作为KRAS突变蛋白抑制剂的吡唑衍生物的制作方法

本发明提供吡唑基衍生化合物、包含所述化合物的组合物、其用于抑制krasg12c、hras g12c或nras g12c的用途，使用所述化合物治疗或预防疾病、特别是癌症的方法。本发明还提供了在治疗癌症和如本文定义的特定癌症中使用的这样的吡唑基衍生物化合物。

背景技术：

1、ras是充当分子on/off开关的小gtp酶，当结合到gtp/gdp时分别采取活性/非活性状态。响应生长因子，鸟嘌呤交换因子将gdp交换成gtp，使ras变为on状态。结合到gtp的ras采取将效应子蛋白募集到质膜上的构象，从而激活信号传导级联反应，从而导致细胞生长、增殖和存活。这些促癌信号非常短暂且受到严格控制。它们立即被ras本身的gtp酶活性关闭，这主要是由于被gtp酶活化蛋白(gap)加速100000倍(bos jl等人,cell[细胞],第129卷,第5期,2007年6月1日,第865-877页)。相反，ras突变体对这些gap不敏感，这导致ras突变体在gtp结合状态下停留的时间更长，并且根据其固有的水解速率将gtp/gdp循环转移到on状态。

2、这三个ras基因构成了癌症中最常见的突变基因家族，其中在约25％的人类肿瘤中发现ras突变。在这三个旁系同源物中，kras突变是最常见的(占所有ras驱动的癌症的85％)，而nras和hras突变的报道则较少(分别为12％和3％)。大多数kras突变发生在热点残基g12、g13和q61处。kras g12c突变约占所有kras突变的12％，在肺癌患者(约13％肺腺瘤癌(luac))、约3％-5％结肠腺癌患者、较小比例的其他癌症类型患者以及约20％的myh息肉病结直肠腺瘤患者中普遍存在(cosmic v80数据库；a.aime'等人；cancer genet[癌症遗传学]2015,208:390-5)。

3、患有kras g12c阳性实体瘤的患者仅使用现有疗法进行治疗效果不佳。当前尚无批准用于治疗用途的kras g12c、hras g12c或nras g12c的抑制剂。

4、因此，仍然继续需要开发用于治疗癌症，特别是表达g12c突变体ras的癌症肿瘤的新选择，特别是用于治疗kras、hras或nras g12c驱动的癌症的新选择。

5、先前已经描述了不可逆的ras g12c抑制剂(例如wo 2014152588、wo 2017201161、wo 2018119183)。

技术实现思路

1、本发明中描述的化合物通过与位置12处的半胱氨酸形成不可逆的共价键，选择性地与g12c突变的kras、hras或nras蛋白反应并抑制g12c突变的kras、hras或nras蛋白。这将ras突变蛋白锁定在非活性状态。这些化合物的不可逆结合会破坏k-ras下游信号传导。本发明所述的化合物可用于治疗癌症，特别是治疗以kras、hras或nras g12c突变为特征的癌症。

2、因此，本发明提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及它们的组合，并且可以用于治疗癌症，特别是治疗以kras hras或nras g12c突变为特征的癌症。

3、根据本发明的第一方面，在此提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐：

4、

5、其中：

6、环a是包含1至3个独立地选自n、o和s的杂原子的6至10元螺环-杂亚环基，其中所述6至10元螺环-杂亚环基被0至3个取代基r16取代；

7、g是n或cr12；

8、rz是其中

9、w是n；

10、i)x是**-cr22-(cr32)n-*或**-cr2＝cr3-*，y是**-cr42-(cr52)m-*，并且z选自由以下组成的组：s(o)2、s、s(o)、o、p(o)-c1-c3烷基、nr1n和c(r1c)2，其中x的*表示与z的附接点，x的**表示与w的附接点，并且其中y的*表示与z的附接点，y的**表示与w的附接点，n是0、1或2并且m是0、1或2；或

11、ii)x是**-cr22-cr3＝*，y是**-cr42-(cr52)m-*，并且z选自由以下组成的组：n和cr1c，其中x的*表示与z的附接点，x的**表示与w的附接点，并且其中y的*表示与z的附接点，y的**表示与w的附接点并且m是0、1或2；

12、r1n选自由以下组成的组：h和-ln-r2n，优选其中r1n是-ln-r2n；或

13、r1n基团和一个或两个r3基团与它们相互附接的原子组合形成饱和或不饱和的5或6元环，其包含一到三个选自由n、o、s和p组成的组(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子(例如一个或两个杂原子)(例如其中该5或6元环是5-6元杂环基或5-6元杂芳基)，其中所述含有一到三个杂原子的饱和或不饱和5或6元环被0到3个取代基rx取代；或

14、r1n基团和一个或两个r5基团与它们相互附接的原子组合形成饱和或不饱和的5或6元环，其包含一到三个选自由n、o、s和p组成的组(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子(例如一个或两个杂原子)(例如其中该5或6元环是5-6元杂环基或5-6元杂芳基)，其中所述含有一到三个杂原子的饱和或不饱和5或6元环被0到3个取代基rx取代；

15、r1c，当存在时，在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h和-lc-r2c；和/或

16、一个或两个r1c基团和一个或两个r3基团与它们相互附接的碳原子组合形成饱和或不饱和的5或6元环，其包含零到三个选自由n、o、s和p组成的组(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子(例如一至三个杂原子，例如一或两个杂原子)(例如其中该5或6元环是c5-c6环烷基、6元芳基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基)，其中所述包含零到三个杂原子的饱和或不饱和5或6元环被0到3个取代基rx取代；或

17、一个或两个r1c基团和一个或两个r5基团与它们相互附接的碳原子组合形成饱和或不饱和的5或6元环，其包含零到三个选自由n、o、s和p组成的组(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子(例如一至三个杂原子，例如一或两个杂原子)(例如其中该5或6元环是c5-c6环烷基、6元芳基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基)，其中所述包含零到三个杂原子的饱和或不饱和5或6元环被0到3个取代基rx取代；或

18、两个r1c基团一起形成氧代；或

19、两个r1c基团与它们相互附接的碳原子一起形成c4-c6环烷基或包含1至3个独立地选自n、o、s和p(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子的4至6元杂环基，所述c4-c6环烷基或4至6元杂环基被0至2个取代基rx取代；

20、ln选自由以下组成的组：键、c＝o、c1-c6亚烷基、so2、c(＝o)-o*、c(＝o)-c1-c6亚烷基*、c1-c6亚烷基-c(＝o)*和c(＝o)-o-c1-c6亚烷基*，其中*表示与r2n的附接点，(例如ln是键)；

21、r2n选自由以下组成的组：

22、i)被0至3个取代基rx取代的c1-c6烷基(例如未取代的c1-c6烷基)，

23、ii)包含1-3个独立地选自n、o、s和p(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子的被0-3(例如0-2)个取代基rx取代的3-10元杂环基，

24、iii)包含1-3个独立地选自n、o、s和p(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子的被0-3个取代基rx取代的6至10元螺环-杂环基，

25、iv)羟基，

26、v)c1-c6卤代烷基，

27、vi)被0至2个取代基rx取代的芳基，

28、vii)o-c1-c6卤代烷基，

29、viii)o-c1-c6烷基，

30、ix)包含1至3个(例如1或2)个独立地选自n、o和s的杂原子的被0至2个取代基rx取代的5-6元杂芳基，

31、x)被0至2个取代基rx取代的c3-c8环烷基，

32、xi)n(c1-c6烷基)2或nh(c1-c6烷基)(优选n(c1-c6烷基)2)，

33、xii)ch(c1-c6亚烷基-o-c1-c6烷基)2，和

34、xiii)cn；

35、lc选自由以下组成的组：键、c＝o、c1-c6亚烷基或o-c1-c6亚烷基*，其中*表示与r2c的附接点，(例如lc是c1亚烷基)；

36、其中r2c在每次出现时独立地选自由以下组成的组：

37、i)被0到3个取代基rx取代的c1-c6烷基(例如未取代的c1-c6烷基)，

38、ii)羟基，

39、iii)包含1-3个独立地选自n、o、s和p(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子的被0-3个取代基rx取代的6至10元螺环-杂环基，

