一种盐酸莫西沙星的制备方法与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法。
背景技术：
：盐酸莫西沙星（moxifloxacinhydrochloride）是德国拜耳公司研发的第四代氟喹诺酮类抗生素，化学名为1-环丙基-6-氟-7-（[s，s]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基）-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸盐酸盐，商品名：avelox。盐酸莫西沙星是广谱类抗生素，不仅对革兰氏阴性菌有抗菌活性，对革兰氏阳性球菌、支原体、衣原体、厌氧菌等均有抗菌活性，临床应用于治疗金葡菌、流感杆菌、肺炎球菌、黏膜炎莫拉菌、肺炎杆菌等引起的社会获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性鼻窦炎等。盐酸莫西沙星具有高效、低毒、低水平耐药、几乎无明显光毒性等优点，是临床应用较多的氟喹诺酮类抗生素之一。现有文献报道的盐酸莫西沙星的合成方法主要有以下几种：欧洲专利ep0550903公开的合成路线为：该路线直接简单，但是c6-f与c7-f会发生竞争性取代，易产生c6-f被取代的副产物，影响产物收率和纯度。专利wo2005012285公开的合成路线为：中国专利cn103012452、cn102276603、cn102952131、cn104230924、cn102731496均是在wo2005012285基础上进行改进得到的方案。其中cn103012452提到硼烷缩合物采用无机碱水脱保护，然后用甲苯萃取，水相用盐酸调节ph至7.0～8.5，然后用卤代烷烃萃取，回收卤代烷烃得游离碱莫西沙星。该方法步骤较繁琐，且其中使用甲苯萃取，而甲苯属于3类致癌物，风险较大，亦不利于环保。cn102276603、cn102952131、cn104230924、cn102731496及wo2005012285采用甲醇或乙醇溶解硼烷缩合物，然后加浓hcl成盐，这种操作有产生基因毒性杂质氯甲烷、氯乙烷的风险，氯甲烷、氯乙烷作为具有阳性致癌性数据的第1类致突变杂质，在ichm7附录中被明确指出并规定了其特异性的可接受摄入量。另外，在乙醇中直接析晶也可能产生杂质c。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是现有盐酸莫西沙星的制备工艺会产生基因毒性杂质、步骤多、纯度不高的问题，提供一种步骤简单、产品纯度高的盐酸莫西沙星的制备方法。实现本发明目的的技术方案是一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：①制备1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-o3，o4-二醋酸合硼酯。②将1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-o3，o4-二醋酸合硼酯与（s，s）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在溶剂中、缚酸剂存在下进行缩合反应得到硼烷缩合物，去除溶剂后，将硼烷缩合物溶解在水中，加盐酸成盐析晶得到盐酸莫西沙星。步骤①制备1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-o3，o4-二醋酸合硼酯时，先将乙酸酐与硼酸在80℃～90℃下保温反应1～2h，然后搅拌下加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-喹啉羧酸乙酯，在100℃～110℃反应1～2h；将反应后物料降温至10℃～20℃，析出晶体后加入10℃～20℃的水打浆1h，然后过滤、洗晶，真空干燥得1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-o3，o4-二醋酸合硼酯晶体。硼酸、乙酸酐、1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-喹啉羧酸乙酯的重量比为（0.2～0.25）:（1.5～2.0）:1。步骤②中，所述溶剂为乙腈或二氯甲烷。步骤②中，所述缚酸剂为三乙胺、n-甲基咪唑、吡啶、碳酸钠、n，n-二异丙基乙胺中的一种或一种以上的组合物。步骤②中，1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-o3，o4-二醋酸合硼酯：（s，s）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷：缚酸剂的摩尔比为1:（1.0～1.3）：（0.9～1.3）。步骤②中，缩合反应温度为25℃～50℃。作为优选的，步骤②中，缩合反应温度为38℃～42℃。步骤②中，将硼烷缩合物溶解在水中加盐酸成盐析晶时，先将硼烷缩合物溶解在水中，加盐酸调节ph为2.0～3.0，在0～30℃下搅拌析晶0.5h～1.5h脱保护；然后再加入盐酸调节ph至1.0～2.0，在0～30℃下析晶成盐0.5h～1.5h。步骤②中，将硼烷缩合物溶解在水中时，水与硼烷缩合物的质量比为（5～10）:1。本发明具有积极的效果：（1）本发明的制备方法采用硼烷缩合物溶解在水中加盐酸成盐析晶，不会生成基因毒性杂质氯甲烷、氯乙烷，由于不是在乙醇中成盐析晶，也不会生成杂质c，因此采用本发明制备的盐酸莫西沙星纯度高，风险低，hplc检测纯度达99.97%。（2）本发明的制备方法路线简单，简化了精制提纯工艺，不需要重结晶；且一次结晶澄清度小于0.5号浊度液，澄清度结果好。作为对照的，发明人通过重复cn104031043、cn102731496、cn103172629重结晶实验发现在乙醇或甲醇水溶液中重结晶，其最终产品的澄清度在0.5～1号浊度液之间。