一种手性氨基氯喹啉的制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种手性氨基氯喹啉的制备方法。

背景技术：

氨基氯喹啉结构式如下：

中的任一种。

氯喹是一种上市多年的抗疟疾药物，1820年，两名法国药物学家通过金鸡纳树皮提炼出历史上最早的抗疟药—奎宁，1934年德国科学家通过对奎宁结构的改造，合成了一个结构简化，单药效依然显著的奎宁替代物—氯喹。

氯喹的出现，替代奎宁作为预防疟疾和抗风湿病常规用药，氯喹最初用于疟疾，在不断研究发展中，它在皮肤病、免疫学、风湿病及严重传染性疾病等方面均有获益。随后，学者们发现，如果氯喹的结构中添加一个磷酸根合成磷酸氯喹，在兼备疗效和安全性的前提下，能够提高其稳定性和吸收度，自此，磷酸氯喹在世界范围内被广泛临床应用，主要用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟，同时用于疟疾症状的抑制性预防，以及改善系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎的病情。氯喹与羟氯喹一直作为系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的重要药物。最近，氯喹也被发现具有代谢、心血管、抗血栓和抗肿瘤等作用。

更有早于2005年的研究发现，磷酸氯喹可以减弱sars病毒与受体的结合，缺少了结合，sars病毒就无法进入细胞内，感染自然无从谈起。虽然复杂的作用机制仍未完全阐明，但正是这种未知使磷酸氯喹在新冠肺炎的治疗中存在可能性。

2019年新型冠状病毒肺炎（covid-19）爆发以来，多种抗病毒药物先后试用于临床一线，我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》首次将磷酸氯喹纳入抗冠状病毒治疗的试用药物。

硫酸羟氯喹为4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，较氯喹基础上增加了一个羟基基团，正是因为这一小小的不同，使羟氯喹在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广，药效相当而毒性较低。作为传统“老药”，硫酸羟氯喹安全性较高，因此是目前对covid-19具有潜在疗效的药物之一。

氨基氯喹啉通过4,7二氯喹啉结合手性侧链结构，结合成为含有手性中心的光学异构体，其侧链选自。开发一种手性氨基氯喹啉的合成方法，对该类药物在新领域的应用具有积极的意义。

氯喹的化学合成方法研究较早，路线成熟，但却仅局限于外消旋体的合成，而关于(r)或(s)-氯喹的合成方法较少。

技术实现要素：

本发明公布了一种手性氨基氯喹啉的制备方法，相对于现有技术，本发明得到的手性氨基氯喹啉收率高，纯度达到99.7%。

本发明是通过以下技术方案实现目的。

一种手性氨基氯喹啉的制备方法，包括以下步骤：

（a）侧链的拆分：将侧链加入适量有机溶剂中，加热溶解，加入适量手性酸，搅拌反应5-10小时，抽滤，滤液留用，收集固体，50-80℃真空干燥，得到手性酸盐。

（b）对映体盐的制备：将所述手性酸盐加入纯化水和15%-30%氢氧化钠中和至ph=10-12，所述手性酸盐与纯化水的重量比为1:2-3，加入二氯甲烷搅拌，所述手性酸盐与二氯甲烷的重量比为：1:6-12，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到侧链手性游离碱，将所述手性游离碱油状物，加入适量4，7-二氯喹啉和异丙醇，加热回流，反应结束后，加入浓盐酸，调ph=3-4，加入二氯甲烷，所述二氯甲烷与手性酸盐的重量比为6-12:1，搅拌，分层，水层加入10-20%氢氧化钠，调ph=10-12，加入二氯甲烷，搅拌分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入无水乙醇，所述无水乙醇与手性酸盐的重量比为：5-10:1，5-10℃下滴加无机酸，调ph=3-4，保温搅拌8-12小时，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；50-80℃减压真空干燥6-10小时，得到结晶性固体的手性氨基喹啉盐。

其中，氨基氯喹啉结构式如下：

中的任一种。

进一步的，所述手性酸选自(d)/(l)扁桃酸、(d)/(l)樟脑磺酸、(d)/(l)酒石酸或(d)/(l)苹果酸中的任一种。

进一步的，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种。

进一步的，所述步骤（a）中侧链与手性酸的摩尔比为2-3:1。

进一步的，所述步骤（b）中手性酸盐与4，7-二氯喹啉的摩尔比为：1-2:1。

进一步的，所述步骤（b）中无机酸为磷酸或硫酸中的任一种。

进一步的，所述滤液加入适量手性酸，室温搅拌反应5-10小时，过滤，收集固体，50-80℃真空干燥，得到手性酸盐。

采用上述方案，本发明所述的手性氨基氯喹啉的制备方法制得的对映体磷酸氯喹收率高，纯度达到99.7%。

附图说明

为了更清楚的说明实施例或现有技术中的技术方案，下面对实施例或现有技术描述中所需使用的附图作简单介绍。

图1为本发明实施例1(d)-磷酸氯喹的液相色谱图。

图2为本发明实施例1(l)-磷酸氯喹的液相色谱图。

图3为本发明实施例1(d)-硫酸羟氯喹的液相色谱图。

图4为本发明实施例1(l)-硫酸羟氯喹的液相色谱图。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1:

