1.本发明涉及β-氟代吲哚丙烯酰胺化合物合成方法。
背景技术：
2.单氟烯烃作为特殊的结构单元广泛存在于医药以及农药中。它作为肽键的电子等排体在生物化学中也有着重要的应用。单氟烯烃还是一类十分有用的含氟砌块，在有机合成中常常用于构建结构新颖的有机小分子。因此，如何高效合成结构多样的单氟烯烃受到化学家的广泛关注，并逐渐成为氟化学的研究热点之一。
3.三氟甲基广泛存在于药物和农药分子中，数十年来，引入三氟甲基化的方法己经发展得十分成熟。与三氟甲基相比，直接引入单氟烷基的方法仍然有限，如果能从简单易得的三氟甲基原料出发选择性脱氟官能团化不仅可以直接构建含有单氟取代的产物，大大提高合成效率，而且对药物的修饰和改造也具有重大意义。
4.近几年，国内外多个课题组在该领域完成了一系列优秀的工作，2018年，合肥工业大学许华健、徐俊课题组首次将c-f键的氧化加成与β-氢的连续消除结合，实现了α-三氟甲基酮和芳基硼酸的脱氟芳基化反应，合成了一系列氟代的α, β-不饱和酮（chem. commun.,2018, 54, 4406
‑ꢀ‑
4409）；2020年，我们组以三氟甲基化合物为原料，通过钯催化的选择性脱氟硫化反应，实现了三氟甲基化合物向单氟烯烃的高效转化，合成了多种α-氟代烯基硫醚（org. chem. front. 2020, 7, 3174
–
3178）；2021年，我们发现三氟丙酰胺中的氮原子可以稳定螯合铜(iii)络合物，并促进β-氢消除。然后原位生成二氟丙烯酰胺，并参与一些脱氟交叉偶联反应（j. org. chem. 2021, 86, 1591
−
1600）。在此前研究的基础上，我们同样实现了在三氟甲基向单氟烯基转化的过程中以芳基硼酸为碳源完成c-c键的构建（org. chem. front. 2021, 8, 4746-4751）。
5.碳-氮键的构建反应一直是有机合成中最为重要的研究课题之一。如何利用简单、易得的原料快速构建碳-氮键是化学家们关注的重点。如何实现三氟丙烯酰胺和吲哚的选择性脱氟反应，一步快速合成单氟烯烃的同时构建c-n键是尚未解决的难题。
技术实现要素：
6.针对现阶段存在的不足，本发明提供了一种以三氟丙酰胺类化合物和吲哚类杂环化合物为反应原料，通过构建c-n键，制备β-氟代吲哚丙烯酰胺化合物的方法，具有技术工艺过程简单、产率高、环保安全的优点。
7.为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种β-氟代吲哚丙烯酰胺化合物的合成方法，包括以下步骤：三氟丙酰胺类化合物为反应底物，吲哚类杂环化合物为亲核试剂，醋酸钯为催化剂，碳酸钾为碱，n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，于室温下反应搅拌反应8小时，其化学反应式如下：
所述r1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-氯苯基、萘基、苄基、正己基中的一种；r2为吲哚、3-甲基吲哚、4-甲基吲哚、5-甲基吲哚、6-甲基吲哚、5-甲氧基吲哚、5-氟吲哚、6-氯吲哚、5-硝基吲哚中的一种。
8.本发明采用的合成方法，通过三氟丙酰胺和富电子芳烃如吲哚反应，提供了一种新型的β-氟代吲哚丙烯酰胺化合物的合成方法，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得等优点。
9.作为本发明的进一步设置，所述催化剂与底物的摩尔百分比为10%。
10.作为本发明的进一步设置，反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层析分离，经洗脱液进行淋洗，收集含有目标产物的流出液，合并流出液并经过真空浓缩除去溶剂获得目标产物。
11.本发明方法可以直接合成目标产物，无需分离中间产物，只需在常压下搅拌反应既可获得目标物，产率最高可达到84％，大大简化了工艺工程，降低了能量消耗，产率优良；且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，可以制备一系列β-氟代吲哚丙烯酰胺化合物，该方法具有较好的底物普适性。如此本发明补充了现阶段制备β-氟代吲哚丙烯酰胺化合物方法的空白，促进了多取代β-氟代吲哚丙烯酰胺衍生物的发展。
