一种4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物的合成方法
技术领域
1.本发明属于制药领域，涉及化合物4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物的合成。
背景技术：
2.奥美拉唑化学名5
‑
甲氧基
‑2‑
[[（4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡啶基）甲基]亚磺酰基]
‑
1h
‑
苯并咪唑，应用于临床上治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病等酸相关性疾病。4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物经过重排反应生成的4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡啶甲醇，是合成奥美拉唑的重要中间体。
[0003]
junggren等在专利[us4255431]、brandstrom等在专利[us4620008]中描述，2，3,5
‑
三甲基吡啶经过氮氧化、硝化、甲醇钠条件的甲氧基取代得到4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物。
[0004]
2004年，徐宝财等在描述了2，3，5
‑
三甲基吡啶先通过用过氧化氢/冰醋酸氮氧化生成吡啶
‑
n
‑
氧化物，经过硝化，在钠氢条件下的甲氧基取代生成4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物。（精细化工，2004，21(1)：67
‑
69）本发明方法采用2，3,5
‑
三甲基吡啶为起始原料经氮氧化、溴代、甲氧基取代制备4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物，避免了硝化反应等危险工艺的使用，确保生产操作更安全，同时，对溴代物进行甲氧基化后产生的副产物溴化钠还可以回收循环使用，降低了生产原料成本，两步合成操作简单，反应条件温和，不需采用国家重点监管的危险化工工艺，且减少了因混酸硝化产生大量的废水处理难度，非常适合工业化生产。
技术实现要素：
[0005]
本发明的目的在于提供一种化合物4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物的合成方法，其合成工艺简单，反应条件温和，不需使用危险化工工艺，且废水产生量小，整体收率较高，适合工业化放大生产。
[0006]
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现：以2，3,5
‑
三甲基吡啶为起始原料，经氮氧化反应、溴代反应、甲氧基取代，得到4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物、其中，各个步骤的反应式如下，
。
[0007]
溴代反应中，4
‑
溴
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物的合成条件，其溴代试剂为溴酸钠或溴化钠。
[0008]
溴代反应中，4
‑
溴
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物的合成条件，采用硫酸催化反应。
[0009]
甲氧基取代反应中，4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物的合成中，取代试剂采用甲醇钠，溶剂采用甲醇或n,n
‑
二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
[0010]
甲氧基取代反应中，4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物的合成中，采用加入四丁基溴化铵或三乙基苄基氯化铵作为相转移催化剂。
[0011]
s1中溴代反应包括：取溴化钠、溴酸钠、2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
n
‑
氧化物加至水中，室温条件下搅拌溶解，在0~5℃缓慢滴加浓硫酸，滴加完毕，室温下搅拌反应15h。
[0012]
s2中取代反应包括：取4
‑
溴
‑
2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
n
‑
氧化物加入无水dmf或无水甲醇，室温条件下加入甲醇钠，再加入四丁基溴化铵或三乙基苄基氯化铵作为相转移催化剂，升温至80
‑
100℃搅拌反应6小时。
[0013]
在该工艺路线中先采用了溴酸盐和溴化盐这种温和的溴化反应条件，然后再利用溴代物中间体进行甲氧基取代反应，整个工艺设计简单，反应条件温和，操作简便易行，同时，避免使用硝化反应这一国家重点监管的危险化工工艺，也减少了难以处理的混酸废水产生，而且副产物溴化钠还可回收循环套用。可见，使用该工艺实施工业化生产具有安全、环保及生产成本较低等优点。
具体实施方式
[0014]
下面结合实施例对本发明进行进一步说明。
[0015]
实例1：2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
n
‑
氧化物的合成室温条件下，将2,3,5
‑
三甲基吡啶氧化物(30.00g,0.248mol)加至dcm(150g)搅拌溶解，在0℃条件下，分批次加入间氯过氧苯甲酸(51.43g,0.298mol)。加毕，在室温下搅拌反应1.5h，监测完全反应后，将饱和亚硫酸氢钠溶液滴至上述反应液中淬灭。用二氯甲烷萃取5次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到得淡黄色固体2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
n
‑
氧化物。
[0016]
1hnmr(cdcl3) δ 8.03(s,1h), 6.91(s,1h), 2.46(s,3h), 2.30(s, 3h),2.23 (s, 3h).实例2：4
‑
溴
‑
2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
n
‑
氧化物取溴化钠(13.63g,0.1325mol)，溴酸钠(4.00g,0.0265mol)，2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
n
‑
氧化物(3.64g,0.0265mol)加至水(80ml)中，室温条件下搅拌溶解。在0~5℃缓慢滴加浓硫酸(7.80g,0.0795mol),滴加完毕，室温下搅拌反应15h。反应完全后,在冰水条件下加入饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，加入二氯甲烷（40ml）搅拌1小时。分液，分出有机层，水层用dcm萃取6次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得浅黄色固体粗品，粗品
用二氯甲烷/石油醚（2:1）打浆纯化得白色固体4
‑
溴
‑
2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
n
‑
氧化物。
[0017]
1hnmr(cdcl3)δ 8.55(s,1h), 2.73(s,3h), 2.56(s, 3h),2.46 (s, 3h).ms=216,218.实例3：4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
n
‑
氧化物取4
‑
溴
‑
2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
n
‑
氧化物（40g,0.2mol）加入无水dmf（400ml），室温条件下加入甲醇钠(54g，1mol)，四丁基溴化铵（4g），升温至80℃搅拌反应6小时。反应完后，减压蒸干溶剂dmf，加入二氯甲烷搅拌1小时,过滤，旋干，再加入二氯甲烷/石油醚(1:1)，搅拌过滤，石油醚洗涤得到淡黄色固体4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
n
‑
氧化物。
[0018]
1hnmr(cdcl3)δ 8.03(s,1h), 3.68(s,3h), 2.42(s, 3h),2.14
‑
2.18 (d, 6h).ms=168.实例4：4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物取4
‑
溴
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物（32g,0.16mol）加入无水甲醇（320ml），室温条件下加入甲醇钠(43.2g，0.8mol),三乙基苄基氯化铵（3.2g），高压釜密闭反应，升温至100℃搅拌反应6小时。检测反应完后，减压蒸干溶剂，加入二氯甲烷搅拌，过滤，滤液旋干，加入二氯甲烷/石油醚（1:1），搅拌1小时，过滤，50℃鼓风烘干得到淡黄色固体4
‑
甲氧基
‑
2,3,5
‑
三甲基
‑
吡啶氮氧化物。
[0019]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。