咪唑并哒嗪取代苯环类衍生物、制备方法、药物组合物及用途与流程

本发明涉及对gabaa受体具有调节功能的咪唑并哒嗪取代苯环类衍生物、其制备方法、药物组合物和它们作为药物的应用。

背景技术：

1、γ-氨基丁酸(gaba)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质。调节gaba能神经传导的物质，被广泛地用于治疗各种病症，诸如癫痫症、焦虑症和抑郁症。自然界中，有两类gaba受体，一类是gabaa受体(gabaar)，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是gabab受体(gababr)，该类受体是为g蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的gabaa受体亚基已发现的有α1-6、β1-4、γ1-3、δ、ε、θ和ρ1-2等亚基，其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型gabaa受体是必不可少的，而α亚基对苯二氮卓类化合物与gabaa受体的结合是至关重要的。

2、在别构结合位置上结合的药物可为增加受体活性的阳性别构调节剂(或正向别构调节剂)、降低受体活性性的阴性别构调节剂(或反向别构调节剂)或不改变受体活性的中性别构调节剂(该指与别构结合位置结合但不调节受体活性的化合物)。最近的证据示意包含α2或α3亚基的gabaa受体(在本文称为α2/3-gabaa受体)可能涉及某些疼痛状态，且这些受体的阳性别构调节剂可能为有效的镇痛剂(mirza,n.r.和munro,g.,drug news andperspectives,2010,23(6),351-360)。

3、国际专利申请案pct/gb01/04948(公告为wo2002/038568)和pct/gb02/03114(公告为wo2003/008418)描述7-苯基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪衍生物，其对α2、α3和/或α5亚基具有亲和性。国际专利申请案pct/us99/14935(公告为wo2000/001697)尤其公开了4-苯基-7h-咪唑并[4,5-c]哒嗪衍生物，其为促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂。国际专利申请案pct/ib2013/060631(公告为wo2014/091368)和pct/ib2015/054200(公告号为wo2015/189744)和robert m.owen的文章(robert m.owen的j.med.chem.2019,62,5773-5796)描述4-(联苯-3-基)-7h-咪唑并[4,5-c]哒嗪衍生物与α2/3-gabaa受体具有相互作用，用于治疗包括疼痛等多种疾病。该类化合物还被用于瘙痒症(国际专利申请案pct/us2019/033598，公告号为wo2019/26820a1)以及癫痫(duveau,v.的cns neuroscither.2019.25(2):p.255-260.)的治疗。

4、主流观点认为对含有α1亚基的gabaa受体的调节活性，是目前gabaa调节剂(诸如苯并二氮杂卓类)的副作用(诸如镇静、成瘾性、嗜睡、健忘)主要来源(uwe rudolph和frederic knoflach的nature reviews:drug discovery,2011,10(9),685-697)。寻找与gabaa受体相互作用且α1-gabaa受体相关副作用更少的新化合物将有巨大的治疗潜力。

技术实现思路

1、为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种如式(1)所示咪唑并哒嗪取代苯环类化合物、其衍生物、立体异构体、互变异构体、前体药物、药学上可接受的盐、无定形物、多晶型物或溶剂合物：

2、

3、其中，

4、所述r1为取代或者未取代的苯环与杂环形成的稠合基；

5、所述r2选自h、卤素、oh、c1-c6烷氧基或cn；

6、所述r3选自h、取代或者未取代的直链或者支链c1-c6烷基或取代或者未取代的c3-c6环烷基。

7、除特别指明外，下列定义用于说明和定义在本文中用于描述本发明时使用的各种术语的意义和范围。

8、无论是单独出现还是组合出现，一般术语的下列定义均适用。

9、本技术中使用的命名规则是基于autonomtm 2000，用于产生iupac系统命名的beilstein institute计算机化的系统。在本文中给出的化学结构是采用chemdraw版本12得到的。在本文中给出的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键表明存在氢原子。

10、除特别说明外，术语“取代的”是指指定的基团或部分可以具有1、2、3、4、5或6个取代基。当基团上可以具有多个取代基并且给出了多种可能的取代基时，所述取代基独立选择，不必是相同的。

11、术语“未取代的”是指指定的基团上不具有取代基。

12、术语“任选取代的”是指指定的基团是未取代的或者是被一个或多个独立选自可能的取代基所取代的。

13、当指明取代基的数目时，术语“一个或多个”是指一个取代至取代的最多可能的数目，即取代一个氢至所有的氢均被取代基取代。除特别指明外，优选1、2、3、4或5个取代基。