12.本发明机理如下：首先，在碱的辅助下，经过n-h去质子化，pd(ii)与底物的配位得到a，吲哚同样在碱的作用下n-h去质子化，随后与pd发生配体交换，得到关键的五环烷基钯(ii)中间体b。然后钯(ii)中间体b进行β-h消除，得到单芳基烯烃c并提供pd(0)，氧化得到的pd(ii)进行下一个催化循环。最后，单芳基烯烃c与pd(ii)再次配位，然后配体交换，质子化，获得β-氟代丙烯酰胺化合物。
13.具体实施方式
14.本发明公开一种β-氟代吲哚丙烯酰胺化合物的合成方法，以三氟丙酰胺类化合物为反应底物，吲哚类杂环化合物为亲核试剂，催化剂为醋酸钯，碱为碳酸钾，溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，于室温先搅拌反应8小时，其化学反应式如下：所述r1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-氯苯基、萘基、苄基、正己基中的一种；r2为吲哚、3-甲基吲哚、4-甲基吲哚、5-甲基吲哚、6-甲基吲哚、5-甲氧基吲哚、5-氟吲哚、6-氯吲哚、5-硝基吲哚中的一种。
15.反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层析分离，经洗脱液进行淋洗，收集含有目标产物的流出液，合并流出液并经过真空浓缩除去溶剂获得目标产物。
16.具体实施例一：将40.6毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-苯基丙酰胺，35.1毫克(0.3 mmol)吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-3-吲哚基-n-苯基丙烯酰胺47.0毫克，产率84%。
1 h nmr (500 mhz, dmso-d6): δ 10.15 (brs, 1h), 7.78 (d, j = 8.0 hz, 1h), 7.70-7.65 (m, 4h), 7.39-7.32 (m, 3h), 7.27 (t, j = 15.0 hz, 1h), 7.07 (t, j= 14.5 hz, 1h), 6.85 (d, j = 2.5 hz, 1h), 5.94 (d, j = 29.5 hz, 1h). 13
c nmr (125 mhz, dmso-d6): δ 161.3 (d, 3
jc−
f = 4.0 hz), 153.9 (d, 1
jc−
f = 274.6 hz), 139.6, 134.4, 130.3, 129.3, 126.0, 124.6, 123.8, 123.0, 122.0, 119.5, 113.0 (d, 3
jc−
f = 5.0 hz), 108.1, 90.3 (d, 2
jc−
f = 7.8 hz). 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
85.27. hrms (esi) m/ z: [m + h]
+ calcd for c
17h14
fn2o
+ 281.1085, found: 281.1091。
[0017]
具体实施例二：将43.4毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-对甲苯基丙酰胺，35.1毫克(0.3 mmol)吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-3-吲哚-1-基-n-对甲苯基丙烯酰胺
46.5毫克，产率79%。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ9.98(brs,1h),7.74(d,j=7.6hz,1h),7.67-7.63(m,2h),7.51(d,j=8.4hz,2h),7.33-7.23(m,2h),7.10(d,j=8.4hz,2h),6.80(d,j=3.6hz,1h),5.89(d,j=27.2hz,1h),2.23(s,3h).
13
cnmr(125mhz,dmso-d6):δ161.1(d,3jc−f=8.3hz),153.7(d,1jc−f=274.5hz),137.1,134.4,132.8,130.2,129.7,126.0,124.6,123.0,122.0,119.6,113.0(d,3jc−f=5.0hz),108.0,90.52(d,2jc−f=8.0hz),20.9.