40、iv)包含1至3个(例如1或2)个独立地选自n、o和s的杂原子的被0至2个取代基rx取代的5-6元杂芳基，

41、v)包含1至3个独立地选自n、o、s和p的杂原子的被0至3个(例如0至2)个取代基rx取代的3-10元杂环基，或其中3-10元杂环基是全氘化的，

42、vi)nr1ar1b，和

43、vii)其中e在每种情况下独立地选自被0至2(例如0)个取代基rx取代的ch和n，

44、r1a和r1b各自独立地选自由以下组成的组：h，c1-c6烷基，c1-c6羟基烷基，c1-c6卤代烷基，c1-c6亚烷基-o-c1-c6烷基，被0至2个取代基rx取代的c3-c8环烷基，包含1至3个独立地选自n、o、s和p(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子的被0至2个取代基rx取代的3-10元杂环基，被0至2个取代基rx取代的c1-c6亚烷基-c3-c8环烷基，包含1至3个独立地选自n、o、s和p(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子的被0至2个取代基rx取代的c1-c6亚烷基-3-10元杂环基，包含1至3个独立地选自n、o、s和p(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子的被0至2个取代基rx取代的so2-3-10元杂环基，包含1至3个独立地选自n、o、s和p(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子的被0至2个取代基rx取代的6至10元螺环-杂环基，被0至2个取代基rx取代的芳基，包含1或2个独立地选自n、o和s的杂原子的被0至2个取代基rx取代的5-6元杂芳基，被0至2个取代基rx取代的c1-c6亚烷基-芳基，包含1或2个独立地选自n、o和s的杂原子的被0至2个取代基rx取代的c1-c6亚烷基-5-6元杂芳基，c(＝o)-c1-c6烷基，c(＝o)-c1-c6亚烷基-o-c1-c6烷基，和包含1至3个独立地选自n、o、s和p(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子的被0至2个取代基rx取代的c1-c6亚烷基-c(＝o)-3-10元杂环基；

45、r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基(例如，me、et、ipr)、c3-c8环烷基(优选c3-c6环烷基，更优选c3-c5环烷基，甚至更优选c3-c4环烷基)、卤代、c1-c6亚烷基-o-c1-c6烷基、c(＝o)-c1-c5烷基、c1-c6卤代烷基(例如c1-c6氟烷基，例如chf2)、羟基、c1-c6羟基烷基、nr1pr1q、c1-c6亚烷基-nr1pr1q、氰基、c1-c6氰基烷基、c1-c6亚烷基-o-c1-c6卤代烷基、c(＝o)-nhc1-c5烷基、c(＝o)-n(c1-c5烷基)2和c(＝o)-o-c1-c5烷基，

46、其中r1p和r1q各自独立地选自由以下组成的组：h、c(＝o)-c1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6亚烷基-o-c1-c6烷基和c1-c6羟基烷基或其中r1p和r1q连同它们相互附接的氮原子一起形成包含1或2个独立地选自n、o、s的杂原子的4至6元杂环基；

47、优选r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基(例如，me、et、ipr)、c3-c8环烷基(优选c3-c6环烷基，更优选c3-c5环烷基，甚至更优选c3-c4环烷基)、c1-c6亚烷基-o-c1-c6烷基、c(＝o)-c1-c5烷基、c1-c6卤代烷基(例如c1-c6氟烷基，例如chf2)、c1-c6羟基烷基、氰基和c1-c6氰基烷基；