反应式如下：

1、2-氨基-5-二乙基氨基戊烷拆分：

2、对映体合成：

1、2-氨基-5-二乙基氨基戊烷拆分：

a、80g2-氨基-5-二乙基氨基戊烷，0.51mol，加入40ml异丙醇，加热溶解，加入41gd-扁桃酸，0.27mol，搅拌6小时，抽滤，滤液留用，收集类白色固体。60-65℃真空干燥，得左旋扁桃酸盐67g；

b、上步滤液，加入41gl-扁桃酸(0.27mol)，室温搅拌10小时，过滤，收集类白色固体。60-65℃真空干燥，得右旋扁桃酸盐62g。

2、对映体盐的制备：

a、上述1(a)制备的左旋扁桃酸盐67g，加入150g纯化水，加入20％氢氧化钠中和至ph＝11，加入500g二氯甲烷，搅拌30min，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到侧链左旋游离碱。

b、将上述制备的左旋游离碱油状物，加入42g（0.21mol）4，7-二氯喹啉，10ml异丙醇，加热回流20小时。反应结束，加入浓盐酸，调ph=1-2，加入600g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层。水层加入10%氢氧化钠，调ph=11，加入600g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入560g无水乙醇，10℃下滴加80%磷酸，调ph=3-4，保温搅拌10小时，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；60℃减压真空干燥8小时，得到类白色结晶性固体的左旋磷酸氯喹56.6g。光学纯度99.74%；收率51.7%。

c、将上述1（1b）制备的右旋扁桃酸盐62g，加入150g纯化水，加入20%氢氧化钠中和至ph=11，加入500g二氯甲烷，搅拌30min，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到侧链右旋游离碱。加入39g4，7-二氯喹啉，10ml异丙醇，加热回流24小时。反应结束，加入浓盐酸，调ph=1-2，加入600g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层。水层加入10%氢氧化钠，调ph=11-12，加入600g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入500g无水乙醇，10℃下滴加80%磷酸，调ph=3-4，升温到50℃，保温搅拌3小时，冷却到5-10℃，保温3小时，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；60℃减压真空干燥8小时，得到类白色结晶性固体的右旋磷酸氯喹58.24g。光学纯度99.50%，收率57.3%

实施例2：

1、2-氨基-5-二乙基氨基戊烷拆分：

a、80g2-氨基-5-二乙基氨基戊烷，0.51mol，加入45ml异丙醇，加热溶解，加入43gd-扁桃酸，0.28mol，搅拌7小时，抽滤，滤液留用，收集类白色固体。60-65℃真空干燥，得左旋扁桃酸盐68.3g；

b、上步滤液，加入43gl-扁桃酸（0.28mol），室温搅拌10小时，过滤，收集类白色固体。60-65℃真空干燥，得右旋扁桃酸盐63.4g；

2、对映体盐的制备：

a、上述1（a）制备的左旋扁桃酸盐68.3g，加入155g纯化水，加入25%氢氧化钠中和至ph=11，加入550g二氯甲烷，搅拌30min，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到侧链左旋游离碱。

b、将上述制备的左旋游离碱油状物，加入43.6g（0.22mol）4，7-二氯喹啉，12ml异丙醇，加热回流20小时。反应结束，加入浓盐酸，调ph=1-2，加入650g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层。水层加入15%氢氧化钠，调ph=11，加入650g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入580g无水乙醇，10℃下滴加80%磷酸，调ph=3-4，保温搅拌10小时，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；60℃减压真空干燥8小时，得到类白色结晶性固体的左旋磷酸氯喹60.1g。光学纯度99.70%；收率52.9%。

c、将上述1（1b）制备的右旋扁桃酸盐63.4g，加入155g纯化水，加入25%氢氧化钠中和至ph=11，加入550g二氯甲烷，搅拌30min，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到侧链右旋游离碱。加入40.5g4，7-二氯喹啉，15ml异丙醇，加热回流24小时。反应结束，加入浓盐酸，调ph=1-2，加入650g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层。水层加入15%氢氧化钠，调ph=11-12，加入650g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入580g无水乙醇，10℃下滴加80%磷酸，调ph=3-4，升温到50℃，保温搅拌3小时，冷却到5-10℃，保温3小时，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；60℃减压真空干燥8小时，得到类白色结晶性固体的右旋磷酸氯喹60.2g。光学纯度99.49%，收率57.1%。

实施例3：

1、2-氨基-5-二乙基氨基戊烷拆分：

a、80g2-氨基-5-二乙基氨基戊烷0.51mol），加入40ml异丙醇，加热溶解，加入60gd-樟脑磺酸，0.27mol，搅拌6小时，抽滤，滤液留用，收集类白色固体。60-65℃真空干燥，得左旋樟脑磺酸盐85g；

b、上步滤液，加入60gl-樟脑磺酸（0.26mol），室温搅拌10小时，过滤，收集类白色固体。60-65℃真空干燥，得右旋樟脑磺酸盐80g；

2、对映体盐的制备：

a、上述1（a）制备的左旋樟脑磺酸盐85g，加入180g纯化水，加入20%氢氧化钠中和至ph=11，加入500g二氯甲烷，搅拌30min，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到侧链左旋游离碱。

b、将上述制备的左旋游离碱油状物，加入42g（0.21mol）4，7-二氯喹啉，10ml异丙醇，加热回流20小时。反应结束，加入浓盐酸，调ph=1-2，加入700g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层。水层加入10%氢氧化钠，调ph=11，加入700g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入600g无水乙醇，10℃下滴加80%磷酸，调ph=3-4，保温搅拌10小时，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；60℃减压真空干燥8小时，得到类白色结晶性固体的左旋磷酸氯喹55.6g。光学纯度99.72%；收率50.8%。

c、将上述1（1b）制备的右旋樟脑磺酸盐80g，加入180g纯化水，加入20%氢氧化钠中和至ph=11，加入500g二氯甲烷，搅拌30min，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到侧链右旋游离碱。加入42g4，7-二氯喹啉，10ml异丙醇，加热回流24小时。反应结束，加入浓盐酸，调ph=1-2，加入700g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层。水层加入10%氢氧化钠，调ph=11-12，加入700g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入600g无水乙醇，10℃下滴加80%磷酸，调ph=3-4，升温到50℃，保温搅拌3小时，冷却到5-10℃，保温3小时，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；60℃减压真空干燥8小时，得到类白色结晶性固体的右旋磷酸氯喹57.2g。光学纯度99.45%，收率52.3%。

实施例4：

1、2-氨基-5-二乙基氨基戊烷拆分：

a、80g2-氨基-5-二乙基氨基戊烷0.51mol，加入40ml乙醇，加热溶解，加入38.5gd-酒石酸，0.26mol，搅拌6小时，抽滤，滤液留用，收集类白色固体。60-65℃真空干燥，得左旋酒石酸盐68g；

b、上步滤液，加入38.5gl-酒石酸（0.26mol），室温搅拌10小时，过滤，收集类白色固体。60-65℃真空干燥，得右旋酒石酸盐63g；

2、对映体盐的制备：

a、上述1（a）制备的左旋酒石酸盐68g，加入150g纯化水，加入20%氢氧化钠中和至ph=11，加入500g二氯甲烷，搅拌30min，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到侧链左旋游离碱。

b、将上述制备的左旋游离碱油状物，加入43.7g（0.22mol）4，7-二氯喹啉，10ml乙醇，加热回流20小时。反应结束，加入浓盐酸，调ph=1-2，加入600g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层。水层加入10%氢氧化钠，调ph=11，加入600g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入560g无水乙醇，10℃下滴加80%磷酸，调ph=3-4，保温搅拌10小时，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；60℃减压真空干燥8小时，得到类白色结晶性固体的左旋磷酸氯喹56.2g。光学纯度99.70%；收率49.4%。

c、将上述1（1b）制备的右旋酒石酸盐63g，加入150g纯化水，加入20%氢氧化钠中和至ph=11，加入500g二氯甲烷，搅拌30min，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到侧链右旋游离碱。加入40.5g4，7-二氯喹啉，10ml乙醇，加热回流24小时。反应结束，加入浓盐酸，调ph=1-2，加入600g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层。水层加入10%氢氧化钠，调ph=11-12，加入600g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入560g无水乙醇，10℃下滴加80%磷酸，调ph=3-4，升温到50℃，保温搅拌3小时，冷却到5-10℃，保温3小时，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；60℃减压真空干燥8小时，得到类白色结晶性固体的右旋磷酸氯喹57.5g。光学纯度99.44%，收率54.5%。

