作为微管蛋白聚合抑制剂的代谢稳定的嘧啶基二氢喹喔啉酮

背景技术：

1、动态微管(mt)是细胞骨架的关键元件，并且已知在细胞增殖、迁移和有丝分裂中具有重要贡献。mt的组装以及分解取决于微管蛋白的聚合和解聚。因此，考虑到mt深度参与有丝分裂，破坏mt动力学已经成为抗癌疗法中一项行之有效的策略。

2、已经广泛用于癌症临床干预的三类主要微管蛋白抑制剂是紫杉烷类、长春花生物碱类和埃博霉素。然而，多耐药性(mdr)的产生、周围神经病变以及狭窄的治疗指数往往限制了这些药物在临床中的功效。秋水仙碱结合在αβ-微管蛋白二聚体的界面处。已经观察到秋水仙碱和与秋水仙碱位点结合的其他小分子可以抑制微管蛋白二聚体聚合和形成功能性微管的能力。因此，秋水仙碱结合位点抑制剂(cbsi)已经在许多研究中显示出显著的细胞毒性。尽管秋水仙碱本身易于受外排转运蛋白以及β3-微管蛋白(iii类β-微管蛋白)介导的mdr的影响，但小分子cbsi明显较不易受这些mdr机制的影响，这是目前fda批准的微管蛋白抑制剂临床功效有限的原因。然而，小分子cbsi的临床应用由于其对正常细胞具有显著不期望的毒性、溶解性低以及口服生物利用度低而受到限制。

3、近年来，已经对靶向秋水仙碱结合位点的一类新的小分子cbsi、特别是血管阻断剂(vda)进行了广泛研究。vda比血管生成抑制剂(ai)具有显著的优势，它可以破坏肿瘤中已建立的血管网络，从而经由血管萎陷引入广泛坏死以及细胞凋亡。值得注意的是，已知vda主要阻断实体瘤中的血流，使正常组织中的血管保持完整。目前，大量靶向秋水仙碱位点的vda剂正处于用于治疗不同癌症类型的后期临床试验阶段。

4、例如，康普瑞汀(combretastatin)a-4(ca-4p)的磷酸盐类似物处于靶向未分化甲状腺癌的iii期试验阶段和治疗非小细胞肺癌(nsclc)的ii期试验阶段。维鲁布林(verubulin)(mpc-6827)(azixa)是几年前推出的一种高效微管蛋白聚合抑制剂，具有通过快速萎陷肿瘤血流和抑制肿瘤生长来引发血管破裂的强大能力。维鲁布林已经对不同癌症(包括黑素瘤、脑癌、前列腺癌和乳腺癌)表现出低纳摩尔功效。维鲁布林进入了i期和ii期临床试验，然而，随后因潜在的心血管毒性而退出了临床试验。

5、这些成功经验促进了对vda的深入研究，使得最近出现了许多关于具有显著的高抗增殖活性的小分子vda药物类候选物的报告。大多数最近的秋水仙碱结合vda由于它们作为抗有丝分裂剂以及血管破坏剂的双重作用机制而引起了相当大的关注，从而被寄予在癌症化疗中取得成功的厚望。

技术实现思路

1、本发明的一个实施方案涵盖具有式i的结构的化合物：

2、

3、其中

4、r1是卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基、ph、o(c5-c10芳基)、oph、(c1-c3烷基)苯基、-o(c1-c3烷基)苯基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

5、r2是以下中的至少一种：氢、卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

6、r3是氢、卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-nh(c1-c4杂烷基)、-nhph、-nh(c3-c10芳基)、-nh(c3-c10杂芳基)、-nh(c3-c10环烷基)、-nh(c3-c10杂环基)、羟基、氰基、ncs、c3-c6杂环基或c2-c5醚，其中所述杂环基具有o、n或s中的至少一种，或其中所述杂环基能够任选地被取代，其中所述杂环基的取代基包括卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

7、r4和r5是以下中的至少一种：卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基、c2-c5醚，或

8、其中当合在一起时，r4和r5形成5元或6元环烷基环或具有至少一个n、o或s原子的5元或6元杂环，其中所述环烷基环或杂环能够任选地具有至少一个不饱和度，其中所述环烷基环或杂环能够任选地被取代，其中所述环烷基环或杂环的取代基包括卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

9、前提条件是如果r4和r5合在一起形成苯基环，则所述苯基环被取代，或者如果r4和r5合在一起形成吡啶环，则r3不是氯；并且

10、n是1至3；

11、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、n-氧化物或它们的组合。

12、本发明的另一个实施方案涵盖具有式ia的结构的化合物：

13、

14、其中

15、r1是卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基、ph、o(c5-c10芳基)、oph、(c1-c3烷基)苯基、-o(c1-c3烷基)苯基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