19
fnmr(470mhz,dmso-d6):δ
−
85.44.hrms(esi)m/z:[m+na]
+
calcdforc
18h15
fn2nao
+
317.1061,found:317.1056。
[0018]
具体实施例三：将46.6毫克(0.2mmol)3，3，3-三氟-n-（4-甲氧基苯基）丙酰胺，35.1毫克(0.3mmol)吲哚，4.5毫克(0.02mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-3-吲哚-1-基-n-（4-甲氧基苯基）丙烯酰胺46.3毫克，产率75%。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ9.95(brs,1h),7.77(d,j=8.0hz,1h),7.69-7.65(m,2h),7.56(d,j=8.5hz,2h),7.36-7.24(m,2h),6.91(d,j=9.0hz,2h),6.83(d,j=3.5hz,1h),5.89(d,j=29.0hz,1h),3.73(s,3h).
13
cnmr(125mhz,dmso-d6):δ160.9(d,3jc−f=4.1hz),155.8,153.5(d,1jc−f=274.3hz),134.5,132.8,130.2,126.1,124.5,123.0,122.0,121.0,114.5,112.9(d,3jc−f=5.0hz),107.9,90.82(d,2jc−f=8.4hz),55.7.
19
fnmr(470mhz,dmso-d6):δ
−
80.83.hrms(esi)m/z:[m+na]
+
calcdforc
18h15
fn2nao
2+
333.1010,found:333.1017。
[0019]
具体实施例四：将44.2毫克(0.2mmol)3，3，3-三氟-n-（4-氟苯基）丙酰胺，35.1毫克(0.3mmol)吲哚，4.5毫克(0.02mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-n-（4-氟苯基）-3-吲哚-1-基丙烯酰胺39.9毫克，产率67%。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.14(brs,1h),7.76(d,j=8.0hz,1h),7.69-7.63(m,4h),7.35-7.25(m,2h),7.16(t,j=8.8hz,2h),6.83(d,j=3.6hz,1h),5.89(d,j=29.6hz,1h),
13
cnmr(125mhz,dmso-d6):δ161.1(d,3jc−f=4.1hz),158.5(d,1jc−f=238.5hz),153.8(d,1jc−f=274.6hz),136.0,134.5,130.3,126.1,124.6,123.0,122.1,121.3(d,3jc−f=7.6hz),115.9(d,2jc−f=22.1hz),113.0(d,3jc−f=5.3hz),108.1,90.3(d,2jc−f=8.1hz).
19
fnmr(470mhz,dmso-d6):δ
−
74.11(s,1f),
−
118.91(s,1f).
hrms (esi) m/ z: [m + h]
+ calcd for c
17h13
f2n2o
+ 299.0990, found: 299.0980。
[0020]
具体实施例五：将47.6毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-（4-氯苯基）丙酰胺，35.1毫克(0.3 mmol)吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-n-（4-氯苯基）-3-吲哚-1-基丙烯酰胺40.2毫克，产率64%。1h nmr (500 mhz, dmso-d6): δ 10.20 (brs, 1h), 7.70 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.61-7.59 (m, 4h), 7.31-7.27 (m, 3h), 7.18 (t, j = 7.5 hz, 1h), 6.76 (d, j = 3.0 hz, 1h), 5.85 (d, j = 29.5 hz, 1h). 13
c nmr (125 mhz, dmso-d6): δ 161.4 (d, 3
jc−
f = 4.1 hz), 154.0 (d, 1
jc−
f = 275.0 hz), 138.6, 134.4, 130.3, 129.2, 127.3, 126.0, 124.6, 123.1, 122.1, 121.0, 113.1 (d, 3
jc−
f = 4.9 hz), 108.2, 90.0 (d, 2
jc−
f = 7.8 hz). 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
80.22. hrms (esi) m/ z: [m + h]
+ calcd for c
17h13
clfn2o
+ 315.0695, found: 315.0690。
[0021]
具体实施例六：将56.4毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-（4-溴苯基）丙酰胺，35.1毫克(0.3 mmol)吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-n-（4-溴苯基）-3-吲哚-1-基丙烯酰胺44.4毫克，产率62%。1h nmr (400 mhz, dmso-d6): δ 10.19 (brs, 1h), 7.72(d, j = 8.0 hz, 1h), 7.65-7.56 (m, 4h), 7.46 (d, j = 8.4 hz, 2h), 7.33-7.19 (m, 2h), 6.80 (d, j = 4.0 hz, 1h), 5.86 (d, j = 29.2 hz, 1h).
