尼可地尔中间体及其制备方法与流程

本技术涉及医药，尤其涉及一种尼可地尔中间体及其制备方法。

背景技术：

1、尼可地尔，化学名：n-(2-羟乙基)烟酰胺硝酸酯，是一种心血管系统药物，经国内外药理临床验证该药的抗心绞痛作用较心得安和硝酸甘油等强，特点是作用时间持久，毒副作用小，是目前治疗心绞痛最为理想的药物之一，具有广泛的应用前景。根据药理和临床试验报道显示，尼可地尔能选择性地扩张冠状血管，显著地增加冠状血管血流量，可用作冠状血管、周围血管包括大脑血管和肾脏血管在内的血管扩张剂，与硝酸酯和钙拮抗剂相比，尼可地尔降压作用强,持续时间长，长期应用未见有敏感性变化和耐受性增加的现象。

2、尼可地尔的市场前景非常广阔，其合成工艺已经有很多文献报道，现有技术中其制备的关键中间体为n-(2-羟乙基)烟酰胺，n-(2-羟乙基)烟酰胺的制备工艺对尼可地尔的质量有重要影响。

3、一些技术中，如图1所示，使用烟酸作为起始物料与氯化亚砜回流反应经蒸馏、加甲苯溶解后，用质量分数20％的naco3溶液洗涤、无水硫酸钠干燥得到烟酰氯，再与乙醇胺高温回流反应，回流反应温度为110℃，后经蒸馏、乙醚析晶和真空干燥得n-(2-羟乙基)烟酰胺，以烟酸的投料计算，尼可地尔中间体的摩尔收率为56％，该过程生产周期约30h，周期较长，并且此工艺温度较高，还使用到了氯化亚砜，毒性较大，腐蚀性较强，对生产设备的要求度较高，不适宜大规模生产，同时使用到了种类较多的有机溶剂和水，产生的工业三废较多，收率低，不够环保。

4、一些技术中，如图2所示，使用烟酸与乙醇胺在吡啶体系下加入一定量的二环己基碳亚二胺(dcc)在室温下搅拌反应24h，经过滤、浓缩、乙醚析晶、真空干燥的方式得到n-(2-羟乙基)烟酰胺，该方法尼可地尔中间体的摩尔收率为20％，生产周期约36h，此工艺还使用到了缩合剂dcc，dcc易在有机溶剂中溶解，自身会生成副产物脲，无法通过水洗进行有效清除，并且自身带有基因毒性警示结构，所以在后期较难清除及检测，溶剂选择了毒性较强的吡啶，且反应周期较长，收率极低，大大增加了生产和环保成本。

5、一些技术中，如图3所示，使用烟酸与乙醇在浓硫酸条件下回流反应5h，经蒸除乙醇、中和、无水硫酸钠干燥、浓缩得烟酸乙酯，烟酸乙酯与乙醇胺在140℃至145℃下反应并蒸除乙醇胺，经丙酮析晶得到n-(2-羟乙基)烟酰胺，该方法尼可地尔中间体的摩尔收率为63％，生产周期约46h，此工艺工序步骤长，使用到的溶剂种类较多，产生的工业三废较多，胺化反应温度较高对设备要求度高且有一定安全风险，不适宜大规模生产操作。

6、一些技术中，如图4所示，以烟酰胺作为起始物料，与乙醇胺在催化剂硼酸的催化作用下在120℃至180℃高温反应4h至10h，然后减压浓缩至干后冷却至50℃至60℃，加入醋酸得到n-(2-羟乙基)烟酰胺的醋酸溶液，该方法尼可地尔中间体的摩尔收率为80％至90％，生产周期约18h，此路线在合成过程中使用到了催化剂硼酸，下一步硝化后处理生成相应硼酸盐残留至成品中，在后续的步骤中较难清除，同时在浓缩后加入醋酸得到n-(2-羟乙基)烟酰胺的醋酸溶液，未反应的烟酰胺、乙醇胺无法清除，不利于对杂质的控制，而且选定的反应温度极高，对生产设备要求较高，存在一定的安全生产风险，不适宜放大生产。

7、综上可以看出，现有的尼可地尔中间体制备工艺存在生产效率低，反应周期长，工业三废多，所得产品的收率较低等技术问题，并且n-(2-羟乙基)烟酰胺在精制时收率较低，不利于长期储存和质量控制，在储存过程中易出现结块、变黄、氧化等情况。因此，亟需一种反应温和、生产周期短、环保、高收率且便于长期储存的尼可地尔中间体的制备方法。

技术实现思路

1、有鉴于此，本技术的目的在于提出一种尼可地尔中间体及其制备方法。

2、基于上述目的，本技术第一方面提供了一种尼可地尔中间体的制备方法，包括：将烟酸加入羰基二咪唑溶液或硫代羰基二咪唑溶液中进行第一搅拌反应得到第一体系；将所述第一体系滴加至乙醇胺溶液中进行第二搅拌反应，浓缩后得到第二体系；向所述第二体系中滴加无机酸调节ph值至预设值，浓缩后得到第三体系；向所述第三体系中添加有机溶剂进行搅拌、过滤和干燥，得到所述尼可地尔中间体。

3、进一步地，所述第一搅拌反应的反应温度为0℃至40℃，反应时间为0.5h至20h。

4、进一步地，所述羰基二咪唑溶液和所述硫代羰基二咪唑溶液的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷或乙腈中的一种或多种；在所述羰基二咪唑溶液和所述硫代羰基二咪唑溶液中，溶剂与所述烟酸的体积质量比为3ml/g至15ml/g，溶质与所述烟酸的摩尔比为1至2。

5、进一步地，所述第二搅拌反应的反应时间为0.5h至8h，反应温度为30℃至70℃。

6、进一步地，所述乙醇胺溶液的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷或乙腈中的一种或多种；在所述乙醇胺溶液中，溶剂与所述烟酸的体积质量比为1ml/g至4ml/g，溶质与所述烟酸的摩尔比为1至2。

7、进一步地，所述向所述第二体系中滴加无机酸调节ph值至预设值，包括：向所述第二体系滴加无机酸调节ph值为1至3，其中，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸或磷酸。

8、进一步地，所述向所述第三体系中添加有机溶剂进行搅拌、过滤和干燥，包括：向第三体系中添加有机溶剂并搅拌0.5h至2h后，进行过滤，对过滤后的产物进行干燥，所述干燥的温度为50℃至70℃，时间为6h至10h。

9、进一步地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇，所述有机溶剂与所述烟酸的体积质量比为3ml/g至8ml/g。

10、进一步地，所述尼可地尔中间体为n-(2-羟乙基)烟酰胺无机酸盐。

11、本技术的第二方面，提供了一种尼可地尔中间体，使用如上第一方面所述的尼可地尔中间体的制备方法制备得到。

12、从上面所述可以看出，本技术提供的尼可地尔中间体及其制备方法，所述制备方法包括：将烟酸加入羰基二咪唑溶液或硫代羰基二咪唑溶液中进行第一搅拌反应得到第一体系；将第一体系滴加至乙醇胺溶液中进行第二搅拌反应，浓缩后得到第二体系，主要获得n-(2-羟乙基)烟酰胺；向第二体系中滴加无机酸调节ph值至预设值，浓缩后得到第三体系，使n-(2-羟乙基)烟酰胺成盐；向第三体系中添加有机溶剂进行搅拌、过滤和干燥，清除体系中的乙醇胺盐和咪唑盐，得到尼可地尔中间体，即n-(2-羟乙基)烟酰胺无机酸盐，n-(2-羟乙基)烟酰胺无机酸盐呈固体粉末状，吡啶环上的氮原子成盐后得到了保护，很难被氧化，相对于n-(2-羟乙基)烟酰胺便于长期储存，稳定性强，不易结块变质；整体工艺过程反应温和，反应温度不超过100℃，生产周期不超过20h，大大减少了设备需求和生产周期，使用的试剂种类和用量更少，工艺更安全、环保、可控，经测试尼可地尔中间体的摩尔收率约为90％，且纯度高于99.9％，杂质少；该尼可地尔中间体及其制备方法，简单方便，反应温和，生产周期短，更加环保，制备的尼可地尔中间体收率高，杂质水平低，稳定性强，便于长期储存。