16、r2是以下中的至少一种：氢、卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

17、r3是氢、卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-nh(c1-c4杂烷基)、-nhph、-nh(c3-c10芳基)、-nh(c3-c10杂芳基)、-nh(c3-c10环烷基)、-nh(c3-c10杂环基)、羟基、氰基、ncs、c3-c6杂环基或c2-c5醚，其中所述杂环基具有o、n或s中的至少一种，并且其中所述杂环基能够任选地被取代，其中所述杂环基的取代基包括卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

18、r4和r5合在一起形成5元或6元环烷基环或具有至少一个n、o或s原子的5元或6元杂环，其中所述环烷基环或杂环能够任选地具有至少一个不饱和度，其中所述环烷基环或杂环能够任选地被取代，其中所述环烷基环或杂环的取代基包括卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

19、前提条件是如果r4和r5合在一起形成苯基环，则所述苯基环被取代，或者如果r4和r5合在一起形成吡啶环，则r3不是氯；并且

20、n是1至3；

21、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、n-氧化物或它们的组合。

22、本发明的另一个实施方案涵盖具有式ii的结构的化合物：

23、

24、其中

25、r2是以下中的至少一种：氢、卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

26、r3是氢、卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-nh(c1-c4杂烷基)、-nhph、-nh(c3-c10芳基)、-nh(c3-c10杂芳基)、-nh(c3-c10环烷基)、-nh(c3-c10杂环基)、羟基、氰基、ncs、c3-c6杂环基或c2-c5醚，其中所述杂环基具有o、n或s中的至少一种，并且其中所述杂环基能够任选地被取代，其中所述杂环基的取代基包括卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

27、r4和r5是以下中的至少一种：卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基、c2-c5醚，或

28、其中当合在一起时，r4和r5形成5元或6元环烷基环或具有至少一个n、o或s原子的5元或6元杂环，其中所述环烷基环或杂环能够任选地具有至少一个不饱和度，其中所述环烷基环或杂环能够任选地被取代，其中所述环烷基环或杂环的取代基包括卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

29、前提条件是如果r4和r5合在一起形成苯基环，则所述苯基环被取代，或者如果r4和r5合在一起形成吡啶环，则r3不是氯；并且

30、n是1至3；

31、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、n-氧化物或它们的组合。

32、在另一个实施方案中，本发明涵盖药物组合物，所述药物组合物包含式ii的化合物以及药学上可接受的赋形剂。

33、本发明的一个实施方案涵盖由以下化合物5j-5r、5t-5v或12a-12m和12o-12q中的任一个表示的式i的化合物：

34、

35、

36、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、n-氧化物或它们的组合。

37、在另一个实施方案中，本发明涵盖药物组合物，所述药物组合物包含式5j-5r、5t-5v或12a-12m和12o-12q中的任一个的化合物以及药学上可接受的赋形剂。

38、本发明的一个实施方案涵盖由5s表示的化合物：

39、

40、本发明的另一个实施方案涵盖治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法通过向受试者施用治疗有效量的以下项来进行：式i的结构的化合物，其中所述式i的结构是

41、

42、其中

43、r1是卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基、ph、o(c5-c10芳基)、oph、(c1-c3烷基)苯基、-o(c1-c3烷基)苯基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

44、r2是以下中的至少一种：氢、卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

45、r3是氢、卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-nh(c1-c4杂烷基)、-nhph、-nh(c3-c10芳基)、-nh(c3-c10杂芳基)、-nh(c3-c10环烷基)、-nh(c3-c10杂环基)、羟基、氰基、ncs、c3-c6杂环基或c2-c5醚，其中所述杂环基具有o、n或s中的至少一种，并且其中所述杂环基能够任选地被取代，其中所述杂环基的取代基包括卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

46、r4和r5是以下中的至少一种：卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基、c2-c5醚，或

47、其中当合在一起时，r4和r5形成5元或6元环烷基环或具有至少一个n、o或s原子的5元或6元杂环，其中所述环烷基环或杂环能够任选地具有至少一个不饱和度，其中所述环烷基环或杂环能够任选地被取代，其中所述环烷基环或杂环的所述取代基包括卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

48、前提条件是如果r4和r5合在一起形成苯基环，则所述苯基环被取代，或者如果r4和r5合在一起形成吡啶环，则r3不是氯；并且

49、n是1至3；

50、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、n-氧化物或它们的组合。在所述方法的另一个实施方案中，所述癌症是以下中的至少一种：耐药性肿瘤；转移性癌症；或耐药性癌症。在所述方法的一个实施方案中，所述癌症是以下中的至少一种：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、胰腺癌、食道癌、肾癌或cns癌。

51、本发明的另一个实施方案涵盖治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的以下项来进行：式i的结构的化合物，其中所述式ia的结构是

52、

53、其中

54、r1是卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基、ph、o(c5-c10芳基)、oph、(c1-c3烷基)苯基、-o(c1-c3烷基)苯基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

55、r2是以下中的至少一种：氢、卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

56、r3是氢、卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-nh(c1-c4杂烷基)、-nhph、-nh(c3-c10芳基)、-nh(c3-c10杂芳基)、-nh(c3-c10环烷基)、-nh(c3-c10杂环基)、羟基、氰基、ncs、c3-c6杂环基或c2-c5醚，其中所述杂环基具有o、n或s中的至少一种，并且其中所述杂环基能够任选地被取代，其中所述杂环基的取代基包括卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

57、r4和r5合在一起形成5元或6元环烷基环或具有至少一个n、o或s原子的5元或6元杂环，其中所述环烷基环或杂环能够任选地具有至少一个不饱和度，其中所述环烷基环或杂环能够任选地被取代，其中所述环烷基环或杂环的取代基包括卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

58、前提条件是如果r4和r5合在一起形成苯基环，则所述苯基环被取代，或者如果r4和r5合在一起形成吡啶环，则r3不是氯；并且

59、n是1至3；

60、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、n-氧化物或它们的组合。在所述方法的另一个实施方案中，所述癌症是以下中的至少一种：耐药性肿瘤；转移性癌症；或耐药性癌症。在所述方法的一个实施方案中，所述癌症是以下中的至少一种：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、胰腺癌、食道癌、肾癌或cns癌。

61、本发明的一个实施方案涵盖治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法通过向所述受试者施用治疗有效量的以下项来进行：式ii的结构的化合物，其中所述式ii的结构是

62、

63、其中

64、r2是以下中的至少一种：氢、卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

65、r3是氢、卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-nh(c1-c4杂烷基)、-nhph、-nh(c3-c10芳基)、-nh(c3-c10杂芳基)、-nh(c3-c10环烷基)、-nh(c3-c10杂环基)、羟基、氰基、ncs、c3-c6杂环基或c2-c5醚，其中所述杂环基具有o、n或s中的至少一种，并且其中所述杂环基能够任选地被取代，其中所述杂环基的取代基包括卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

66、r4和r5是以下中的至少一种：卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基、c2-c5醚，或

67、其中当合在一起时，r4和r5形成5元或6元环烷基环或具有至少一个n、o或s原子的5元或6元杂环，其中所述环烷基环或杂环能够任选地具有至少一个不饱和度，其中所述环烷基环或杂环能够任选地被取代，其中所述环烷基环或杂环的取代基包括卤化物、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、羟基、氰基或c2-c5醚；

68、前提条件是如果r4和r5合在一起形成苯基环，则所述苯基环被取代，或者如果r4和r5合在一起形成吡啶环，则r3不是氯；并且

69、n是1至3；

70、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、n-氧化物或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明涵盖药物组合物，所述药物组合物包含式ii的化合物以及药学上可接受的赋形剂。在所述方法的一个实施方案中，所述癌症是以下中的至少一种：耐药性肿瘤；转移性癌症；或耐药性癌症。在所述方法的另一个实施方案中，癌症是以下中的至少一种：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、胰腺癌、食道癌、肾癌或cns癌。

71、本发明的一个实施方案涵盖治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法通过施用治疗有效量的以下项来进行：由以下化合物5j-5r、5t-5v或12a-12m和12o-12q中的任一个表示的式i的化合物：

72、

73、

74、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、n-氧化物或它们的组合。

75、在另一个实施方案中，本发明涵盖用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含式5j-5r、5t-5v或12a-12m和12o-12q中的任一个的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、n-氧化物或它们的组合以及药学上可接受的赋形剂。

76、本发明的一个实施方案涵盖用由5s表示的化合物治疗癌症：

77、

78、在方法的一个实施方案中，所述癌症是以下中的至少一种：耐药性肿瘤；转移性癌症；或耐药性癌症。在所述方法的另一个实施方案中，所述癌症是以下中的至少一种：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、胰腺癌、食道癌、肾癌或cns癌。

79、本发明的一个实施方案涵盖治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法通过施用治疗有效量的化合物5s来进行：

80、

81、在方法的一个实施方案中，所述癌症是以下中的至少一种：耐药性肿瘤；转移性癌症；或耐药性癌症。在所述方法的另一个实施方案中，所述癌症是以下中的至少一种：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、胰腺癌、食道癌、肾癌或cns癌。