48、和/或

49、i)r2基团和r4基团组合形成桥接基团；

50、ii)r2基团和r5基团组合形成桥接基团；

51、iii)r3基团和r4基团组合形成桥接基团；或

52、iv)r3基团和r5基团组合形成桥接基团；

53、其中该桥接基团形成c4-c6环烷基，或包含1至3个独立地选自由n、o、s和p组成的组(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子的4至6元杂环基，其中该c4-c6环烷基或4至6元杂环基各自被0至3个取代基rx取代；或

54、i)r2基团和r3基团与它们相互附接的碳原子组合形成环；和/或

55、ii)r4基团和r5基团与它们相互附接的碳原子组合形成环；

56、其中该环是c4-c6环烷基，或包含1至3个独立地选自由n、o、s和p组成的组(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子的4至6元杂环基，其中该c4-c6环烷基或4至6元杂环基各自被0至3个取代基rx取代；和/或

57、i)两个r2基团组合形成氧代或与它们相互附接的碳原子组合形成环；

58、ii)两个r3基团组合形成氧代或与它们相互附接的碳原子组合形成环；

59、iii)两个r4基团组合形成氧代或与它们相互附接的碳原子组合形成环；

60、或

61、iv)两个r5基团组合形成氧代或与它们相互附接的碳原子组合形成环；

62、其中该环是c3-c6环烷基或包含1或2个独立地选自由n、o、s和p组成的组(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子的3至6元杂环基，其中该c3-c6环烷基或3至6元杂环基被0至3个取代基rx取代；

63、每个rx独立地选自a)c1-c3烷基(例如，me、et、ipr)，b)卤代(优选氟)，c)c(＝o)-c1-c3烷基，d)c(＝o)-c1-c3羟基烷基，e)氰基，f)羟基，g)氨基，h)氧代，i)o-c1-c3烷基，j)c1-c3羟基烷基，k)c1-c3卤代烷基，l)o-c1-c3卤代烷基，m)cooh，n)so2-c1-c3烷基，o)c1-c3亚烷基-o-c1-c3烷基，p)被0至2(优选0)个选自由ch3、oh、ome、f和cn组成的组的取代基取代的c3-c6环烷基，q)包含1至3个独立地选自由n、o和s组成的组(优选选自由n和o组成的组)的杂原子(优选1或2个杂原子)的被0至2(优选0)个选自由ch3、oh、ome、f和cn组成的组的取代基取代的3至6元杂环基，r)nrxarxb，s)c(＝o)-nrxarxb，和t)氘；

64、其中rxa和rxb独立地选自由以下组成的组：h、c(＝o)-c1-c6烷基、so2-c1-c3烷基、c2-c4卤代烷基、c2-c4亚烷基-o-c1-c3烷基、c1-c3烷基和包含1至3个独立地选自由n、o和s组成的组(优选选自由n和o组成的组)的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至6元杂环基(优选其中rxa和rxb独立地选自由h和c1-c3烷基组成的组)；

65、r6是cr7a＝cr7b2、c≡cr7b、或cr7c3；

66、r7a，如果存在，是h或氟(优选r7a如果存在是h)；

67、每个r7b独立地选自由以下组成的组：h、卤代(优选氟或氯)和c(r7d)3，其中每个r7d独立地选自由以下组成的组：h、卤代(优选氟或氯)、o-c1-c6烷基、c1-c6烷基、羟基和nr7er7f，其中r7e和r7f各自是h或c1-c6烷基，或其中r7e和r7f与它们相互附接的氮原子一起形成包含1至3个各自独立地选自由n、o、s和p组成的组的杂原子的3至8元杂环基，其中至少一个杂原子是氮(优选选自由n、o和s组成的组，其中至少一个杂原子为氮)，条件是如果一个r7d取代基选自由o-c1-c6烷基、羟基或nr7er7f组成的组，另外两个r7d取代基均为h；

68、一个r7c选自由以下组成的组：h、卤代(优选氟或氯)和c1-c6烷基(优选其中一个r7c是h)，另外两个r7c基团与它们相互附接的碳原子组合形成包含1个选自由n和o组成的组的杂原子(优选其中该杂原子为o)的3元杂环基；

