影响色素生产及用于治疗细菌性疾病的化合物的制作方法

本发明涉及化合物及其衍生物、包含所述化合物和/或衍生物的组合物，及其在治疗微生物感染和/或相关疾病或病症中的用途。更具体地，本发明的化合物、衍生物、包含所述化合物或衍生物的组合物、以及其用途可用于细菌感染。

背景技术：

1、金黄色葡萄球菌是社区和医院中的主要人类病原体，可引起多种感染，包含从无害感染到危及生命的状况[18]。随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)在医院和社区中广泛传播，治疗金黄色葡萄球菌相关感染变得越来越困难[19]。葡萄球菌黄素已被证明是促使细菌入侵的重要因素[1]。位于操纵子中的五个基因，crtopqmn,负责色素的生物合成，操纵子的转录由crto上游的σb依赖性启动子驱动，并以crtn基因下游的终止子终止[2]。赋予金黄色葡萄球菌金黄颜色的色素还使其抵抗活性氧(ros)和中性粒细胞的攻击[3]。带有色素的细菌会对宿主免疫防御的抵抗力增强[4]。

2、在小鼠皮下感染模型中，感染野生型金黄色葡萄球菌的动物比感染未带有色素的细菌的动物具有更高的细菌载量和更大的可见病灶[4]。在小鼠全身性金黄色葡萄球菌感染模型中还显示出类胡萝卜素合成缺陷的细菌菌株之毒力降低[3]。体外和体内数据表明，阻断色素合成可能降低致病性。

3、脱水角鲨烯合酶(crtm)催化生物合成途径的第一步，基于毒力因子中和作用，crtm被证明是抗感染治疗目标之一。二苯胺被认为是高摩尔浓度的4,4-脱水角鲨烯脱氢酶(crtn)的抑制剂[5]。crtn的另一种潜在抑制剂萘替芬为一种fda批准的抗真菌化合物，其可在不同的小鼠感染模型中降低细菌载量[6]。然而，仍然需要新的化合物以及该化合物制备用来预防和/或治疗微生物感染的组合物的用途。

技术实现思路

1、本发明提供了化合物及其在预防和/或治疗微生物感染和/或相关疾病或病症中的用途。在本发明的第一方面，本发明提供的化合物和/或其衍生物可以由式(ii)表示：

2、

3、其中r1选自：

4、

5、

6、任何四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、十一元、或十二元杂环基、环烯基、或环烷基，

7、其中r3及r4独立地或共同地选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组,

8、或r3及r4任选地结合在一起形成一个四、五、或六元杂环基、环烯基、或环烷基，

9、r5选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组,以及

10、其中r10和r11独立地或共同地选自包括(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；以及炔基所组成的组,x选自氮或碳,

11、a为单键或双键,

12、q选自氮或碳,

13、m选自氧或碳，以及

14、其中r2选自:

15、

16、其中r6及r7独立或共同选自氧或不存在；

17、r8及r9独立或共同选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组,

18、或r8及r9任选地结合在一起形成一个四、五、或六元杂环基、环烯基、或环烷基，以及

19、其中r10及r11独立地或共同地选自包括(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；以及炔基所组成的组,以及

20、z选自碳或硫。

21、在一个实施方案中，本发明的化合物和/或其衍生物可以是细菌的抗毒剂。

22、在另一个实施方案中，本发明化合物和/或其衍生物可有效降低细菌的毒力。

23、在其他实施方案中，本发明化合物和/或其衍生物可有效降低其毒力的细菌包括葡萄球菌。

24、在又一个实施方案中，本发明化合物和/或其衍生物可有效降低其毒力的细菌包括金黄色葡萄球菌(s.aureus)。

25、在又一个实施方案中，本发明化合物和/或其衍生物可有效降低其毒力的细菌包括随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)

26、在其他实施方案中，所述通过化合物和/或其衍生物降低细菌的毒性包含抑制所述细菌中葡萄球菌黄素的生物合成和/或抑制或减少细菌产生对宿主免疫防御具有抵抗力的色素。

27、本发明还提供了用于预防和/或治疗微生物感染和/或相关疾病或病症的组合物，其在第一方面中包含有效含量的化合物和/或其衍生物。

28、在一个实施方案中，微生物感染是细菌感染。

29、在另一个实施方案中，细菌感染包括葡萄球菌感染。

30、在其他实施方案中，组合物还包含药学上可接受的载体、盐、酯、赋形剂、媒介物、前体药物、溶剂、稀释剂、或以上任意組合。

31、在本发明的第二方面，本发明提供本发明化合物在预防和/或治疗微生物感染和/或相关疾病或病症中的用途，包括让受试者施用包含有效含量的一种或多种式(ii)化合物的组合物：

32、

33、其中r1选自：

34、

35、任何四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、十一元、或十二元杂环基、环烯基、或环烷基，

36、其中r3及r4独立地或共同地选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组；

37、或r3及r4任选地结合在一起形成一个四、五、或六元杂环基、环烯基、或环烷基；

38、r5选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组；以及

39、其中r10和r11独立地或共同地选自包括(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；以及炔基所组成的组；

40、x选自氮或碳,

41、a为单键或双键,

42、q选自氮或碳,

43、m选自氧或碳，以及

44、其中r2选自:

45、

46、其中r6及r7独立或共同选自氧或不存在；

47、r8及r9独立或共同选自包括氢；氟；氯；溴；碘；羟基；氰；(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；炔基；芳烷基；烷芳基；卤代烷基；杂烷基；芳基；杂环基；环烷基；环烯基；环炔基；羟烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羟基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；苄氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-so3h)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；杂烷基；烷基三苯基膦；杂环基；酮(＝o)；醚(-or10)；及酯(-coor11和-oc(＝o)r11)所组成的组,

48、或r8及r9任选地结合在一起形成一个四、五、或六元杂环基、环烯基、或环烷基，以及

49、其中r10及r11独立地或共同地选自包括(c1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、异丁基、三级丁基；(c2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中双键任选位于烯基碳链的任何位置及其任何烯基构象异构体上；以及炔基所组成的组,以及

50、z选自碳或硫。

51、在一个实施方案中，微生物感染是细菌感染。

52、在另一个实施方案中，细菌感染包括葡萄球菌属感染。

53、在其他实施方案中，微生物感染和/或相关疾病或病症是由葡萄球菌引起的。

54、在另一个实施方案中，葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌(s.aureus)。

55、在另一个实施方案中，金黄色葡萄球菌包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)。

56、在其他实施方案中，微生物感染和/或相关疾病或病症包括皮肤和软组织感染、骨骼和关节感染、手术伤口感染、留置装置感染、肺和心脏瓣膜感染。

57、在某些实施方案中，本发明的用途还包括降低引起微生物感染和/或相关疾病或病症的细菌的毒性。

58、在一些其他实施方案中，本发明的用途还包括抑制所述细菌中葡萄球菌黄素的生物合成和/或抑制或减少细菌产生对宿主免疫防御具有抵抗力的色素。

59、在另一个实施方案中，其中所述受试者为哺乳动物

60、在其他实施方案中，其中所述受试者为人类。