1.一种索托拉西布关键中间体的制备方法,其特征在于:以乙酰乙酸乙酯为原料,先和异丁酰氯生成异丁酰乙酸乙酯,再经过取代,成环,氨解,hofmann重排制得目标产物2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述索托拉西布关键中间体的制备方法,其特征在于包括下述步骤:
3.根据权利要求2所述索托拉西布关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,乙酰乙酸乙酯、异丁酰氯、乙醇镁物质的量之比为1:1~1.5:1~2,反应温度为60~80℃;步骤(1)中后处理操作为:滴加盐酸淬灭反应,有机相加入氨水,1~10℃搅拌1小时,分出有机相,用醋酸调节ph=7,搅拌1小时,分出有机相,蒸出甲苯,精馏。
4.根据权利要求2所述索托拉西布关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,异丁酰乙酸乙酯、l-脯氨酸物质的量之比为1:0.1~2,反应温度为30℃~回流;步骤(2)中后处理操作为:降温,加入盐酸调节ph=3~4,过滤,有机相旋蒸得到产品,直接进行下一步骤。
5.根据权利要求2所述索托拉西布关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈、dmf-dma、乙酸铵、氨水物质的量之比为1:1~3:0.1~2:1~3,反应温度为30℃~回流。
6.根据权利要求2所述索托拉西布关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(4)中,2-异丙基-4-甲基烟酸乙酯、氨水物质的量之比为1:1~15,反应温度为20~50℃;步骤(4)中后处理操作为:析出固体,抽滤。
7.根据权利要求2所述索托拉西布关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(5)中,2-异丙基-4-甲基烟酰胺、氢氧化钾、溴素,物质的量之比为1:1~5:1~3,滴加温度在0~10℃之间,反应温度为40~80℃。
8.根据权利要求7所述索托拉西布关键中间体的制备方法,其特征在于步骤(5)中后处理操作为:降温至室温,加ea搅拌5min,分层,水相再用ea萃取一次,合并有机相,加入活性炭,升温至回流脱色,过滤,减压蒸馏,得到粗品,粗品用环己烷降温打浆,过滤得到2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶。
9.根据权利要求2所述索托拉西布关键中间体的制备方法,其特征在于具体包括下述步骤: