一种基于氨基酸转运体作用机制的化合物及其合成方法与应用

本发明属于药物化学和辐射医学，涉及一种基于氨基酸转运体作用机制的化合物及其合成方法与应用。

背景技术：

1、溶质载体(slc)转运蛋白是一种通过细胞膜转运营养物质、神经递质、激素、药物和毒素的膜转运蛋白。slc转运体主要参与细胞的小分子吸收、营养和代谢物质吸收及释放、神经递质清除释放、药物和其他异种物质的吸收分配与排泄等生理和药理过程中发挥重要作用。

2、l型氨基酸转运体(lats)是溶质载体家族7(slc7)的成员，lat1(又称slc7a5)是一种异聚氨基酸转运体(hat)，它不仅能摄取大量中性氨基酸，还能摄取多种药物。lat1(或slc7a5)和lat2(或slc7a8)是slc7转运蛋白基因家族的两种主要异构体，分别于1998年和1999年发现。它们是与钠无关的中性氨基酸转运体，活跃于肾上皮细胞、脑毛细血管内皮细胞以及正常和肿瘤神经内分泌细胞。研究表明lat1在多种人类肿瘤均显示为高表达，且lat1的表达与细胞增殖和血管生成显著相关。

3、随着转运蛋白lat1在药物制备、药物相互作用、药物疗效和毒性中的作用越来越清晰，可以使用适当标记的底物靶向摄取转运体用于癌症患者体内的组织特异性成像。

4、此外，还可以将有效的放射性示踪剂通过放射性同位素替换为可发射更强的α或β射线的另一种放射性同位素进一步发展为治疗用探针。

5、在2001年赫尔辛基大学医院suominenl等人提出来在4-硼酸苯丙氨酸的2-位引入放射性碘来作为成像手段，他们从对甲基溴变苯出发合成2-硝基的苯硼酸衍生物后，再还原成氨基后重氮化化变成碘，步骤长，收率低，文献中报道也一直未能成功合成所想的化合物。

6、2022年中国原子能研究院罗志福团队(cn115043864 a、cn115010739 a、cn115093438a)提出以碘单质为原料，利用次氯酸以及亚氯酸将碘单质变成氯化碘后，通过bpa的亲电反应进行碘化，从而获得2-碘代bpa。但单质碘挥发性强，在使用放射性碘单质时给辐射防护带来很大的难度，临床常用的i-125单质通常是密封装的，而常用的i-131则是以钠盐水溶液形式存在。因而，该方法在实际应用层面受到限制。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种基于氨基酸转运体作用机制的苯丙氨酸类似物及其合成方法与应用，通过以苯丙氨酸或取代的苯丙氨酸为原料，采取亲核反应与碘源(碘化钾或碘)进行碘化反应，再进一步得到硼含量较高的多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物，最后经水解及卤代反应，获得放射性元素标记的苯丙氨酸类似物。所述苯丙氨酸类似物可以用作肿瘤治疗药物、放射性诊断药物及其药物组合。所述苯丙氨酸类似物的合成方法步骤少，操作简单，原料易得，反应产物单一，收率高，采用水相反应，更加绿化环保。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种苯丙氨酸类似物，其结构如式(iii)所示：

4、

5、式中：

6、r1为h、oh、ch3o、nh2或c1-c12的烷基；优选为h、oh、ch3、ch3o或nh2；

7、m为2或3；

8、n为1或2；

9、*为r-、s-或(r-/s-)消旋体；

10、x为f、18f、cl、br、i、123i、124i、125i、131i、at、211at或其同位素，优选为i、123i、124i、125i、131i、at或211at。

11、根据本发明的实施例，所述苯丙氨酸类似物为下述化合物中的一种或多种：

12、

13、

14、第二方面，本发明进一步提供所述苯丙氨酸类似物的合成方法，包括如下步骤：

15、s1、酸性条件下，苯丙氨酸或取代的苯丙氨酸与碘源进行碘化反应，得到碘代苯丙氨酸化合物；

16、s2、酸性条件下，所述碘代苯丙氨酸化合物与醇生成酯，进一步与酸酐或酰氯反应，生成保护的碘代苯丙氨酸衍生物；

17、s3、在金属催化剂和碱的存在下，所述保护的碘代苯丙氨酸衍生物与硼酸酯衍生物进行硼酸酯化反应，得到多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物(式i所示化合物)；

18、s4、酸性条件下，所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物水解生成式ii所示化合物；

19、s5、在催化剂作用下，式ii所示化合物与金属卤化物进行卤代反应，生成所述苯丙氨酸类似物(式iii所示化合物)。

20、上述制备方法中：

21、所述碘代苯丙氨酸化合物的结构如式a所示：

22、

23、式a中：

24、r1为h、oh、ch3o、nh2或c1-c12的烷基；优选为h、oh、ch3、ch3o或nh2；

25、m为2或3；

26、n为1或2；

27、*为r-、s-或(r-/s-)消旋体。

28、所述保护的碘代苯丙氨酸衍生物的结构如式b所示：

29、

30、式b中：

31、r1为h、oh、ch3o、nh2或c1-c12的烷基；优选为h、oh、ch3、ch3o或nh2；

32、r2为叔丁基；

33、r3、r4各自独立地为h、叔丁酯基；

34、m为2或3；

35、n为1或2；

36、*为r-、s-或(r-/s-)消旋体。

37、所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物的结构式如式i所示：

38、

39、式i中：

40、r1为h、oh、ch3o、nh2或c1-c12的烷基；优选为h、oh、ch3、ch3o或nh2；

41、r2为叔丁基；

42、r3、r4各自独立地为h、叔丁酯基；

43、r5、r6各自独立地为h、叔丁酯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，或者为与b形成五元环或六元环结构，如频哪酯(pin)；

