一种二氢喹啉酮类衍生物、制备方法及应用

本发明属于生物医药。更具体地，涉及一种二氢喹啉酮类衍生物、制备方法及应用。

背景技术：

1、磷酸二酯酶(pdes)超酶家族负责水解细胞第二信使环磷酸腺苷(camp)和环磷酸鸟苷(cgmp)。该pde由21个已鉴定的基因编码，可分为11个亚家族(pde1-11)。pdes中除了pde6只特异性分布在视网膜的视杆细胞外，其他各个亚家族在不同的组织或细胞中均有不同水平的分布，其抑制剂可通过将camp和cgmp水解为5’amp和5’gmp调节细胞中camp和cgmp的浓度，激活pka和pkg以及下游蛋白从而介导多种生理过程，包括：细胞生长、有丝分裂发生、糖原分解、胰岛素分泌等。

2、其中，pde5通过其催化结构域催化cgmp中磷酸二酯酶键的水解，从而将cgmp转化为无活性的5'-gmp。鉴于cgmp在多种生理过程中通过激活该细胞信号通路产生的关键作用，pde5抑制剂已被证明对多种疾病具有较好的治疗效果，如勃起功能障碍和肺动脉高压等；也被用于精神疾病例如阿尔茨海默症的治疗，如西地那非已经完成了一项精神分裂症iv期试验和一项帕金森病iv期试验，他达拉非的ii期临床试验正在脑小血管疾病患者中进行，以确定他达拉非是否能改善深部脑组织的血液流动，并可能改善认知功能。

3、目前美国食品和药物管理局(fda)已经批准了四个pde5抑制剂上市，分别为西地那非(相关中国申请cn1253561a)、伐地那非、他达那非和阿伐那非，主要用于治疗男性勃起功能障碍(ed)。但是，上述pde5抑制剂上市药物在使用中均存在头痛、潮红、消化不良和视力障碍等不良反应，安全性较低；这是因为pde5与pde6蛋白口袋相似度较高难以获得高的亚型选择性，造成了现有pde5抑制剂大部分存在视觉异常等临床副作用。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有pde5抑制剂选择性较低、有一定安全性隐患的缺陷和不足，提供一种二氢喹啉酮类衍生物，对pde5具有较好的选择活性，安全性较好。

2、本发明的目的是提供所述二氢喹啉酮类衍生物的制备方法。

3、本发明另一目的是提供所述二氢喹啉酮类衍生物在制备磷酸二酯酶五型抑制剂中的应用。

4、本发明另一目的是提供所述二氢喹啉酮类衍生物在制备治疗磷酸二酯酶五型相关疾病药物中的应用。

5、本发明上述目的通过以下技术方案实现：

6、一种二氢喹啉酮类衍生物，所述二氢喹啉酮类衍生物具有式(i)结构：

7、

8、其中，r1、r2、r3、r4、r6、r8和r9各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、c1～6烷基、卤代c1～6烷基、c3～6环烷基、c1～6烷氧基、c1～6烷酰基、c1～6酰胺基；

9、r5选自氢、-nh-co-ra、-nh-ch2-ra、-nh-ch(ch3)-ra中的一种，所述ra选自c1～6烷基、c3～6环烷基、苯基或取代苯基、胡椒环基中的一种，所述取代苯基的取代基为卤素或卤代c1～6烷氧基；

10、r7选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、巯基、硫酸、磷酸、c1～6羧酸基、c2～6酯基、c1～6烷氧基、c1～6烷基、卤代c1～6烷基、c3～6环烷基、c1～6羧酸取代的c1～6烷氧基、c2～6酯基取代的c1～6烷氧基、c3～6烯酸基、噁二唑基、c1～6烷基取代噁二唑基、羟肟酸基、n’-乙酰基甲酰肼基中的一种。

11、优选地，所述r1、r2、r3、r4、r6、r8和r9各自独立地选自氢、卤素、c1～6烷氧基、羟基、氨基中的一种或多种；

12、所述r5选自氢、-nh-co-ra、-nh-ch2-ra、-nh-ch(ch3)-ra中的一种，所述ra选自c1～3烷基、c3～6环烷基、苯基或取代苯基、胡椒环基中的一种，所述取代苯基的取代基为卤素或卤代c1～3烷氧基；

13、所述r7选自氢、羟基、氰基、c2～6酯基、c1～3烷氧基、c1～3羧酸取代的c1～3烷氧基、c2～4酯基取代的c1～3烷氧基、c3～6烯酸基、噁二唑基、c1～3烷基取代噁二唑基、羟肟酸基、n’-乙酰基甲酰肼基中的一种。

14、更优选地，所述r1、r2、r3、r4、r6、r8和r9各自独立地选自氢、氯、甲氧基、羟基、氨基中的一种或多种；

15、所述r5选自氢、-nh-co-ra、-nh-ch2-ra、-nh-ch(ch3)-ra中的一种，所述ra为甲基、环己基、苯基、氟代苯基、三氟甲氧基苯基或胡椒环基；

16、所述r7选自氢、甲氧基、羟基、氰基、乙酰氧肟酸基、n’-乙酰基甲酰肼基团、2-甲基噁二唑基团、2-氧乙酸甲酯基团、2-氧乙酸基团、丙烯酸基。

17、进一步地，所述二氢喹啉酮类衍生物还包括其药学上可接受的盐或溶剂化物。

18、另外的，本发明还要求保护一种所述二氢喹啉酮类衍生物的制备方法，当r7为丙烯酸时，合成路线如下：

19、

20、i、将化合物a与化合物b在碱存在下反应完全(优选反应时间为2～12h)，生成化合物c；

21、ii、化合物c与化合物d在酸存在下反应完全(优选反应时间为24～48h)，生成化合物e；

22、iii、化合物e在还原剂作用下生成化合物f(优选反应时间为12～48h)；

23、iv、化合物f与n,n-二甲基甲酰胺、碱和丙烯酸酯在催化剂作用下反应完全(优选反应时间为6～24h)，生成化合物g；

24、v、化合物g与化合物h在还原剂作用下反应完全(优选反应时间为0.5～6h)，生成化合物i；

25、vi、化合物i在碱存在下反应完全(优选反应时间为3～6h)，生成化合物j；

26、其中，r10为氢、卤素、羟基或甲基；x为-co-ra、-ch2-ra或-ch(ch3)-ra；r1～r9、ra的定义与上述一致。

27、进一步地，步骤i、iv中，所述碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、哌啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。

28、更进一步地，步骤ii中，所述酸选自盐酸、硫酸、氯化氢、4m氯化氢二氧六环溶液、4m卤化氢甲醇溶液中的一种或多种。

29、进一步地，步骤iii、v中，所述还原剂选自氯化亚锡、硫酸亚铁、雷尼镍、钯碳、氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、硼氢化镍、硼氢化锌、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、二异丙基氢化铝、硼烷的一种或多种。

30、更进一步地，步骤iv中，所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四(三苯基)璘钯、烯丙基氯化钯(ii)二聚体、二(三苯基膦)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二(三-t-丁基膦)钯(0)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种。

31、另外的，本发明还要求保护所述二氢喹啉酮类衍生物在制备磷酸二酯酶五型抑制剂中的应用。

32、基于此，本发明还要求保护所述二氢喹啉酮类衍生物在制备治疗磷酸二酯酶五型相关疾病药物中的应用。

33、进一步地，所述磷酸二酯酶五型相关疾病包括、勃起功能障碍、肺动脉高压、器官纤维化、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、肿瘤多药耐药、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异型心绞痛、高血压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、特征为肠蠕动障碍的相关疾病。

34、本发明具有以下有益效果：

35、本发明提供了一种二氢喹啉酮类衍生物，所述二氢喹啉酮类衍生物对ped5具有显著的抑制作用，并且可以选择性地抑制pde5而对其他亚型pde没有或具有极其微弱的抑制作用；所述二氢喹啉酮类衍生物对与pde5相关的肺纤维化等疾病具有显著的治疗效果，并且没有明显的毒副作用，安全性高，非常适用于治疗pde5相关疾病中。