一种长效胰岛素化合物的制作方法

本发明涉及一种长效胰岛素化合物及其用途。

背景技术：

1、胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素，胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成，外源性胰岛素主要用来糖尿病治疗。

2、不同于其他重组蛋白药物，胰岛素作为调控血糖的激素，其治疗窗非常狭窄，必须严格控制血药浓度，过高则易发生低血糖乃至休克、死亡，过低则易发生高血糖。因此，胰岛素不能采取静脉注射方式，只能通过皮下注射缓慢释放入血。加之一日三餐的糖摄入需要餐时的胰岛素调控，基础血糖由基础胰岛素调控，因而生理的胰岛素曲线极为复杂，这也是速效胰岛素和长效胰岛素的设计意义所在。

3、胰岛素药物一般采取100iu/ml的制剂，在这种浓度下，胰岛素通常形成二聚体进而形成六聚体形式存在。胰岛素皮下注射后，六聚体会逐步释放二聚体-单体，然后进入血液起效。由于胰岛素作用时间为4-6个小时，导致胰岛素相比餐时胰岛素作用时间长，饭后2h后容易低血糖，相比基础胰岛素则作用时间又太短。鱼精蛋白与胰岛素结合会形成沉淀，导致胰岛素皮下注射后缓慢溶解释放，作用时间延长到十几个小时，一般每天注射两次。鱼精蛋白胰岛素虽然部分解决了问题，但于生理状态胰岛素分泌曲线仍有很大差距，且其沉淀性质决定了其为混悬液，剂量控制很难保证精确。

4、赛诺菲的甘精胰岛素类似于鱼精蛋白的缓释效果，通过在b链末端增加2个碱性氨基酸精氨酸，使得甘精胰岛素的等电点从5.4变为6.7，皮下注射后接近等电点形成沉淀，缓慢溶解释放入血。但其等电点的变化决定了甘精胰岛素必须制成酸性的制剂才可溶，将a21容易发生脱酰胺反应的天冬酰胺突变为甘氨酸，这也是甘精胰岛素名称的由来，甘精胰岛素半衰期为12小时，作用时间为20-24小时，一天注射一次。

5、诺和诺德开发了新一代长效胰岛素德谷胰岛素，并于2013年成功上市，德谷胰岛素去掉了b30位的苏氨酸，在b29位的赖氨酸上通过谷氨酸连接子连接了一个16碳的脂肪酸链，脂肪酸链可以与血浆中白蛋白结合，延长半衰期，这一种机制与地特胰岛素相同。除此外，通过连接子与脂肪酸链、锌离子比例的优化，德谷胰岛素在制剂中呈双六聚体形式，皮下注射后，苯酚扩散，德谷胰岛素发生构象变化，从双六聚体快速组装成线性的多六聚体，一般长达几千个分子以上，多六聚体缓慢释放出六聚体-二聚体-单体，进入血液起效。通过这两种机制，德谷胰岛素的半衰期达到24小时，作用时间长达42小时。

6、上述长效胰岛素虽然实现了每天给药一次的目的，但无法达到更长的给药时间，无法达到每周一次的给药一次。本发明的目的为提供一种半衰期更长的长效胰岛素化合物。

技术实现思路

1、本发明提供了一种长效胰岛素化合物及其用途。

2、为实现上述目的，本发明首先提供了一种结构i所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。

3、

4、结构i

5、结构i中的x1为s时，x2为s，或为ch2；

6、结构i中的x1为ch2时，x2为s，或为ch2；

7、结构i中的x1为nh，x2为co；

8、结构i中的x1为co时，x2为nh；

9、结构i中的aa1为asp，或为glu，或为ada；

10、结构i中的aa2为除cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含sh基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；

11、结构i中的aa3为his，或为tyr，或为phe；

12、结构i中的aa4为asp，或为glu，或为ada；

13、结构i中的aa5为his，或为tyr，或为phe；

14、结构i中的aa6为除cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含sh基的任何非可编码的氨基酸；

15、结构i中的aa7为除cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含sh基的任何非可编码的氨基酸；

16、结构i中的aa8为除cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含sh基的任何非可编码的氨基酸；

17、结构i中的aa9为thr，或为不存在；

18、结构i中的aa10为lys，或为dah，或为orn，或为dab，或为dap，或为不存在；

19、结构i中的x1和x2同时为s时，aa11为nh2；

20、结构i中的x1和x2不同时为s或不为s时，aa11为nh2，或为oh；

21、结构i中的r1和r2为ho2c(ch2)n1co-(γglu)n2-(pegn3(ch2)n4co)n5-；

22、其中：n1为10至25的整数；

23、n2为1至5的整数；

24、n3为1至30的整数；

25、n4为1至5的整数；

26、n5为1至5的整数；

27、结构i中的r1和r2不能同时存在；

28、本发明还提供了包括根据本发明化合物与zn2+形成的复合物。

29、本发明还提供了包括根据本发明化合物及与zn2+形成的复合物的药物组合物，以及提供了本发明化合物的药物组合物用于制备治疗疾病的药物组合物。

30、所述药物组合物在治疗各种疾病中的用途，所述各种疾病包括i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病。

31、本发明所涉及到的更多内容在以下有详细描述，或者有些也可以在本发明的实施例中体会。除非另有所指，本文中所用来表示不同成分的数量、反应条件，在任意情况下都可解读为“大致的”、“大约的”意思。相应的，除有明确的特指外，在下述以及权利要求中所引用的数字参数都是大致的参数，在各自的实验条件下由于标准误差的不同，有可能会得到不同的数字参数。

32、本文中，当一个化合物的化学结构式和化学名称有分歧或疑义时，以化学结构式确切定义此化合物。本文所描述的化合物有可能含有一个或多个手性中心，和/或者双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，包括双键的异构体(比如几何异构体)、旋光对映异构体或者非对映异构体。相应的，在本文描述范围内的任意化学结构，无论是部分或整体结构中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体，其中也包括了单纯的任一种立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或者单纯的非对映异构体)以及这些异构体的任意一种混合物。这些消旋异构体和立体异构体的混合物由本领域技术人员利用不停的分离技术或手性分子合成的方法也可进一步被拆分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。

33、结构式i的化合物包含了，但并不仅限于，这些化合物的光学异构体、消旋体和/或其他的混合物。上述情况下，其中单一的对映异构体或非对映异构体，如有旋光的异构体，可以用不对称合成的方法或消旋体拆分的方法获得。消旋体的拆分可用不同的方法实现，如常规的用助拆分的试剂重结晶，或用色谱方法。另外，结构式i的化合物也包含了带双键的顺式和/或反式的异构体。

34、本发明所述化合物包含但不限于，结构式i所示化合物以及他们所有的在药学上可用的不同形式。这些化合物的药学上可用的不同形式包括各种可药用的盐、溶剂化物、络合物、螯合物、非共价的复合物、基于上述物质基础上的药物前体和上述这些形式的任意混合物。