14、具体的，r1和r3的基团定义中，“取代的”意为所述基团上一个或多个氢被选自c1-c4的烷基、c1-c4的烷氧基、c1-c4的卤素取代烷基或者卤素取代。

15、术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟。

16、本发明的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此存在不同的立体异构体形式。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不局限于，非对映体、对映体和位阻异构体，以及它们的混合物例如外消旋混合物，将形成本发明的一部分。在本文中，当任何特定手性原子的立体化学未确定时，所有立体异构体均被考虑。此外，本发明涉及所有的几何和位置异构体。本发明化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些形式均包括在本发明范围内。本发明化合物的所有立体异构体预期包括混合物形式或纯的或基本上纯的形式。可以通过物理方法例如分步结晶、非对映体衍生物的分离或结晶、或者通过手性柱层析分离来拆分。

17、术语“前体药物”是式(1)的化合物的功能性衍生物，该衍生物在体内容易转化成式(1)的化合物。可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术选择和制备合适该衍生物，例如参见design of prodrugs,ed.h.bundgaard,elsevier,1985。

18、本文所用术语“药学上可接受的盐”，是指本发明化合物的药学上可接受有机或无机盐。示例性的盐包括但是不局限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、酸式硫酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐和巴莫酸盐。“药学上可接受的盐”可涉及包括另一分子例如马来酸盐或其他平衡离子。平衡离子在母体化合物中稳定电荷。“药学上可接受的盐”可以有多于一个的荷电原子，多个荷电原子可具有多个平衡离子。

19、如果本发明化合物是碱，需要的“药学上可接受的盐”可通过适宜的方法制备，例如，用以下的无机酸处理该游离碱：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或者用如下的有机酸：乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如甲磺酸或对甲苯磺酸。

20、如果本发明化合物是酸，需要的“药学上可接受的盐”可通过适宜的方法制备，例如，用如下的无机碱或者有机碱处理该游离酸：胺、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适宜的盐的示例性的示例包括但是不限于由氨基酸得到的有机盐，伯、仲、叔胺盐，以及环状胺例如哌啶、吗啉和哌嗪的盐，以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到的无机盐。

21、本发明的化合物可以以从完全无定形到完全结晶的连续固态存在。术语“无定形”是指材料在分子水平上缺少长程有序性的状态，并且取决于温度，可以表现出固体或液体的物理性质。典型地，这样的材料不给出明显的x射线衍射图案，并且在显示出固体性质的同时，更正式地描述为液体。在加热时，发生从固体性质到液体性质的变化，其特征在于状态的变化，通常是二级(“玻璃化转变”)。术语“晶体”指的是一种固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构，并给出具有确定峰的独特的x射线衍射图。这样的材料在充分加热时也将表现出液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，通常是一级(“熔点”)。

22、本文所用术语“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。

23、本文所用术语“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的结合物或络合物。形成溶剂合物的溶剂的示例包括但是不局限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。本发明化合物可以以非溶剂化形式存在，也可以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以溶剂化形式存在，所以本发明将包括溶剂化和非溶剂化的形式。

24、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素，术语“同位素体”具有相同的原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2h)、氚(3h)、碘-125(125i)或c-14(14c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。同位素变体可能会提高某些治疗优点，比如氘富集可以增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本文的路线和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验，可以制备式(1)内的同位素富集的化合物。

25、[r2]

26、在本发明所述化合物中，所述r2选自h、卤素、oh、c1-c6烷氧基或cn；优选的，所述r2优选为h或卤素，更优选为h或f。

27、[r3]

28、在本发明所述化合物中，所述r3选自h、取代或者未取代的直链或者支链c1-c6烷基或取代或者未取代的c3-c6环烷基。在r3中，所述c1-c6烷基可以是直链，也可以是支链，示例性的c1-c6烷基包括甲基、乙基、正丙基(1-丙基)、异丙基(2-丙基，1-甲基乙基)、正丁基(1-丁基)、仲丁基(2-丁基，1-甲基丙基)、异丁基(2-甲基丙基)或fe/f-丁基(1，1-二甲基乙基)。上述烷基上1至多个氢原子可以被甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲基、氟代乙基、氟、氯、溴等取代基所取代。

29、术语“环烷基”是指单价饱和的环状烃基，在r3中，示例性的c3-c5环烷基包括环丙基、环丁基或环戊基。

30、在r3中，示例性的c3-c6环烷基包括1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、1-甲基环丁基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、1-甲基环戊基、2-甲基环戊基或3-甲基环戊基。上述环烷基上1至多个氢原子可以被甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲基、氟代乙基、氟、氯、溴等取代基所取代。

31、术语“烷氧基”是指烷基氧基，在r3中，示例性的c1-c6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基等。上述烷氧基上1至多个氢原子可以被甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲基、氟代乙基、氟、氯、溴等取代基所取代。

32、在本发明一种优选地实施方案中，r3选自直链或者支链c1-c6烷基、c1-c6烷氧基，更优选为c2-c4烷基，更优选乙基或异丙基。

33、[r1]

34、在本发明方案中，所述r1为苯环与杂环的稠合基，所述杂环是指具有杂原子的饱和或部分不饱和的单环或多环基团，所述杂原子为n、o或s。优选地，两个杂环独立地为含有1-3个选自n、o或s的环杂原子的3-7元饱和或部分不饱和的单环或多环基团，s和o可以以-so或者so2存在。

35、作为优选的结构，本发明所述化合物中，形成所述r1所示稠合基的杂环为含有1-3个选自n、o或s的环杂原子的5-7元饱和或不饱和的单环基或双环基团。更优选地，所述杂环为含有1个、2个或3个选自n和/或o的环杂原子的5-6元饱和或不饱和的单环基，更优选的为仅含n或者同时含n和o为杂原子的杂环。

36、优选的，所述r1具有如下式(m)所示的结构：

37、

38、其中，m为1、2或3，n为1或2，表示连接位点；

39、所述a环是指含有选自n、o或s中至少一种杂原子的5-7元饱和或部分不饱和的单环或双环。

40、所述a环是指含有选自n、o或s中至少一种杂原子的5-7元饱和或部分不饱和的单环；m为1、2或3，n为1或2，表示连接位点。

41、r1通过与式(1)化合物的苯基连接。

42、r4或者r5为杂环上的取代基，可以与杂原子连接，也可以与碳原子连接。

43、作为更为优选的结构，所述a环为含有1-3个选自n、o或s中至少一种杂原子的5-6元饱和或不饱和的单环基；具体的，当所述r1具有如式(m)所示结构时，所述r1具有如下(a)-(e)所示的结构：

44、

45、更优选的，对于上述a环结构中，当所述r1具有如式(m)所示结构时，所述a环可选自如下结构：

46、

47、

48、作为可选的结构，所述r1具有如下式(n)所示的结构：

49、

50、作为可选择的结构，当所述r1具有如式(n)所示结构时，所述a环可选自如下结构：

51、

52、对于前述r1的可选结构中，所述r4选自氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c1-c6烷氧基、；上述基团可选择的未被取代或者彼此独立的被1-4个分别选自卤素、羟基、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或者卤代c1-c3烷氧基中的至少一种所取代。

53、优选的，所述r4选自氢、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基；上述基团可选择的未被取代或者彼此独立的被c1-c3烷氧基或卤素取代。

54、更优选的，所述r4选自甲氧基c1-c3烷基或c1-c3烷氧基；更优选为甲氧基甲基或者甲氧基。

55、对于前述r1的可选结构中，r5基团中，杂原子选自n、o或s。

56、所述r5选自氢、卤素、羟基、氧代、c1-c6烷基酰基、c1-c6烷基酰胺基、c1-c6烷氧基亚胺基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、c6-c10的芳基、含有1-3个杂原子的5-7元的杂芳基或者含有1-3个杂原子的c3-c7的非芳族杂环；上述基团可选择的未被取代或者彼此独立的被1-4个分别选自卤素、羟基、氧代、c1-c4酰基、c1-c3烷基、卤素取代的c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷氧基或者磺酰基中的至少一种所取代。

57、作为优选的结构，所述r5选自氢、卤素、氧代、c1-c3烷基酰基、c1-c3烷基酰胺基、c1-c3烷氧基亚胺基、c1-c3烷基、c3-c4环烷基、c1-c3烷氧基、c6-c8芳基、含有1-2个杂原子的5-6元的杂芳基或者含有1-2个杂原子的c4-c6的非芳族杂环；上述基团可选择的未被取代或者彼此独立的被1-2个分别选自卤素、羟基、氧代、c1-c3酰基、c1-c3烷基、卤素取代的c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷氧基或者磺酰基中的至少一种所取代。

58、作为更优选的结构，所述r5选自：h、氧代、甲基、乙基、异丙基、乙酰基、甲基甲氧基、乙基甲氧基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环丁基、甲基胺基、苯基、或者

