一种环糊精单分子胶束及其制备方法与流程

本发明涉及一种单分子胶束，特别涉及一种环糊精单分子胶束及其制备方法。
背景技术：
：基于双亲聚合物的纳米载药系统，一方面能克服抗肿瘤药物毒副作用大、代谢迅速、循环时间短以及难以在肿瘤部位富集等缺点；另一方面还具有较高的结构可修饰性和生物相容性，近年来引起了研究人员的广泛关注。但是，目前报道的聚合物纳米运载体系大多是由线性双亲性聚合物通过自组装形成，而这类通过分子间疏水作用力形成的纳米胶束稳定性较差，易受剪切力、稀释作用、温度、ph和盐效应等影响而被破坏，导致药物过早释放，极大的限制了其作用。更加值得注意的是，胶束注射到血液中后将立即受到大量血液的稀释，使得血液中聚合物浓度快速降低到其临界胶束浓度以下，此时胶束也将发生解离。单分子胶束，为单个通过精心设计的双亲性分子形成的胶束，疏水核与亲水壳通过共价键链接，使之具有更高的稳定性，不会因为稀释或是其它环境因素变化发生胶束解体，同时也可根据需要调控胶束尺寸或对其表面功能化，因此，构筑聚合物单分子胶束是解决自组装胶束结构不稳定问题的一个有效途径。cn107652410a、cn105778021a、cn105273207a、cn105017445a公开了基于自由基聚合策略的环糊精单分子胶束，在抗肿瘤药传递方面表现出应用潜力。考虑到该单分子胶束为双键单体通过自由基聚合制备，其生物降解性必然不足，其生物医学应用必然受限。开发一种生物相容性好且具有良好生物降解性的单分子胶束材料，具有非常实际的意义。技术实现要素：本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种环糊精单分子胶束及其制备方法。本发明所采取的技术方案是：本发明的第一个方面，提供：一种环糊精单分子胶束，其结构通式如式ⅰ所示：式中，疏水链段为聚环氧丙烷链段，x＝10～10000，y＝10～10000，z＝10～10000；亲水链段为超支化聚甘油链段，聚合度为10～100000；在一些实例中，x＝20～1000。在一些实例中，y＝20～1000。在一些实例中，z＝20～1000。在一些实例中，超支化聚甘油链段的聚合度为100～10000。在一些实例中，x＝20～1000，y＝20～1000，z＝20～1000，超支化聚甘油链段的聚合度为100～10000。本发明的第二个方面，提供：一种环糊精单分子胶束，其制备方法包括：s1)环糊精和环氧丙烷反应，得到环糊精接枝聚环氧丙烷；s2)环糊精接枝聚环氧丙烷开环缩水甘油，得到环糊精单分子胶束。在一些实例中，制备环糊精接枝聚环氧丙烷的操作包括：s11)称取环糊精溶于溶剂中，在强碱为催化剂条件下，控温60～100℃并带压条件下，滴加环氧丙烷；s12)继续反应结束，无需额外纯化便可得到环糊精接枝聚环氧丙烷。在一些实例中，制备环糊精接枝聚环氧丙烷的溶剂选自：n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮。在一些实例中，制备环糊精接枝聚环氧丙烷的强碱催化剂选自金属钾(k)搭配18-冠-6或氢化钾(kh)搭配18-冠-6。在一些实例中，制备环糊精接枝聚环氧丙烷的物料，即环糊精：钾或氢化钾：18-冠-6：环氧丙烷的摩尔投料比为1：(5～10)：(5～10)：(20～2000)。在一些实例中，由环糊精接枝聚环氧丙烷制备环糊精单分子胶束的操作包括：s21)向步骤s1)反应得到环糊精接枝聚环氧丙烷反应体系中添加滴加缩水甘油；s22)滴加完毕后继续充分反应，加入去离子水终止反应，透析纯化，干燥得到环糊精单分子胶束。在一些实例中，由环糊精接枝聚环氧丙烷制备环糊精单分子胶束的反应温度为60～100℃。在一些实例中，由环糊精接枝聚环氧丙烷制备环糊精单分子胶束时，环氧丙烷单体，缩水甘油单体的摩尔投料量为缩水甘油：环氧丙烷＝(1～5)：1。在一些实例中，环氧丙烷的反应聚合度为10～10000，优选为20～1000。在一些实例中，反应得到的超支化聚甘油链段的聚合度为10～100000，优选为100～10000。在一些实例中，环氧丙烷的反应聚合度为20～1000，反应得到的超支化聚甘油链段的聚合度为100～10000。本发明的有益效果：本发明一些实例的环糊精单分子胶束具有良好的成胶束性能，同时具有良好的生物降解性，具有良好的应用前景。本发明一些实例的环糊精单分子胶束，具有良好的负载能力，可以作为肿瘤药物、核苷酸序列等的优良载体。本发明一些实例的制备方法，可以高效地制备得到本发明一些实例的环糊精单分子胶束。附图说明图1是实施例1胶束分子的核磁氢谱；图2是实施例1胶束分子的水合粒径分布图。具体实施方式为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的