13
c nmr (125 mhz, dmso-d6): δ 161.4 (d, 3
jc−
f = 4.3 hz), 154.0 (d, 1
jc−
f = 275.0 hz), 139.0, 134.4, 132.1, 130.3, 126.0, 124.6, 123.1, 122.0, 121.4, 115.3, 113.1 (d, 3
jc−
f = 4.8 hz), 108.2, 90.1 (d, 2
jc−
f = 8.0 hz). 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
84.89. hrms (esi) m/ z: [m +h]
+ calcd for c
17h13
fn2o
+ 359.0190, found: 359.0194。
[0022]
具体实施例七：将43.4毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-邻甲苯基丙酰胺，35.1毫克(0.3 mmol)吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-3-吲哚-1-基-n-邻甲苯基丙烯酰胺
32.3毫克，产率55%。1h nmr (500 mhz, dmso-d6): δ 10.20 (brs, 1h), 7.71-7.58 (m, 3h), 7.43-7.18(m, 5h), 6.87 (d, j = 7.5hz, 1h),6.80 (d, j = 3.0hz, 1h), 5.85 (d, j = 29.5 hz, 1h), 2.25 (s, 3h). 13
c nmr(125 mhz, dmso-d6): δ 161.6 (d, 3
jc−
f = 4.1 hz), 154.2 (d, 1
jc−
f = 274.6 hz), 139.2, 138.7, 134.3, 130.2, 129.2, 125.9, 124.8,124.7, 123.1, 122.1, 120.2, 116.9, 112.9 (d, 3
jc−
f = 5.6 hz), 108.3, 89.8 (d, 2
jc−
f = 8.0 hz), 21.5. 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
85.24. hrms (esi) m/ z: [m + na]
+ calcd for c
18
h1fn2nao
+ 317.1061, found: 317.1059。
[0023]
具体实施例八：将47.6毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-（3-氯苯基）丙酰胺，35.1毫克(0.3 mmol)吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-n-（3-氯苯基）-3-吲哚-1-基丙烯酰胺38.3毫克，产率61%。1h nmr (500 mhz, dmso-d6): δ 10.33 (brs, 1h), 7.91 (d, j = 3.2 hz,1h), 7.79 (d, j = 6.4 hz, 1h), 7.72-7.69 ( m, 2 h), 7.47 (d, j = 7.6 hz, 1h), 7.38 (d, j = 4.0 hz, 2h), 7.29 (t, j = 7.2hz, 1h), 7.14 (d, j = 7.2 hz, 1h), 6.87 (d, j = 3.2.0 hz, 1h), 5.92 (d, j =36.5 hz, 1 h). 13
c nmr (125 mhz, dmso-d6): δ 161.6 (d, 3
jc−
f = 4.3 hz), 154.3 (d, 1
jc−
f = 275.4 hz), 141.0, 134.4, 133.6, 131.0, 130.3, 126.0, 124.7, 123.5, 123.2, 122.1, 118.9, 117.9, 113.1, 108.4, 89.7 (d, 2
jc−
f = 8.1hz). 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
84.68. hrms (esi) m/ z: [m + h]
+ calcd for c
17h13
clfn2o
+ 315.0695, found: 315.0693。