59、本发明所述化合物中，所述r1选自如下结构中的任意一种：

60、

61、并且，

62、所述r4选自h、c1-c3烷氧基、或者取代或未取代的甲氧基c1-c3烷基；优选为h、甲基甲氧基、乙基甲氧基、甲氧基或者二氟代甲氧基；

63、所述r5选自h、甲基、乙基、乙酰基、乙基甲氧基、甲基甲氧基、甲基环丙基、苯基、或者

64、最优选的结构中，所述化合物选自如下表1中化合物中的任意一种。

65、表1优选化合物

66、

67、

68、

69、

70、

71、

72、

73、

74、

75、本发明还提供了一种药物混合物，所述药物混合物包含选自下组的两种或两种以上的化合物：本发明任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、前体药物、药学上可接受的盐、无定形物、同位素体、多晶型物或溶剂合物。

76、本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、前体药物、药学上可接受的盐、无定形物、同位素体、多晶型物或溶剂合物中的至少一种，并可选择的添加药学上可接受的载体和/或辅助剂。

77、本发明任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、前体药物、药学上可接受的盐、无定形物、多晶型物、溶剂合物、所述的药物混合物，或所述的药物组合物在制备治疗或预防与gabaa受体有关的疾病的药物中的用途。

78、进一步地，所述与gabaa受体有关的疾病选自如下至少一种：疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风。

79、进一步地，所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。

80、进一步地，所述的疼痛选自：头痛，面部痛、颈痛、肩痛、背痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、肌肉与骨骼疼痛、血管疼痛、痛风、关节炎疼痛、内脏疼痛、感染性疾病导致的疼痛、多骨疼痛、镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛，损伤或手术引起的慢性疼痛、伤害感受性疼痛、糖尿病性疼痛、三叉神经痛、腰部或子宫颈神经根病痛、舌咽神经痛、自主神经反射性疼痛、反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染或退行性骨关节病有关的疼痛。

81、本发明还提供了一种治疗或预防与gabaa受体有关的疾病的方法，向患者施用有效剂量的本发明任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、前体药物、药学上可接受的盐、无定形物、多晶型物、溶剂合物、所述的药物混合物，或所述的药物组合物。

82、本发明还提供了一种治疗或预防疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆或中风的方法，向患者施用有效剂量的本发明任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、前体药物、药学上可接受的盐、无定形物、多晶型物、溶剂合物、所述的药物混合物，或所述的药物组合物。

83、如果没有在实施例中描述其制备方法，那么式(1)化合物及其中间体产物可以根据类似的方法或者根据前述方法制备。本领域已知的原料可以得自商业，或者可以根据本领域已知的方法或已知方法的类似方法制备。

84、可以理解，本发明的式(1)化合物可以在官能团上衍生，从而得到能够在体内再转化为母体化合物的衍生物。

85、因此，本发明还涉及药用组合物，该药用组合物包括如上文所定义的化合物或其药学上可以接受的盐或其前药和药学上可接受的载体和/或辅助剂。

86、同样，本发明还包括如上所述的化合物或者组合物，用作制备治疗或预防与α2/3-gabaa受体有关的疾病的药物的用途，尤其是治疗或预防下列疾病：疼痛、癫痫、焦虑、瘙痒和抑郁。

87、优选治疗或预防疼痛。

88、特别优选治疗或预防神经病理性痛、炎性疼痛和癌性痛。

89、如本文所用，“癌性痛”是指恶性肿瘤在其发展过程中出现的疼痛，癌性痛发生目前认为有三种机制，即：癌症发展直接造成的疼痛、癌症治疗后造成的疼痛和癌症患者并发疼痛性疾病。