附图说明图1为本发明方法制备的盐酸莫西沙星的hplc图谱。图2为实施例1制备的盐酸莫西沙星的核磁共振h谱图。图3为实施例1制备的盐酸莫西沙星的核磁共振c谱图。图4为实施例1制备的盐酸莫西沙星的ir检测图谱。具体实施方式（实施例1）本实施例的盐酸莫西沙星的制备方法的反应路线如下：本实施例的盐酸莫西沙星的制备方法包括以下步骤：①制备1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-o3，o4-二醋酸合硼酯，反应式如下：。将320g乙酸酐、40g硼酸加入2l反应瓶中，搅拌使物料溶解，加热至80℃进行反应，在80℃下保温搅拌反应1h。乙酸酐与硼酸反应结束后，搅拌下向反应瓶中加入200g1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100℃、在100℃下反应2h。反应结束后将反应液迅速降温至10℃～20℃，析出晶体后，加入10℃～20℃冷水打浆1小时；打浆后抽滤，用10℃～20℃冷水洗涤晶体，然后在40～45℃下真空干燥4～6h得1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-o3，o4-二醋酸合硼酯晶体256g（待用），摩尔收率98%，纯度99.83%。②将150g1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-o3，o4-二醋酸合硼酯加入2l反应瓶中，向反应瓶中加入750ml乙腈，待1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-o3，o4-二醋酸合硼酯溶解后，向反应瓶中加入35.9g缚酸剂三乙胺和44.7g（s，s）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，加热至40℃进行缩合反应，反应2h。缚酸剂除了上述使用的三乙胺，n-甲基咪唑、吡啶、碳酸钠、n，n-二异丙基乙胺也可以作为缚酸剂；因此缚酸剂为三乙胺、n-甲基咪唑、吡啶、碳酸钠、n，n-二异丙基乙胺中的一种或一种以上的组合物。反应结束后，对反应后物料减压浓缩至无液滴产生去除溶剂，得到硼烷缩合物。向硼烷缩合物中加入1l水，搅拌使硼烷缩合物完全溶解，溶解后滴加的36%～38%浓盐酸（本实施例中滴加30ml～35ml），调节硼烷缩合物溶液ph至2.0～3.0，在0～30℃下（本实施例中为8℃）搅拌析晶0.5h～1.5hh（本实施例中为1h）脱保护。再加入5～10ml的36～38%浓盐酸调节ph至1.0～2.0，在0～30℃下（本实施例中为8℃）析晶成盐0.5h～1.5h（本实施例中为1h）小时；成盐后抽滤，洗涤晶体并干燥，得盐酸莫西沙星晶体129g，摩尔收率80%，hplc检测纯度99.97%（图1）。本实施例制得的盐酸莫西沙星的核磁共振h谱图见图2，核磁共振c谱图见图3，ir检测图谱见图4，与标准谱图对照，证实采用本发明方法制得盐酸莫西沙星。（实施例2）本实施例的盐酸莫西沙星的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：步骤①制备1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-o3，o4-二醋酸合硼酯时，将558g乙酸酐、70g硼酸加入3l反应瓶，搅拌溶解，加热至90℃进行反应，在90℃搅拌保温反应1h。乙酸酐与硼酸反应结束后，搅拌下向反应瓶中加入300g1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-喹啉羧酸乙酯，加热至110℃反应2h。反应结束后将反应液迅速降温至10℃～20℃，析出晶体后，加入10℃～20℃冷水打浆1小时；打浆后抽滤，用10℃～20℃冷水洗涤晶体，真空干燥得1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-o3，o4-二醋酸合硼酯晶体388g，摩尔收率99%，纯度99.79%。（实施例3）本实施例的盐酸莫西沙星的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：步骤②中，将200g1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-o3，o4-二醋酸合硼酯加入2l反应瓶中，加入1000ml二氯甲烷，待其溶解后，再加入52.6g三乙胺和65.6g（s，s）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，加热至38℃进行缩合反应，反应2h。反应结束后，减压浓缩至无液滴产生，在硼烷缩合物中加入1l纯化水，搅拌溶解，滴加盐酸，调节ph至2.0～3.0，在10℃下搅拌析晶1h脱保护，再加入盐酸调ph至1.0～2.0，在10℃下析晶成盐1小时，抽滤、洗涤、干燥，得盐酸莫西沙星晶体175g，摩尔收率81%，纯度99.95%。（试验例、结晶澄清度对比）对比例：将99.7%的盐酸莫西沙星粗品在乙醇水溶液、甲醇水溶液中重结晶，检测产品的澄清度（重结晶的方法按照cn102731496的实施例11的方法进行）。试验例：实施例1中加入36%～38%浓盐酸盐酸调节ph至1.0～2.0，在8℃下析晶成盐1小时后的澄清度。试验结果如下：结晶溶剂澄清度结果75%乙醇水溶液0.5号～1号浊度液60%乙醇水溶液0.5号～1号浊度液65%甲醇水溶液0.5号～1号浊度液75%甲醇水溶液0.5号～1号浊度液水溶液＜0.5号浊度液相比于现有技术中采用重结晶的制备工艺，本发明方法不需要重结晶，一次结晶澄清度小于0.5号浊度液，澄清度结果更好。当前第1页12