69、r8是h、卤代(优选氯)、o-c1-c3烷基(优选ome)、c3-c4环烷基、或c(r8a)3，其中每个r8a独立地选自由h、c1-c3烷基和卤代(优选氟)组成的组，优选其中每个r8a是h(例如，其中每个r8a是d)，并且

70、r9是h、卤代(优选氟或氯)、nh2、羟基、c3-c4环烷基或c(r9a)3，其中每个r9a独立地选自由h，c1-c3烷基和卤代(优选氟)组成的组，优选其中每个r9a是h(例如其中每个r9a是d)，

71、或r8和r9与它们相互附接的芳基环一起形成

72、r10选自由h、卤代、nh2、c1-c3烷基(优选me)和羟基组成的组并且r11选自由h、卤代、nh2、羟基和c1-c3烷基组成的组(优选其中r11是h或羟基)；或

73、r10和r11连接在一起与它们相互附接的6元芳基或杂芳基组合形成9或10(优选9)元稠合二环芳基或杂芳基基团，其含有1至3个(优选2个)独立地选自由n、o和s组成的组的杂原子(优选其中该一个或多个杂原子独立地选自由n和o组成的组，更优选其中每个杂原子是n)，其中所述稠合二环杂芳基基团被0至3个独立地选自由c1-c6烷基(优选甲基)、nh2、r14、r15、r17、r18、r19和r20组成的组的取代基取代；

74、r12是h、卤代(优选氟)或甲基，优选r12是h；

75、ra是h、cn或c(r13)3，

76、每个r13独立地选自由h、氘、卤代(优选氟)、c1-c3烷基和羟基组成的组，条件是不超过一个r13是羟基，或两个r13取代基与它们相互附接的碳原子组合形成c3-c5环烷基或3至5元杂环基，其包含1至3个(优选1个)各自独立地选自由n、o、s和p组成的组(优选选自由n、o和s组成的组)的杂原子，优选其中两个r13取代基与它们相互附接的碳原子组合形成c3环烷基，并且第三r13取代基是h、卤代(优选氟)、c1-c3烷基或羟基(优选其中第三r13取代基是h)，

77、r14选自由h和c1-c3烷基组成的组；

78、r15、r17、r18、r19和r20各自独立地选自由以下组成的组：h、卤代、c1-c3烷基和nh2；并且

79、每个r16基团独立地选自由以下组成的组：c1-c3烷基、氰基、卤代(例如氟)、羟基、o-c1-c3烷基，c1-c3卤代烷基(例如c1-c3氟烷基)、c1-c3羟基烷基和c1-c3氰基烷基。

80、根据本发明的第二方面，在此提供了一种药物组合物，其包含根据本发明第一方面的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。

81、根据本发明的第三方面，在此提供了根据本发明第一方面的化合物或其药学上可接受的盐，或根据本发明第二方面的药物组合物，用作药物(例如治疗癌症的药物)。

82、根据本发明的第四方面，在此提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的根据本发明第一方面的化合物或其药学上可接受的盐，或根据本发明的第二方面的药物组合物给有需要的患者。

83、根据本发明的第五方面，在此提供了根据本发明第一方面的化合物或其药学上可接受的盐，或根据本发明第二方面的药物组合物在治疗癌症的方法中的用途。

84、根据本发明的第六方面，在此提供了根据本发明第一方面的化合物或药学上可接受的盐或根据本发明第二方面的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

85、根据本发明的第七方面，在此提供了一种组合，其包含根据本发明第一方面的化合物或其药学上可接受的盐，或根据本发明第二方面的药物组合物和一种或多种治疗活性剂。

86、根据本发明的第八方面，在此提供了一种在有需要的受试者中抑制g12c突变体kras、hras或nras蛋白的方法，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的根据本发明第一方面的化合物或其药学上可接受的盐，或根据本发明第二方面的药物组合物。