90、如本文所用，“神经病理性痛”是为由神经系统原发性损害和功能障碍所激发或引起的疼痛。

91、如本文所用，“炎性疼痛”是局部急性炎症或是慢性炎症刺激神经所致的疼痛。

92、如本文所用，“治疗”也包括预防性给药，一旦所述病症建立后缓解或消除所述病症。

93、如本文所用，“患者”定义为任何温血动物，例如不限于小鼠、豚鼠、狗、马或人，所述患者最好是人。

94、如本文所用，“急性疼痛”定义为由皮肤、身体结构或内脏的损伤和/或疾病发生的有害刺激而引起的疼痛，或由不产生实际组织损害的肌肉或内脏的异常功能而引起的疼痛。

95、如本文所用，“慢性疼痛”定义为持续超出急性疾病通常的病程或损伤治愈的合理时间，或与引起持续疼痛的慢性病理过程有关，或疼痛以一定间隔复发数月或数年，如果在应该已经达到治愈后或超过通常的治疗过程后仍存在疼痛，则认为是慢性疼痛。在疼痛需要经过的时间长度取决于疼痛的性质和与疼痛有关的治疗过程，如果疼痛超过通常的治疗过程，则疼痛是慢性的。慢性疼痛包括但不限于头痛、面部痛、颈痛、肩痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、肌与骨骼疼痛、与躯体病样精神障碍有关的疼痛、内脏痛、疼痛性糖尿病性神经病、血管疼痛、痛风、关节炎性疼痛、癌症疼痛、自主神经反射性疼痛、感染性疾病(如艾滋病和带状疱疹)导致的疼痛、自身免疫性疾病(风湿)导致的疼痛、急慢性炎症导致的疼痛、手术后疼痛和烧伤后疼痛。

96、本发明揭示的药物能有效地治疗如上定义的慢性疼痛，而且本发明揭示的药物可用于治疗伴随其他病症的痛敏，包括痛觉过敏、异常性疼痛、痛觉增强和疼痛记忆增强，该发明将改善对其疼痛的治疗。

97、如本文所用，“头痛”可分为原发性头痛和继发性头痛，原发性头痛包括紧张性头痛、偏头痛和丛集性头痛，而继发性头痛是由于其他疾病引起的。头面部的痛敏感组织发生病变或受到刺激时，可引起各种头痛，这些痛敏感组织包括分布于头皮、面部、口腔及咽喉等，由于它们主要是头部的肌肉或血管，含有丰富的神经纤维，对疼痛比较敏感，所以当这些组织受到伤害时可引起头痛。

98、如本文所用，“面部痛”包括但不限于三叉神经痛、非典型面痛、面神经麻痹和面肌痉挛。

99、如本文所用，“三叉神经痛”是一种独特的慢性疼痛性疾病，又称痛性抽搐，是指在三叉神经分布区域出现短暂的、阵发性的和反复发作的电击样剧烈性疼痛，或伴有同侧面肌痉挛。三叉神经痛分为原发性和继发性两种类型，原发性三叉神经痛是指临床上未发现神经系统体征，检查未发现器质性病变；继发性三叉神经痛是指在临床上有神经系统体征，检查发现有器质性病变，如肿瘤和炎症等。

100、如本文所用，“非典型面痛”是指由多种病因引起的疼痛。表现为持续性烧灼样疼痛、无间歇性、与特殊的动作或触发刺激无关，疼痛多为双侧、疼痛常常超出三叉神经的分布范围甚至累及颈部皮肤。病因可由鼻窦炎、恶性肿瘤、颌及颅底感染等原因刺激或损伤三叉神经而引起疼痛。

101、如本文所用，“颈痛、背痛、肩痛”是指由于急慢性肌肉劳损及骨关节的退行性变和外伤等导致的疼痛。引起颈、肩及上肢疼痛的常见疾病有颈肩肌筋膜炎、项韧带炎、颈椎病、肩周炎、胸廓出口综合症、肱骨外上髁炎等，或由自身免疫性疾病引起的疼痛常见于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和风湿性关节炎等疾病，其他可能引起颈痛、背痛、肩痛的疾病还有颈、肩部的肿瘤、神经炎、动静脉疾病和各种感染以及胸、腹腔脏器病变引起的牵涉痛等。

102、如本文所用，“胸、腹及背部痛”指由于胸腹部内脏、胸腹壁组织的疾病导致的疼痛，包括但不限于肋间神经痛、肋间软骨炎、心绞痛、腹痛(急性腹部内脏痛)和腰背部肌筋膜综合征。

103、如本文所用，“腰、下肢痛”是指下腰、腰骶、骶髂、髋、臀及下肢痛。腰和下肢痛往往并不是独立的疾病，而是多种疾病的共有特征，临床表现多样，病因十分复杂，以退行性和损伤为多，包括但不限于腰椎间盘突出、急性腰扭伤、坐骨神经痛、骨质疏松症、第三腰椎横突综合症、梨状肌综合症、膝关节骨性关节炎、尾痛症和足跟痛等涉及的疼痛。