44、m为2或3；

45、n为1或2；

46、*为r-、s-或(r-/s-)消旋体。

47、式ii所示化合物的结构式如下：

48、

49、式ii中，

50、r1为h、oh、ch3o、nh2或c1-c12的烷基；优选为h、oh、ch3、ch3o或nh2；

51、m为2或3；

52、n为1或2；

53、*为r-、s-或(r-/s-)消旋体。

54、步骤s1中，所述酸性条件使用的酸为高氯酸、盐酸和稀硫酸中的一种或多种。

55、步骤s1中，所述碘源为碘化钠、碘化钾或碘。

56、步骤s1中，所述碘化反应的条件为：温度为50-100℃，优选75℃，反应时间为12-36h，优先12h。

57、步骤s2中，所述酸性条件使用的酸为高氯酸、盐酸和稀硫酸中的一种或多种。

58、步骤s2中，所述醇为叔丁醇、乙醇、甲醇和叔戊醇中的一种或多种。

59、步骤s2中，所述与醇反应生成酯的条件为：温度为50-60℃，优选为55℃，时间为11-13h，优选为12h。

60、步骤s2中，所述酸酐为碳酸二叔丁酯和/或乙酸酐。

61、步骤s2中，所述酰氯为乙酰氯、甲酰氯和苄氧甲酰氯中的一种或多种。

62、步骤s2中，所述酯与酸酐或酰氯反应的条件为：温度为0-20℃，优选为15℃，时间为1-1.5h，优选为1h。

63、步骤s3中，所述金属催化剂为pd(dppf)cl2、pd(dppp)cl2和ni(dppp)cl2中的一种或多种。

64、步骤s3中，所述碱为醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。

65、步骤s3中，所述硼酸酯衍生物为b2pin2和/或hbpin。

66、步骤s3中，所述硼酸酯化反应的条件为：温度为85-120℃，优选为90℃，时间为1-1.5h，优选为1h。

67、步骤s3中，根据本发明的实施例，所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物可为如下化合物中的一种：

68、

69、

70、上述化合物中，r＝h或叔丁酯基。

71、步骤s4中，所述水解使用的氧化剂为高碘酸钠、高碘酸钾、高碘酸锂、高碘酸铷、高碘酸铍、高碘酸镁、高碘酸钙和高碘酸钡中的一种或多种。所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物与所述氧化剂的摩尔比为1：(0.1-20)，优选为1：(3-5)，进一步优选为1：4。

72、步骤s4中，所述水解使用的酸性试剂为乙酸铵。所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物与所述酸性试剂的摩尔比为1：(0.1-20)，优选为1：(3-5)，进一步优选为1：4。

73、步骤s4中，所述水解使用的溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、水、乙腈、吡啶、三乙胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种。

74、步骤s4中，所述水解的条件为：温度为0-120℃，优选为20-30℃，进一步优选为25℃。

75、步骤s5中，所述催化剂为nbs、nis、cui、cu2o、cuo、cu(otf)2和cu(otf)2(py)4中的一种或多种；式ii所示化合物与所述催化剂的质量比为1：(0.01-1)，优选为1:(0.2-0.5)。

76、步骤s5中，所述金属卤化物为nai、na123i、na124i、na125i、na131i、naat、na211at、kf、k18f、钾盐和铯盐中的一种或多种。式ii所示化合物与所述金属卤化物的质量比为1：(0.00001-10)，优选为1：(0.1-1)，进一步优选为1：0.5。

77、步骤s5中，所述卤代反应中使用的溶剂为乙腈、水、吡啶、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种，优选为水。

78、在步骤s5中，所述卤代反应的条件为：温度为0-150℃，如20-30℃，时间为5-1200min，如5-15min。

79、第三方面，本发明进一步提供一种药物组合物，包括如下组分：所述的苯丙氨酸类似物和添加剂。

80、所述添加剂为果糖、山梨醇、葡萄糖、唾液酸、神经氨酸、香菇多糖、透明质酸、硫酸软骨素、肝素、1,6-二磷酸果糖和d-甘露醇中的一种或多种。

81、第四方面，本发明进一步提供了所述苯丙氨酸类似物或所述药物组合物在制备用于治疗癌症的药物或诊断试剂中的应用。

82、本发明取得的有益效果如下：

83、本发明以苯丙氨酸或取代苯丙氨酸和碘源为原料，通过亲核反应进行碘化及硼酸酯化反应，获得硼酸酯多取代苯丙氨酸衍生物(式i所示化合物)，再通过水解及卤代反应，获得放射性元素(18f、123i、124i、125i、131i、211at)标记的苯丙氨酸类似物。该化合物可以用作肿瘤治疗用的药物和放射性诊断药物及药物组合，其合成方法步骤少，操作简单，原料易得，反应产物单一，收率高，采用水相反应，更绿化环保。