1.式i的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药:
2.根据权利要求1所述的化合物,其中r1选自cl、f、br、i、ch3、ch2oh、och3、ocf3、ocf2h、och2f、cf3、cf2h和ch2f。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中r1选自cl、f、cf3、ch3、ocf3和och3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中r2选自h、f、ch3、cf3、och3和ocf3。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中r2为h。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中r3选自och3、cf3、ocf3、ochf2和och2f。
7.根据权利要求6所述的化合物,其中r3为ochf2。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中x选自n、ch、cf和cch3。
9.根据权利要求8所述的化合物,其中x为ch。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中y选自n、ch、cf和cch3。
11.根据权利要求10所述的化合物,其中y为ch。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物,其中z选自c1-4亚烷基nr5r6、oc1-4亚烷基nr5r6、nr7c1-4亚烷基nr5r6、nr7c1-4亚烷基or5和nr5r6,并且r5和r6独立地选自h和c1-6烷基。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物,其中z选自c1-4亚烷基nr5r6、oc1-4亚烷基nr5r6、nr7c1-4亚烷基nr5r6、nr7c1-4亚烷基or5和nr5r6,并且r5和r6与它们之间的原子一起连接形成c4-12杂环烷基,所述c4-12杂环烷基任选地含有一个额外的选自nr10、o和s的杂部分,且任选地被卤素和c1-6烷基中的一者或多者取代。
14.根据权利要求13所述的化合物,其中z为nr5r6,并且r5和r6与它们之间的原子一起连接形成c4-12杂环烷基,所述c4-12杂环烷基任选地含有一个额外的选自nr10、o和s的杂部分,且任选地被一个或两个选自卤素、=o、c1-6烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、sc1-6烷基、s(o)c1-6烷基和so2c1-6烷基的取代基取代,其中由r5和r6形成的c4-12杂环烷基上的任选存在的取代基的所有烷基、环烷基和杂环烷基也任选地被卤素、c1-6烷基、oc1-6烷基、c1-6卤代烷基和oc1-6卤代烷基中的一者或多者取代。
15.根据权利要求14所述的化合物,其中z为nr5r6,并且r5和r6与它们之间的原子一起连接形成c5-11杂环烷基,所述c5-11杂环烷基任选地含有一个额外的选自nr10和o的杂部分,且任选地被一个选自卤素、=o、c1-4烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)(c1-4烷基)的取代基取代,其中由r5和r6形成的c5-11杂环烷基上的任选存在的取代基的所有烷基、环烷基和杂环烷基也任选地被氟、c1-4烷基、oc1-4烷基、c1-4氟烷基和oc1-4氟烷基中的一至三者取代。
16.根据权利要求15所述的化合物,其中z选自:
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中r5选自h、ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、c(ch3)3、cf3、ch2cf3和(ch2)2och3。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中r6、r7、r8、r9和r10独立地选自h和ch3。
19.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物,其中z和r4与它们之间的原子一起连接形成选自c5-10环烷基和c5-10杂环烷基的环b,其中所述环b任选地被一个或多个选自卤素、=o、oh、c1-4烷基、c3-6环烷基、芳基、c5-6杂芳基、c3-6杂环烷基、c1-5亚烷基c3-6环烷基、c1-4亚烷基芳基、c1-4亚烷基c5-6杂芳基、c1-4亚烷基c3-6杂环烷基、c(o)c1-4烷基、oc1-4烷基、oc1-4亚烷基oc1-4烷基、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、nhc(o)c1-4烷基、n(c1-4烷基)c(o)c1-4烷基、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、sc1-4烷基、s(o)c1-4烷基和so2c1-4烷基的取代基取代,其中所述环b上的任选存在的取代基的所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也任选地被卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基、c1-4氟烷基和oc1-4氟烷基中的一者或多者取代。
20.根据权利要求19所述的化合物,其中环b选自任选地被一个或多个选自卤素、=o和c1-4烷基的取代基取代的c5-7环烷基和c5-8杂环烷基。
21.根据权利要求19所述的化合物,其中环b选自
22.根据权利要求1所述的化合物,其选自
23.式i-a的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药:
24.式i-b的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药:
25.药物组合物,其包含一种或多种根据权利要求1至24中任一项所述的化合物,以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
26.一种或多种根据权利要求1至24中任一项所述的化合物,其用作药物。
27.抑制生物样品或个体的细胞中的nuak2和/或nuak1的方法,其包括将有效量的一种或多种根据权利要求1至24中任一项所述的化合物、或根据权利要求25所述的组合物给药于所述细胞。
28.治疗可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况的方法,其包括将治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至24中任一项所述的化合物、或根据权利要求25所述的组合物给药于需要其的个体。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况是肿瘤性疾病。
30.根据权利要求28所述的方法,其中所述可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况是癌症。
31.根据权利要求30所述的方法,其中所述癌症是其中细胞显示出一种或多种编码nuak1和/或nuak2的基因的提高的表达的任何癌症。
32.根据权利要求30所述的方法,其中所述癌症是实体瘤。
33.根据权利要求30所述的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、皮肤癌、头颈癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、骨癌和胶质母细胞瘤中的一种或多种。
34.根据权利要求28所述的方法,其中所述可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况是纤维化。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或肾纤维化中的一种或多种。
36.治疗可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况的方法,其包括将治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至24中任一项所述的化合物、或根据权利要求25所述的组合物与可用于治疗可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况的另一种药剂联合给药于需要其的个体。
37.根据权利要求36所述的方法,其中所述可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况是癌症和/或纤维化。
38.根据权利要求37所述的方法,其中所述可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况是癌症,并且所述一种或多种化合物与一种或多种额外的癌症治疗联合给药。
39.根据权利要求38所述的方法,其中额外的癌症治疗选自放疗、化疗、抗体疗法、小分子疗法、免疫疗法、激素疗法和抗血管生成疗法中的一种或多种。
40.根据权利要求39所述的方法,其中所述抗体疗法是用抗-pdi和/或抗-pd-l1抗体进行治疗。
41.根据权利要求39所述的方法,其中所述小分子疗法是用酪氨酸激酶抑制剂进行治疗。
42.抑制yap/taz定位至细胞核的方法,其包括将有效量的根据权利要求1至24中任一项所述的一种或多种化合物、或根据权利要求25所述的组合物给药于需要其的细胞。
43.通过抑制yap/taz定位至细胞核来治疗疾病、病症或病况的方法,其包括将有效量的根据权利要求1至24中任一项所述的一种或多种化合物、或根据权利要求25所述的组合物给药于需要其的个体。
44.根据权利要求43所述的方法,其中通过抑制yap/taz定位至细胞核治疗的所述疾病、病症或病况是其中细胞显示出taz和/或yap的增加的活化的任何癌症或纤维化。
45.根据权利要求44所述的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、膀胱癌、肝癌、人黑素瘤、结直肠癌、肝细胞癌、胆管癌、间皮瘤、骨肉瘤和胶质母细胞瘤中的一种或多种。
46.根据权利要求44所述的方法,其中所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化和/或肾纤维化。
47.根据权利要求27至46中任一项所述的方法,其中nuak2和nuak1两者均受到抑制。
48.根据权利要求27至46中任一项所述的方法,其中nuak2的抑制大于nuak1的抑制。
49.根据权利要求27至48中任一项所述的方法,其中nuak2和/或nuak1的抑制相对于所述个体中的一种或多种其它激酶的抑制具选择性。
50.根据权利要求49所述的方法,其中所述其它激酶是极光激酶a。
51.根据权利要求27至50中任一项所述的方法,其中所述个体是哺乳动物。
52.根据权利要求27至50中任一项所述的方法,其中所述个体是人类。
53.用于制备根据权利要求1至24中任一项所述的化合物的方法,其包括: