专利名称:用1，2，3，4，四氢化奈、苯-r-吡喃酮、硫代-r-吡喃酮和四氢喹啉衍生物的脒基腙的制备方 ...的制作方法
本发明是关于用1.2.3.4四氢化萘、苯-r-吡喃酮和四氢喹啉衍生的新的脒基腙的制备方法及其在医药上的应用，特别是关于在影响循环医药上的应用。
新的脒基腙具有如通式Ⅰ
其中R表示氢原子或1到4个相同或不相同的具有下列其团形式的取代物卤素原子，烷基(1～10个碳原子)由下列基团取代或不取代C1～C6烷基胺、烷氧基(1～10个碳原子)、烷基硫(1～10个碳原子)、烷基亚硫酰基(1～10个碳原子)、氰基、羟基、硝基、单氟烷基或多氟烷基(1～5个碳原子)、单氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5个碳原子)、单氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5个碳原子)、氨基、单烷基氨基(1～5个碳原子)、二烷基氨基(每个1～5个碳原子)、-O-C1-C6-烷撑-CO2-R18，其中R18表示C1～C6烷基、C1～C6烷氧基-C1～C6烷撑、C1～C6烷氧基羰基、N-C1-C6烷基氨基甲酸酯、或表示NR19R20，其中R19和R20是相同或不同的，且表示H、CO-C1-C6烷基胺、CONH-异苯基或CO-C1～C6烷基。
X表示CR1R2，O，S(O)n(n＝0、1、2)MR3或Se，和A表示一个键，CR4R5，CR6R7-CR8R9，CR10R11-CR12R13-CR14R15，CR16＝CR17CO或C＝NOH，其中R1、R2和R4～R17是相同或不相同的，且表示氢原子或由下列基团的取代物卤素原子、烷基(1～10个碳原子)、烷氧基(1～10个碳原子)、烷基硫(1～10个碳原子)、氰基、羟基、硝基、单氟烷基或多氟烷基(1～5个碳原子)、单氟烷氧基硫或多氟烷氧基硫(1～5个碳原子)、氨基、单烷基氨基(1～5个碳原子)或二烷基氨基(每个1～5个碳原子)、或表示一个芳基或杂芳基，它们可用1～5个相同或不相同的由下列基团取代或不取代氢原子、卤素原子、烷基(1～10个碳原子)、烷氧基(1～10个碳原子)、烷基硫(1～10个碳原子)、烷基亚硫酰基(1～10个碳原子)、氰基、羟基、硝基、单氟烷基或多氟烷基(1～5个碳原子)、单氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5个碳原子)、单氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5个碳原子)、氨基、单烷基氨基(1～5个碳原子)或二烷基氨基(每个1～5个碳原子)。
R3表示氢原子，烷基(1～10个碳原子)、芳基、酰基(1～10个碳原子)或烷基磺酰基(1～10个碳原子)、用1到5个相同或不相同的下列基团取代或不取代以上基团氢原子、卤素原子、烷基(1～10个碳原子)、烷氧基(1～10个碳原子)、烷基硫(1～10个碳原子)、烷基亚硫酰基(1～10个碳原子)、氰基、羟基、硝基、单氟烷基或多氟烷基(1～5个碳原子)、单氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5个碳原子)、单氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5个碳原子)、氨基、单烷基氨基(1～5个碳原子)或二烷基氨基(每个1～5个碳原子)。以异构体、异构体的混合物、消旋盐和旋光对映体及其药物可接受的盐形式存在。
可说的盐的例子是氯化氢、氢硫酸、硫酸盐、氢磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或乳化酸盐。
通式Ⅰ的化合物更适宜其中A表示单键，C1～C8烷撑，C2～C6链烯撑、CO、C＝NH、由下列基团取代C2～C6链烯撑苯基、氯苯基、硝基苯基、氨基苯基、单-C1～C3-烷基胺、二-C1～C3-烷基胺、芳基-C1～C4-烷基撑或苯氧基-C1～C4烷撑，其中苯氧基由下列基团取代或不取代、卤素原子、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氰基、羟基、氨基、单-C1～C3-烷基胺，二-C1～C3烷基胺或C1～C3单烷基氨基-C2～C6烷撑。
R表示氢原子，卤素原子，羟基、硝基、氨基，C1～C3单烷基氨基，C1～C3二烷基氨基或C1～C6烷基，该烷基由下列基团取代或不取代1、4氮氧六环、哌啶、四氢化吡咯、C1～C6烷氧基、氰基、-O-CH2-COR18，其中R18表示C1～C6烷基、或C1～C4烷基氨基甲酸酯、NR19R20，其中R19和R20是相同或不相同的，且表示氢原子、CO-1、4氮氧六环、CO-哌啶、CO-四氢化吡咯、CONH-吡啶基或CO-C1～C4烷基和
X表示S、Se、O、SO2、CR1R2或NR3，其中R1和R2是相同或不相同的，且表示氢原子、C1～C6烷基或苯基、该苯基由下列基团取代或不取代卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、单-C1～C4烷基或二-C1～C4烷基，和R3基团表示氢酰基、苯基萘基或吡啶基，且苯基、萘基或吡啶基由下列基团取代或不取代卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、氰基、氨基、单-C1～C4烷基氨基、和/或二-C1～C4烷基氨基。
特别适于通式Ⅰ的化合物有其中A表示C1～C5烷撑、丙烯撑、CO、C＝NOH、CH＝C-苯基、CH＝C-氯苯基、苯基-C1-C3-烷撑、二氯苯氧基-C1～C3-烷撑或(CH3)2-N-C3烷撑。
X表示S、Se、O、SO2、CR1CR2或NR3、其中R3表示氢原子、苯基、硝基苯基、或乙氧基羰基、此R1和R2是相同或不相同的，且表示H或苯基。
R表示H，Cl，羟基，硝基，氨基，C1～C3烷基，它由下列基团取代或不取代1、4氮氧六环、C1～C3烷氧基、-O-CH2CO2R18，其中R18表示C1～C4烷基、C1～C3烷氧基-C1～C4-烷撑，C1～C3烷氧基羰基或N-C1～C3-烷基氨基甲酸酯或NR19R20，其中R19和R20是相同或不相同的，且表H、CO-1、4氮氧六环、CO-NH-吡啶基或酰基。
按照本发明，通式Ⅰ的化合物可用已知方法制备、例如用通式Ⅱ的酮
其中R、X和A是如前面所述的意思与具有化学式Ⅲ的氨基胍
在稀释剂存在下，以催化量的酸存在下更好，反应温度在0～150℃之间，尤以40～120℃间为宜，得到通式Ⅰ的产品尤以酸加到盐中的方式为好。
在一般情况下，反应产物沉析出来，用吸滤方法过滤出沉淀产物，再醇、最好是用乙醇洗涤。
在化学式Ⅱ的化合物与化学式Ⅲ的氨基胍反应中，较好是以盐的形式(如氯化氢、碳酸盐)，更好使用惰性的极性的有机溶剂，在此溶剂中，组分Ⅱ和组分Ⅲ是很快速溶解，反应物以微溶的形式。可用于反应和可提到的溶剂例子是低级醇，如甲醇、乙醇、异丙醇，特别是乙醇;酮，如丙酮和甲乙酮;氰，如乙氰、丙氰;醚，如二氧杂环己烷和四氢呋喃。
原料所需要的酮通常是已知的或能由已知的方法来制备(Hoaben-Weyl)按照本发明的化合物，展示了一个有价值的药理学效果范围，其效果还不能予测。对于毛地黄糖苷或内生类似物(“钠尿激素”、“丙生毛地黄”)采用束缚位置的特殊方法相互作用，此外，当消除毛地黄的其它影响(对抗物)时，一些化合物显示了同样的效果(兴奋剂)。
对于这些物质，这些物质即能减低血压，又可用于毛地黄中毒的解毒剂(对抗物)，并能升高血压，增加心脏的收缩性，且促进肾脏氯化钠的排泄(兴奋剂)。
采用惰性的、无毒的、药物煤介物或溶剂以及已知的方法，可将本发明的化合物转变成通常的配制品，如片剂、胶囊、涂外层的片剂、丸、颗粒、汽溶胶、糖浆、乳剂、悬浮液和溶液。治疗活性化合物在各种情况下存在，浓度应约为0.5～90%总混合物的重量，即所说的量值是以达到所给出的剂量范围。
制备配制品，例如用溶液或煤介物填充性化合物，任意选则使用乳化剂和/或分散剂，例如，当使用水作为稀释剂时可以任意选则有机溶剂作为辅助溶液。
可以提出的辅助例子是，水，无毒有机溶剂，如烷烃(例如石油馏分)，值物油(例如花生油、芝蔴油)，醇(例如乙醇和丙三醇)和二元醇(例如丙二醇和多乙二醇);固体煤介物，例如天然岩石粉末(例如高岭土，氧化铅，滑石和白垩)，合成岩石粉末(例如高分散的二氧化硅和硅酸盐)和糖(例如蔗糖、乳糖、葡萄糖)，乳化剂(例如聚氧化乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪醇酯、烷基磺酸酯和芳基硅酸酯)，分散剂(例如木质素、硫化物废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)，和润滑油(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
在一般方法中影响药物使用、较好的是口服和肠以外的用，特别是肠以外的或静脉注射的使用。在这种口服的情况下，当然，药片也含有除提及到的煤介物外的添加物如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙，把各种添加物如淀粉、较好是土豆粉，明胶等等放在一起，而且在制造药片时润滑油如硬酯酸镁和十二烷基硫酸钠和滑石也可使用。在水悬浮液和/或补充用于口服的香酒药液的情况下，除上面所说的辅助剂外，活性化合物可以与各种香料改进剂或着色剂混合。
在静脉注射情况下，应用适当的液体煤介物时，也可使用活性化合物的溶液。
一般说，静脉注射用药已证明了它的优点，为了达到有效结果，用药量约为0.001～1mg/kg体重，尤以0.01～0.5mg/kg为宜。在口服情况下，配药范围在0.01～20mg/kg体重，尤以0.1～10mg/kg体重为宜。