实施例5：

反应式如下：

1、羟基氯喹啉侧链拆分：

2、对映体合成：

1、羟基氯喹侧链拆分：

a、80g羟基氯喹侧链0.46mol，加入40ml异丙醇，加热溶解，加入41gd-扁桃酸(0.27mol)，搅拌6小时，升温到50℃，保温1小时，冷却到室温，抽滤，滤液留用，收集类白色固体。60-65℃真空干燥，得羟基氯喹啉侧链的左旋扁桃酸盐58g；

b、上步滤液，加入41gl-扁桃酸(0.27mol)，室温搅拌10小时，过滤，收集类白色固体。60-65℃真空干燥，得羟基氯喹啉侧链的右旋扁桃酸盐47.2g；

2、对映体硫酸盐的制备：

a、上述制备的羟基氯喹啉侧链的左旋扁桃酸盐58g，加入150g纯化水，加入20％氢氧化钠中和至ph＝11，加入500g二氯甲烷，搅拌30min，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到羟基氯喹啉侧链左旋游离碱。

b、将上述制备的羟基氯喹啉侧链左旋游离碱油状物，加入35g（0.177mol）4，7-二氯喹啉，10ml异丙醇，加热回流28小时。反应结束，加入浓盐酸，调ph=1-2，加入600g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层。水层加入10%氢氧化钠，调ph=11，加入500g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入560g无水乙醇，10℃下滴加95%硫酸，调ph=4-5，升温到50℃搅拌2小时，降温到20-30℃，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；60℃减压真空干燥5小时，得到类白色结晶性固体的左旋硫酸羟氯喹55g。光学纯度99.77%。收率72%。

e、将上述1（1b）制备的羟基氯喹啉侧链的右旋扁桃酸盐47.2g，加入150g纯化水，加入20%氢氧化钠中和至ph=11，加入500g二氯甲烷，搅拌30min，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到侧链右旋游离碱。加入29.5g4，7-二氯喹啉，10ml异丙醇，加热回流24小时，直至原料转化完毕。反应结束，加入浓盐酸，调ph=1-2，加入300g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层。水层加入10%氢氧化钠，调ph=11-12，加入400g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入250g无水乙醇，10℃下滴加95%硫酸，调ph=4-5，升温到70℃，保温搅拌3小时，冷却到5-10℃，保温1小时，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；60℃减压真空干燥5小时，得到类白色结晶性固体的右旋硫酸羟氯喹49g。光学纯度99.75%；收率75.8%.

实施例6：

1、羟基氯喹侧链拆分：

a、80g羟基氯喹侧链0.46mol，加入40ml异丙醇，加热溶解，加入62.7gd-樟脑磺酸（0.27mol），搅拌6小时，升温到50℃，保温1小时，冷却到室温，抽滤，滤液留用，收集类白色固体。60-65℃真空干燥，得羟基氯喹啉侧链的左旋樟脑磺酸盐72.3g；

b、上步滤液，加入62.7gl-樟脑磺酸（0.27mol），室温搅拌10小时，过滤，收集类白色固体。60-65℃真空干燥，得羟基氯喹啉侧链的右旋樟脑磺酸盐58.8g；

2、对映体硫酸盐的制备：

a、上述制备的羟基氯喹啉侧链的左旋樟脑磺酸盐72.3g，加入155g纯化水，加入20%氢氧化钠中和至ph=11，加入550g二氯甲烷，搅拌30min，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到羟基氯喹啉侧链左旋游离碱。

b、将上述制备的羟基氯喹啉侧链左旋游离碱油状物，加入35g（0.177mol）4，7-二氯喹啉，10ml异丙醇，加热回流28小时。反应结束，加入浓盐酸，调ph=1-2，加入650g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层。水层加入10%氢氧化钠，调ph=11，加入550g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入600g无水乙醇，10℃下滴加95%硫酸，调ph=4-5，升温到50℃搅拌2小时，降温到20-30℃，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；60℃减压真空干燥5小时，得到类白色结晶性固体的左旋硫酸羟氯喹56g。光学纯度99.75%。收率73%。

e、将上述1（1b）制备的羟基氯喹啉侧链的右旋樟脑磺酸盐58.8g，加入155g纯化水，加入25%氢氧化钠中和至ph=11，加入550g二氯甲烷，搅拌30min，分层，减压浓缩二氯甲烷，得到侧链右旋游离碱。加入28.6g4，7-二氯喹啉，10ml异丙醇，加热回流24小时，直至原料转化完毕。反应结束，加入浓盐酸，调ph=1-2，加入350g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层。水层加入10%氢氧化钠，调ph=11-12，加入450g二氯甲烷，搅拌0.5小时，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩二氯甲烷，得到油状物；加入300g无水乙醇，10℃下滴加95%硫酸，调ph=4-5，升温到70℃，保温搅拌3小时，冷却到5-10℃，保温1小时，抽滤，无水乙醇洗涤，收集白色固体；60℃减压真空干燥5小时，得到类白色结晶性固体的右旋硫酸羟氯喹51g。光学纯度99.70%；收率81.4%。

综上所述，所述的手性氨基氯喹啉的制备方法制得的对映体磷酸氯喹收率高，纯度达到99.7%，适合工业化生产的优点。

需要说明的是，以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。