[0024]
具体实施例九：将50.6毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-萘-2-基丙酰胺，35.1毫克(0.3 mmol)吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-3-吲哚-1-基-n-萘-2-基丙烯酰胺43.7毫克，产率66％。1h nmr (500 mhz, dmso-d6): δ10.36 (brs, 1h), 8.39 (d, j = 2.4 hz, 1h), 7.90-7.80 (m, 4h), 7.71-7.69 (m, 2h),7.62 (d, j = 9.0 hz, 1h), 7.49 (t, j = 7.0 hz, 1h),7.43-7.37 (m, 2h), 7.29 (t, j = 7.5 hz, 1h), 6.86 (d, j = 3.5 hz, 1h), 6.00 (d, j = 29.5 hz, 1h). 13
c nmr (125 mhz, dmso-d6): δ 161.5 (d, 3
jc−
f = 4.1 hz), 154.0 (d, 1
jc−
f = 274.8 hz), 137.2, 134.4, 133.9, 130.3, 130.2, 129.0, 128.0, 127.8, 127.0, 126.0, 125.1, 124.7, 123.1, 122.0, 120.3, 115.6, 113.0, 108.2, 90.3 (d, 2
jc−
f = 7.5 hz). 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
85.08. hrms (esi) m/ z: [m + na]
+ calcd for c
21h15
fn2nao
+ 353.1061, found: 353.1061。
[0025]
具体实施例十：将43.4毫克(0.2 mmol) n-苄基-3，3，3-三氟丙酰胺，35.1毫克(0.3 mmol)吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-n-苄基-3-氟-3-吲哚-1-基丙烯酰胺40.1毫克，产率68%。1h nmr (500 mhz, dmso-d6):δ 8.45 (brs, 1h), 7.63-7.54 (m, 3h), 7.24-7.15 (m, 7h), 6.71(s, 1h), 5.72 (d, j = 30.0 hz, 1h), 4.30 (d, j = 5.6 hz, 2h). 13
c nmr (125 mhz, dmso-d6): δ 162.6 (d, 3
jc−
f = 4.1 hz), 152.9 (d, 1
jc−
f = 272.9 hz), 139.7, 134.5, 130.1, 128.8, 127.9, 127.3, 126.2, 124.4, 122.8, 121.9, 112.8 (d, 3
jc−
f = 5.0 hz), 107.7, 90.62 (d, 2
jc−
f = 8.3 hz), 42.6. 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
85.89. hrms (esi) m/ z: [m + na]
+ calcd for c
18h15
fn2nao
+ 317.1061, found: 317.1060。
[0026]
具体实施例十一：将42.2毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-己基丙酰胺，35.1毫克(0.3 mmol)吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-n-己基-3-吲哚-1-基丙烯酰胺43.6毫克，产率76%。1h nmr (500 mhz, dmso-d6): δ 7.92 (brs, 1h), 7.58-7.50 (m, 3h), 7.23-7.12 (m, 2h), 6.68 (d, j = 2.0hz, 1h), 5.61 (d, j = 30hz, 1h), 3.03 (q, j = 6.0 hz, 2 h), 1.35-1.31 (m, 2h), 1.23-1.10 (m, 6h), 0.76-0.74 (m, 3h).