104、如本文所用，“肌与骨骼疼痛”包括但不限于肌筋膜疼痛、创伤引发的疼痛和慢性区域性疼痛综合症。

105、如本文所用，“疼痛性糖尿病”是指糖尿病并发的神经损伤而引起的疼痛，糖尿病中的神经损伤至少部分是由于血流减少和高血糖引起的。某些糖尿病患者不发生神经病变，而其他患者早期就发生该疾病，糖尿病性神经病痛可以分为涉及一个或者多个病灶部位的单神经病和全身性多神经病，所述多神经病可以是扩散和对称的，通常主要涉及感觉方式(merrit’s textbook of neurology，第9版，lprowland lp编辑)。糖尿病性神经病的表现可以包括植物神经功能障碍，导致包括心脏、平滑肌和腺体在内的调节障碍，引起低血压、腹泻、便秘和性无能。糖尿病神经病往往分阶段发展，早期在神经末梢区，植物神经病或感觉神经病的时发生在足部，脑神经病时发生在面部和眼周围，出现间歇性疼痛和麻刺感，在随后的阶段中，疼痛更强和经常发生，最后，当某一区域痛觉丧失时，发生为无痛性神经病，由于没有疼痛作为损伤的指示，大大增加了发生严重组织损伤的风险。

106、如本文所用，“内脏疼痛”包括但不限于刺激性肠综合征(ibs)，伴有或不伴有慢性疲劳综合征(cfs)、炎性肠病(ibd)和间质性膀胱炎的疼痛。

107、如本文所用，“血管疼痛”是由以下一种或多种因素产生的疼痛。第一，组织的灌注不当。引起暂时或连续的局部缺血，诸如在运动期间发生肢体肌肉中的局部缺血；第二，迟发性变化。例如在皮肤或腹部内脏中的溃疡或坏疽；第三，大血管口径的突然或加速变化。例如动脉瘤发生的变化；第四，主动脉破裂。结果是血液溢出，刺激腹膜或胸膜壁层中的伤害感受纤维；第五，由于动脉内注射严重刺激动脉内皮而引起的强痉挛；第六，静脉血回流的损害，结果是迅速扩张筋膜隔室的大量水肿(bonica等，the management of pain，第一卷(第二版)，philadelphia；lea&feboger，1990)。实例包括但不限于闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓脉管炎、急性动脉闭合、栓塞、先天性动静脉瘤、血管痉挛性疾病、rayaud病、手足发绀、急性静脉闭合、血栓静脉炎、静脉曲张和淋巴水肿。

108、如本文所用，“自主神经反射性疼痛”是指由“反射性交感神经萎缩征”导致的疼痛。反射性交感神经萎缩征是指机体遭受急慢性损伤后，有剧烈的自发疼痛，对触觉和痛觉过敏，可伴有浮肿和血行障碍，随后可出现皮肤及肌肉骨骼的营养障碍和萎缩等症状。

109、如本文所用，“术后疼痛”是指机体对疾病本身和手术造成的组织损伤的一种复杂的生理反应，它表现为心理和行为上的一种不愉快的经历。

110、如本文所用，“关节炎性疼痛”包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、关节强直性脊椎炎、牛皮癣性关节病、痛风、假痛风、传染性关节炎、腱炎、粘液囊炎、骨损害和关节软组织炎症等疾病导致的疼痛。

111、如本文所用，“带状疱疹后的神经痛”是指带状疱疹的皮疹愈合后，在原来皮疹区的皮下长期存在的剧烈疼痛。

112、如本文所用，“伤害感受性疼痛”是由刺激伤害性感受器传入的组织损害过程引起的疼痛，或是由伤害性感受器延长的兴奋引起的疼痛。由伤害感受器延长的兴奋引起的疼痛可以是由于伤害感受器的持久有害刺激或其敏化或这两者共同引起，或它们可以由这些因素引起，并由其持久性、各种反射机制和其他因素而延长。

113、本发明提供含治疗有效量的α2/3-gabaa正向别构调节剂的药物化合物的用途。尽管用于本发明治疗的α2/3-gabaa正向别构调节剂可以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种添加剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一起混合成药物组合物。

114、在优选的实施方案中，本发明提供含α2/3-gabaa正向别构调节剂的药物组合物，其中α2/3-gabaa正向别构调节剂与一种或多种药学上可接受的载体、和任选地与其它本领域已知的或使用的治疗性的和/或预防性的组份混合。该载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。

115、因此可将用于本发明的化合物与常规的添加剂、或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。诸如此类的形式包括固体(尤其是片剂、填充胶囊、粉末以及丸剂的形式)、和液体(尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂)、和填充上述形式的胶囊、所有口服给药的形式、直肠给药的栓剂、以及肠胃外给药的无菌可注射的溶液。诸如此类药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含或不含另外的活性化合物或成分，这类单位剂量形式可含与所需的每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。

116、用于本发明的化合物可以各种的口服的和胃肠外的剂型给药。对本说领域的技术人员来说下述的剂型可含作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

117、为将用于本发明的化合物制成药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、九剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊化材料作用的物质。

118、粉末中，载体为细分的固体，它与细分的活性成分混合。

119、片剂中，活性成分与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。

120、粉末和片剂优选地含5％或10％到约7 0％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等等。术语“制剂”包括含与作为载体的囊化材料配制的活性化合物，囊化材料提供囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，这样与其结合在一起。同样地，制剂包括扁囊剂和锭剂(lozenges)。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。

121、为制备栓剂，首先将低熔点的蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的泥合物熔化，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后将该熔化的均匀混合物倒入适当大小模具中，让其冷却并由此固化。

122、适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，组合物除含活性成分外还含本领域已知的合适的载体。

123、液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成水-聚乙二醇的溶液。

124、因此用于本发明的化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得，用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。

125、适合于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中和加入所需的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。

126、适合于口服给药的水悬浮液可通过将细分的活性成分分散于含粘性物质，如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。

127、还包括为在临用前不久转化为用于口服给药的液态制剂而设计的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。除活性成分之外，这类制剂可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂增稠剂、增溶剂等。

128、为了局部施用到表皮，可将本发明的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。

129、适合于口腔局部给药的组合物包括在调味基质通常为蔗糖和金合欢胶或西黄蓍胶中含有活性成分的锭剂(lozenges)；在惰性的基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中含活性成分的锭剂(pastiiles)；以及在合适的液体载体中含活性成分的漱口药。

130、可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用到鼻腔。该组合物可以是单剂量或多剂量的形式。

131、呼吸道给药也可以通过气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起装在加压的包装中，合适的推进剂包括氟氯化碳(cfc)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过量阀控制。

132、另外活性成分可以是干粉的形式，例如化合物与合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的粉末混合物。粉末载体可方便地在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在，例如存在于胶囊或药筒(如明胶的胶裘或药筒)中，或存在于粉末可经吸入器给药的泡罩包装中。

133、在用于呼吸道给药的组合物(包括鼻内用的组合物)中，通常化合物具有小的粒度，例如为5微米或更小数量级的粒度。这样的粒度可以用本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。

134、需要时，可以应用适于活性成分缓释的组合物。

135、药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分成合适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是封装的制剂，其中密封包装中含分离的大量制剂，如封装的片剂、胶囊和装入小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁裘剂或锭剂(lozenge)本身，或可以是任何封装形式的适量上述胶囊、片剂等。

136、用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体以及连续的输液为优选的组合物。

137、关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在remington's pharmaceuticalsciences(雷明顿药物科学)(maack publishing co.,easton,pa)的最新的版本上见到。

138、单位剂量制剂中活性组份的量可根据具体的应用和活性组份的效力而变化，可调节自0.01mg至约0.1g。例如，在医药用途中，该药物可以0.01至约100mg的胶囊每天给药三次，必要时该组合物还可以含其他相容的治疗剂。

139、在治疗用途中，用于本发明的化合物以起始剂量每天0.001mg/kg至10mg/kg体重。但是，这些剂量可以根据患者的需要、被治疗病症的严重性以及使用的化合物而变化，一般来说，开始以小于该化合物最佳剂量的较小剂量治疗，此后，小量增加此剂量达到最佳效果，方便起见，如果需要可将总日剂量再细分为一天内分次给药。

140、本发明的药物组合物还可同时与其它治疗疼痛、癫痫、焦虑和抑郁的药物联合使用，包括但不限于吗啡、加巴喷丁等。因此，本发明提供了一种用于治疗疼痛、癫痫、焦虑和抑郁的药物，该药物不仅有效，而且没有明显的副作用，本发明的另一个目的是提供一种对于特殊病人群体，如老人、患有肝或肾功能衰退、或心脏血管性疾病的病人，具有高度安全性的药物。

141、本发明还提供了一种治疗或预防疾病的方法，向患者施用有效剂量的如上所述的化合物或组合物。

142、本发明还提供了一种治疗或预防与gabaa受体有关的疾病的方法，向患者施用有效剂量的如上所述的化合物或如上所述的组合物。

143、本发明还提供了一种如上所述的化合物或组合物在制备治疗或预防下列疾病的药物中的用途：疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风。