技术领域：
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。实施例1本实施例一种环糊精单分子胶束及其制备方法，包括如下步骤：(1)在惰性气体保护条件下准确称取β-环糊精(4.0g,3.53mmol)和18-冠-6(6.6g,25.0mmol)，溶于150mldmf中，然后加入kh(1.12g,28.0mmol)并持续搅拌使之与环糊精的羟基充分反应。控温80℃，将环氧丙烷(58.0g,1.0mol)缓慢滴加到上述溶液中，2h滴完。继续反应9h结束，得到β-环糊精接枝聚环氧丙烷，收率100％。(2)将步骤(1)所得反应液控温80℃，将分散在100mldmf中的缩水甘油(74.0g,1.0mol)缓慢滴加到上述溶液中，约24h滴完。控温80℃继续反应16h结束。待体系温度降至室温后，加少量水终止反应，对水直接透析(mwco:1000)便可得到式i所示分子结构的胶束(n＝7)，收率91.3％；该胶束分子的核磁氢谱见图1。在0.2mg/ml浓度下，该单分子胶束的平均水合粒径范围为20.83±3.76nm，pdi为0.291±0.045，具体见图2。实验发现，将得到的单分子胶束进行稀释，其水合粒径随浓度的降低基本不变，具体见表1，确认单分子胶束的形成。表1浓度单分子胶束水合粒径pdi0.02mg/ml18.83±3.43nm0.34±0.0720.1mg/ml21.12±4.11nm0.35±0.0560.2mg/ml20.83±3.76nm0.291±0.045实施例2本实施例一种环糊精单分子胶束及其制备方法，包括如下步骤：(1)在惰性气体保护条件下准确称取β-环糊精(4.0g,3.53mmol)和18-冠-6(6.6g,25.0mmol)，溶于150mldmf中，然后加入kh(1.12g,28.0mmol)并持续搅拌使之与环糊精的羟基充分反应。控温80℃，将环氧丙烷(58.0g,1.0mol)缓慢滴加到上述溶液中，2h滴完。继续反应9h结束，得到β-环糊精接枝聚环氧丙烷，收率100％。(2)将步骤(1)所得反应液控温80℃，将分散在在200mldmf中的缩水甘油(148.0g,2.0mol)缓慢滴加到上述溶液中，约24h滴完。控温80℃继续反应16h结束。待体系温度降至室温后，加少量水终止反应，对水直接透析(mwco:1000)便可得到式i所示分子结构的胶束(n＝7)，收率88.0％。实施例3本实施例一种环糊精单分子胶束及其制备方法，包括如下步骤：(1)在惰性气体保护条件下准确称取β-环糊精(4.0g,3.53mmol)和18-冠-6(6.6g,25.0mmol)，溶于150mldmf中，然后加入k(1.09g,28.0mmol)并持续搅拌使之与环糊精的羟基充分反应。控温80℃，将环氧丙烷(58.0g,1.0mol)缓慢滴加到上述溶液中，2h滴完。继续反应9h结束，得到β-环糊精接枝聚环氧丙烷，收率100％。(2)将步骤(1)所得反应液控温80℃，将分散在100mldmf中的缩水甘油(74.0g,1.0mol)缓慢滴加到上述溶液中，约24h滴完。控温80℃继续反应16h结束。待体系温度降至室温后，加少量水终止反应，对水直接透析(mwco:1000)便可得到式i所示分子结构的胶束(n＝7)，收率89.5％。实施例4本实施例一种环糊精单分子胶束及其制备方法，包括如下步骤：(1)在惰性气体保护条件下准确称取α-环糊精(4.0g,4.11mmol)和18-冠-6(6.6g,25.0mmol)，溶于150mldmf中，然后加入kh(1.12g,28.0mmol)并持续搅拌使之与环糊精的羟基充分反应。控温80℃，将环氧丙烷(58.0g,1.0mol)缓慢滴加到上述溶液中，2h滴完。继续反应9h结束，得到α-环糊精接枝聚环氧丙烷，收率100％。(2)将步骤(1)所得反应液控温80℃，将分散在100mldmf中的缩水甘油(74.0g,1.0mol)缓慢滴加到上述溶液中，约24h滴完。控温80℃继续反应16h结束。待体系温度降至室温后，加少量水终止反应，对水直接透析(mwco:1000)便可得到式i所示分子结构的胶束(n＝6)，收率92.0％。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。当前第1页12