13
c nmr (125 mhz, dmso-d6): δ 162.4 (d, 3
jc−
f = 4.0 hz), 152.5 (d, 1
jc−
f = 272.5 hz), 134.5, 130.1, 126.2, 124.4, 122.7, 121.9, 112.7 (d, 3
jc−
f = 5.0 hz), 107.5, 90.82 (d, 2
jc−
f = 9.0 hz), 39.0, 31.5, 29.5, 26.6, 22.5, 14.4. 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
86.45. hrms (esi) m/ z: [m + na]
+ calcd for c
17h21
fn2nao
+ 311.1530, found: 311.1538。
[0027]
具体实施例十二：将40.6毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-苯基丙酰胺，39.3毫克(0.3 mmol)3-甲基吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-3-（3-甲基吲哚）-1-基-n-苯基丙烯
酰胺29.9毫克，产率52%。1h nmr (500 mhz, dmso-d6): δ 10.06 (brs, 1h), 7.77 (d, j = 8.0 hz , 1h), 7.66 (t, j = 8.0 hz, 3h), 7.46 (d, j = 3.0 hz, 1h), 7.42-7.29 (m, 4h), 7.08 (t, j = 6.0 hz, 1h), 5.89 (d, j = 29.6 hz, 1h), 2.30 (s, 3h). 13
c nmr (125 mhz, dmso-d6): δ 161.4 (d, 3
jc−
f = 4.1 hz), 154.0 (d, 1
jc−
f = 273.6 hz), 139.7, 134.6, 131.1, 129.2, 124.7, 123.6, 122.8, 122.7, 120.1, 119.5, 117.0, 113.1, 89.0 (d, 2
jc−
f = 7.4 hz), 9.7. 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
86.22. hrms (esi) m/ z: [m + na]
+ calcd for c
18h15
fn2nao
+ 317.1061, found: 317.1051。
[0028]
具体实施例十三：将40.6毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-苯基丙酰胺，39.3毫克(0.3 mmol)4-甲基吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-3-（4-甲基吲哚）-1-基-n-苯基丙烯酰胺44.8毫克，产率83%。1h nmr (500 mhz, dmso-d6): δ 10.09 (brs, 1h), 7.67-7.62 (m, 4h), 7.47 (d, j = 3.2 hz, 1h), 7.34 (t, j = 8.0 hz, 2h), 7.20 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.07 (t, j = 7.0 hz, 1h), 6.76 (d, j = 3.5 hz, 1h), 5.91 (d, j = 29.5 hz, 1h), 2.41 (s, 3h). 13
c nmr (125 mhz, dmso-d6): δ 166.1 (d, 3
jc−f= 4.1 hz), 158.7 (d, 1
jc−
f = 274.0 hz), 144.4, 137.4, 136.8, 135.3, 134.1, 130.6, 128.5, 126.6, 126.5, 124.3, 117.5, 112.6, 94.4(d, 2
jc−
f = 6.0 hz), 26.1. 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
81.02.hrms (esi) m/ z: [m + na]
+ calcd for c
18h15
fn2nao
+ 317.1061, found: 317.1073。
[0029]
具体实施例十四：将40.6毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-苯基丙酰胺，39.3毫克(0.3 mmol)6-甲基吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-3-（6-甲基吲哚）-1-基-n-苯基丙烯酰胺41.5毫克，产率74%。1h nmr (400 mhz, dmso-d6): δ 10.10 (brs, 1h), 7.68 (d, j = 6.4 hz, 2h), 7.59-7.56 (m, 3h), 7.38-7.34 (m, 2h), 7.13-7.09 (m, 2h), 6.79 (d, j = 3.2 hz, 1h), 5.93 (d, j = 29.6 hz, 1h), 2.49 (s, 3h ).
13
c nmr (125 mhz, dmso-d6): δ 165.5 (d, 3
jc−
f = 16.3 hz), 159.5 (d, 1
jc−
f = 265.1 hz), 144.1, 140.4, 137.9, 134.0, 133.5, 133.4, 132.0, 128.7, 125.9 (d, 3
jc−
f = 7.8 hz), 124.5 ,117.1, 110.8, 100.32 (d, 2
jc−
f = 26.4 hz), 26.6. 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
84.87. hrms (esi) m/ z: [m + na]
+
calcd for c
18h15
fn2nao
+
317.1061, found:
317.1071。
[0030]
具体实施例十五：将40.6毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-苯基丙酰胺，39.3毫克(0.3 mmol)5-甲基吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-3-（5-甲基吲哚）-1-基-n-苯基丙烯酰胺40.3毫克，产率72%。1h nmr (500 mhz, dmso-d6): δ 10.12 (brs, 1h), 7.66-7.59 (m, 4h), 7.34 (t, j = 7.5 hz, 2h), 7.27 (d, j = 7.5 hz, 1h), 7.08-7.05 (m, 2h), 6.90 (d, j = 3.6 hz, 1h), 5.93 (d, j = 29.5 hz, 1h), 2.51 (s, 3h ).