144、所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。优选地，所述疼痛选自：头痛，面部痛、颈痛、肩痛、背痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、肌肉与骨骼疼痛、血管疼痛、痛风、关节炎疼痛、内脏疼痛、感染性疾病导致的疼痛、多骨疼痛、镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛，损伤或手术引起的慢性疼痛、伤害感受性疼痛、疼痛性糖尿病、三叉神经痛、腰部或子宫颈神经根病痛、舌咽神经痛、自主神经反射性疼痛、反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染或退行性骨关节病有关的疼痛。

145、本发明还提供了一种治疗或预防疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆或中风的方法，向患者施用有效剂量的如商所述的化合物或如上所述的组合物。

146、本发明还涉及如上所述的式(1)所示咪唑并哒嗪取代苯环类化合物的制备方法如下，包括：

147、

148、注：r3为乙基或者异丙基实验操作相同。

149、z-1a：5-氯-n3-乙基哒嗪-3,4-二胺

150、将3,5-二氯哒嗪-4-胺(80.5g,0.5mol)和乙胺醇溶液(30％,600ml)放在高压釜中，150摄氏度反应16小时。反应液降至室温后有固体析出，过滤，滤饼用二氯甲烷洗(300ml)，母液浓缩(不蒸干)，有固体析出，再过滤，反复3次，收集所有的滤饼得到粗产物(含乙胺盐酸盐)。粗产物中加水搅拌打浆，过滤，滤饼旋干得到65g(76.5％产率)淡黄色固体目标产物。lc-ms:m/z[m+h]+＝173.

151、z-2a：4-氯-7-乙基-7h-咪唑并[4,5-c]哒嗪

152、将5-氯-n3-乙基哒嗪-3,4-二胺(30g,0.17mol)加入原甲酸三甲酯(600ml)中。120摄氏度反应4小时。反应液直接旋干得到粗产物，粗产物加二氯甲烷甲醇溶解拌样过柱子(二氯甲烷,二氯甲烷/甲醇＝50/1,v/v).得到20g(63％yield)黄色固体目标产物lc-ms:m/z[m+h]+＝183.

153、z-3a：4-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙基-7h-咪唑并[4,5-c]哒嗪

154、将4-氯-7-乙基-7h-咪唑并[4,5-c]哒嗪(20g,108mmol)，(3-氯-4-氟苯基)硼酸(19.08g,108mmol)，碳酸钠(24g,216mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(9.2g,10.8mmol)加入1,4-二氧六环/水(160ml/40ml)中，90摄氏度反应2小时。反应液直接柱层层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，5/1,1/1,乙酸乙酯,v/v.)得到黄色固体标题化合物(26g，85.7％yield).lc-ms:m/z[m+h]+＝277.

155、z-4a-1：7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)-7h-咪唑并[4,5-c]哒嗪

156、将4-(3-氯-4-氟苯基)-7-乙基-7h-咪唑并[4,5-c]哒嗪(15g,54mmol),联硼酸频那醇酯(27.6g,108mmol),乙酸钠(13g,163mmol),2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(2.7g,5.4mmol),三(二亚芐基丙酮)二钯(5g,5.4mmol)加入无水1,4-二氧六环(150ml)中，110摄氏度搅拌过夜。反应液直接柱层层析纯化(二氯甲烷/无水甲醇＝50/1)得到淡黄色固体标题化合物(12g，60％yield)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)ppm 1.40(s,12h)1.69(t,j＝7.09hz,3h)4.58(q,j＝7.34hz,2h)7.26(d,j＝6.36hz,1h)8.29(s,1h)8.45(d,j＝1.96hz,2h)9.39(s,1h).lc-ms:m/z[m+h]+＝287,369.

157、z-4a-2：(5-(7-乙基-7h-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2-氟苯基)硼酸

158、将7-乙基-4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)-7h-咪唑并[4,5-c]哒嗪(12g，32.5mmol)溶于200ml盐酸水溶液(2m)中，室温下搅拌2小时，冻干得标题化合物(9.3g，粗品)，外观为白色固体。

159、有益效果：

160、本发明的化合物及其药学上可接受的盐或其前药具有重要的药理学性质，为α2/3-gabaa受体正向别构调节剂。本发明的化合物对α2/3-gabaa受体具有优异的亲和活性、正向调控活性，且具有良好的遗传毒安全性和成药性。因此，本发明化合物及其药学上可接受的盐或其前药可以单独使用或与其他药物组合使用，用于治疗或预防与α2/3-gaba a有关的疾病。