(107g)、l-羟基脯氨酸(142g)和碳酸铯(528g)，反应在40℃搅拌24h。tlc显示原料转化完全，反应冷却至室温后，加入水猝灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后通过重结晶纯化得到91g化合物iiia。
[0063]
ms(esi)m/z:185(m+h
+
).
[0064]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.87(d,j＝8.4hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),3.06(s,3h),2.76(q,j＝8.0hz,2h),1.29(t,j＝8.0hz,3h).
[0065]
实施例5：制备化合物iiib
[0066]
向烧瓶中加入化合物ivb(10g)和甲基亚磺酸钠(9g)，加入二甲基亚砜(50ml)溶解，然后依次加入碘化亚铜(6.1g)、l-羟基脯氨酸(4.2g)和磷酸钾(27g)，反应在120℃搅拌3h。tlc显示原料转化完全，反应冷却至室温后，加入水猝灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后通过重结晶纯化得到7.9g化合物iiib。
[0067]
ms(esi)m/z:157(m+h
+
).
[0068]
实施例6：制备化合物iiic
[0069]
向烧瓶中加入化合物ivc(10g)和甲基亚磺酸钠(20g)，加入n-甲基吡咯烷酮(50ml)溶解，然后依次加入碘化亚铜(6.7g)、d-脯氨酸(4.2g)和氢氧化钾(9g)，反应在80℃搅拌9h。tlc显示原料转化完全，反应冷却至室温后，加入水猝灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后通过重结晶纯化得到7.6g化合物iiic。
[0070]
ms(esi)m/z:171(m+h
+
).
[0071]
实施例7：制备化合物iiid
[0072]
向烧瓶中加入化合物ivd(10g)和甲基亚磺酸钠(15g)，加入环丁砜(50ml)溶解，然后依次加入碘化亚铜(2.0g)、l-羟基脯氨酸(1.4g)和磷酸钾(14.7g)，反应在100℃搅拌24h。tlc显示原料转化完全，反应冷却至室温后，加入水猝灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后通过重结晶纯化得到7.1g化合物iiid。
[0073]
ms(esi)m/z:241(m+h
+
).
[0074]
实施例8：制备化合物iiie
[0075]
向烧瓶中加入化合物ive(10g)和甲基亚磺酸钠(11g)，加入二甲亚砜(50ml)溶解，然后依次加入碘化亚铜(10.4g)、l-羟基脯氨酸(7.16g)和磷酸钾(23.2g)，反应在70℃搅拌4h。tlc显示原料转化完全，反应冷却至室温后，加入水猝灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后通过重结晶纯化得到8.3g化合物iiie。
[0076]
ms(esi)m/z:183(m+h
+
).
[0077]
实施例9：制备化合物iiif
[0078]
向烧瓶中加入化合物ivf(10g)和甲基亚磺酸钠(15g)，加入二甲亚砜(50ml)溶解，然后依次加入碘化亚铜(19.6g)、l-羟基脯氨酸(13.5g)和碳酸铯(66.9g)，反应在120℃搅拌24h。tlc显示原料转化完全，反应冷却至室温后，加入水猝灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后通过重结晶纯化得到8.2g化合物iiif。
[0079]
ms(esi)m/z:239(m+h
+
).
[0080]
实施例10：制备化合物iia
[0081]
向烧瓶中加入化合物iiia(3.1g，16.8mmol，1eq.)，用四氢呋喃(15ml)溶解，0℃下逐滴加入2.5m正丁基锂的正己烷溶液(9.2ml)，搅拌30min后，加入氯膦酸二乙酯(3.3ml)，反应继续在0℃下搅拌1h，tlc显示原料转化完全。反应液用饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析纯化得到4.8g化合物iia。
[0082]
ms(esi)m/z:321(m+h
+
).
[0083]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90(d,j＝8.1hz,2h),7.40(d,j＝8.1hz,2h),4.45
–
3.94(m,4h),3.76(d,j＝16.8hz,2h),2.75(q,j＝7.6hz,2h),1.51
–
1.11(m,9h).
[0084]
实施例11：制备化合物iib
[0085]
向烧瓶中加入化合物iiib(5g，32mmol，1eq.)，用甲苯(25ml)溶解，20℃下逐滴加入lihmds(1.0m，32ml)，搅拌30min后，加入氯膦酸二甲酯(5.1g)，反应继续在20℃下搅拌30min，tlc显示原料转化完全。反应液用饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析纯化得到7.5g化合物iib。
[0086]
ms(esi)m/z:265(m+h
+
).
[0087]
实施例12：制备化合物iic
[0088]
向烧瓶中加入化合物iiic(5g，29.4mmol，1eq.)，用2-甲基四氢呋喃(25ml)溶解，-20℃下逐滴加入khmds(1.0m，30ml)，搅拌2h后，加入氯膦酸二苯酯(9.5g)，反应继续在-20℃下搅拌2h，tlc显示原料转化完全。反应液用饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析纯化得到7.0g化合物iib。
[0089]
ms(esi)m/z:403(m+h
+
).
[0090]
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。