13
c nmr (125 mhz, dmso-d6): δ 166.0 (d, 3
jc−
f = 4.0 hz), 158.6 (d, 1
jc−
f = 274.8 hz), 144.4, 139.0, 135.9, 134.7, 134.1, 130.1, 129.4, 128.5, 128.1, 124.3, 115.3, 111.4, 95.13 (d, 2
jc−
f = 3.6 hz), 23.4. 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
80.43. hrms (esi) m/ z: [m + na]
+ calcd for c
18h15
fn2nao
+ 317.1061, found: 317.1065。
[0031]
具体实施例十六：将40.6毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-苯基丙酰胺，44.1毫克(0.3 mmol)5-甲氧基吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经tlc检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体（z）-3-氟-3-（5-甲氧基吲哚）-1-基-n-苯基丙烯酰胺44.0毫克，产率71%。1h nmr (500 mhz, dmso-d6): δ 10.12 (brs, 1h), 7.74-7.66 (m, 4h), 7.35 (t, j = 7.2 hz, 2h), 7.23 (d, j = 3.0 hz,1h), 7.08 (t, j = 7.2 hz, 1h), 7.00 (d, j = 8.4 hz, 1h), 6.79 (d, j = 3.0 hz, 1h), 5.93 (d, j = 30.0 hz, 1h), 3.82 (s, 3h).
13
c nmr (125 mhz, dmso-d6): δ 161.4 (d, 3
jc−
f = 4.0 hz), 155.9, 153.9 (d, 1
jc−
f = 273.8 hz), 139.7, 131.3, 129.3, 129.0, 126.4, 123.7, 119.5, 113.9 (d, 3
jc−
f = 5.0 hz), 113.7, 108.1, 104.2, 89.3 (d, 2
jc−
f = 7.8 hz), 55.8. 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
86.22. hrms (esi) m/ z: [m + na]
+ calcd for c
18h15
fn2nao
2+ 333.1010, found: 333.1002。
[0032]
具体实施例十七：将40.6毫克(0.2 mmol) 3，3，3-三氟-n-苯基丙酰胺，40.5毫克(0.3 mmol)5-氟吲哚，4.5毫克(0.02 mmol)醋酸钯作为催化剂，110.6毫克(0.8 mmol)碳酸钾，在3毫升溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌反应8小时。反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用饱和nacl溶液和乙酸乙酯进行萃取。分离水层与有机层后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，随后再次进行过滤得到滤液，旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比5:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际
119.5, 118.4, 113.5, 109.2, 93.2 (d, 2
jc−
f = 7.3 hz). 19
f nmr (470 mhz, dmso-d6): δ
ꢀ−
85.77. hrms (esi) m/ z: [m + na]
+
calcd for c
18h15
fn2nao
3+ 348.0755, found: 348.0762。
[0035]
本发明公开一种β-氟代吲哚丙烯酰胺化合物的合成方法，以三氟丙酰胺类化合物为反应底物，吲哚类杂环化合物为亲核试剂，催化剂为醋酸钯，碱为碳酸钾，溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，于室温先搅拌反应8小时。
[0036]
其中实施例一至十一以三氟丙酰胺为变量；施例十二至十九以吲哚类杂环化合物为变量本发明无需通过分离中间产物，可以通过简单原料直接合成得到目标产物，简化工艺过程，耗能低，减少废弃溶液排放，减少对环境污染，产率最高达到84%；上述实施例以选用含有不同取代基的三氟丙酰胺与带不同取代基的吲哚类杂环化合物反应，可以制备一系列β-氟代吲哚丙烯酰胺衍生物，该方法具有一定的底物普适应性和操作简易性。本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。