然而，在服用时，有时不按所说的量，特别是实验动物体的体重作用或自然药物的作用是如此。但也由于动物体的种类和它的独特的行为对药物的差异，或是药物配制品的性质和时间或是服药超过了时间间隔，因此能足以设法对付前面所说的少于最少量的一些情况，在其它情况下，会超过前面所说的量值。如大量服用，可建议将分成几次分别服药，并于一天以上服用。
同样，剂量范围要了解人类医药的用法，于此相关，同样适用前面所叙述的。
例16-甲氧基-1-四氢萘酮脒基腙氯化氢21、1g(0.12mOle)的6-甲氧基四氢化萘酮溶解在220ml的甲醇中，加到18g(0.132mole)氨基胍二碳酸酯的甲醇/HCl溶液中(PH2)，在室温下搅拌一通宵，粗产品用吸滤析出，且在丙酮中结晶，产率25.2g(65.4%)，熔点二245-47℃(分解)。
例26-甲氧基-2-甲基-4-二氢苯并噻喃酮脒基腙氯化氢4、1g(0.02mole)的6甲氧基-2-甲基-4-二氢苯并噻喃酮溶解在50ml的甲醇中，加热，再加入3g(0.022mole)氨基胍二碳酸酯的甲醇/HCl溶液中(PH2)，在室温下保持一通宵，然后沸腾回流30分钟，在旋转蒸发器中除去一半溶剂，且吸滤生成的结晶产品，再用醚洗涤，产率5.8g(68.1%)熔点213-15℃
勘误表
勘误表
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权利要求
1.具有抗疾病的通式(Ⅰ)脒基腙的制备方法，其特征在于通式(Ⅰ)的化合物
其中R表示H或1～4个相同或不相同的下列各基团卤素原子、C1～C10烷基，它由下列基团取代或不取代C1～C6烷基胺、C1～C10烷氧基C1～C10烷基硫、C1～C10烷基亚硫酰基、氰基、羟基、硝基、单氟烷基或多氟烷基(1～5个碳原子)、单氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5个碳原子)、单氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5个碳原子)、氨基、单烷基氨基(1～5个碳原子)、二烷基氨基(1～5个碳原子)、-O-C1～C6-烷撑-CO2-R18，其中R18表示C1～C6烷氧基-C1～C6烷撑、C1～C6烷氧基羰基或N-C1～C6烷基胺基甲酸酯、或表示NR19R20，其中R19和R20是相同或不相同的，且表示H、CO-C1-C6烷基胺、CONH-杂芳基或CO-C1～C6烷基；X表示CR1R2、O、S(O)n(n=0、1、2)、NR3或Se和A表示一个键，CR4R5，CR6R7-CR8R9，CR10R11-CR12R13-CR14R15，CR16=CR17CO，或C=NOH其中R1、R2和R4～R17是相同或不相同的，且表示H或由下列基团取代卤素原子，C1～C10烷基，C1～C10烷氧基，C1～C10烷基硫，烷基C1～C10亚硫酰基，氰基，羟基，硝基，单氟烷基或多氟烷基(1～5个碳原子)，单氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5个碳原子)，单氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5个碳原子)，氨基，单烷基氨基(1～5个碳原子)或二烷基氨基(每个1～5个碳原子)，或代表由1～5个相同或不相同的下列基团取代或不取代的芳基或杂芳基H、卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基硫、C1～C10烷基亚硫酰基、氰基、羟基、硝基、单氟烷基或多氟烷基(1～5个碳原子)、单氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5个碳原子)、单氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5个碳原子)、氨基、单烷基氨(1～5个碳原子)或二烷基氨(每个1～5个碳原子)；R3表示H，C1～C10烷基、芳基、C1～C10酰基，或烷基磺亚酰基(1～10个碳原子)，用1～5个相同或不同的下列基团取代或不取代H、卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基硫、C1～C10烷基亚硫酰基、氰基、羟基、硝基、单氟烷基或多氟烷基(1～5个碳原子)、单氟烷氧基或多氟烷氧基(1～5个碳原子)、单氟烷基硫或多氟烷基硫(1～5个碳原子)、氨基、单烷基氨基(1～5个碳原子)或二烷基氨基(每个1～5个碳原子)，是由通式(Ⅱ)的酮
其中R、X和A具有在权利要求
1-3中所给出的意思，和化学式Ⅲ的胺基胍
化合物在稀释剂存在下，温度在0～150℃之间进行反应而制得的，它以异构体、异构体的混合物、外消旋盐和旋光对映体及他们的药物可接受的盐的形式存在。
2.根据权利要求
1所述的制备方法，其特征在于通式(Ⅰ)中A表示一个单键，C1～C8烷撑，C1～C6链烯撑，CO，C＝NOH，由下列基团取代的C2～C6链烯撑苯基、氯苯基、硝基苯基、氨基苯基、单C1～C8烷基胺、二-C1～C8烷基胺、芳基-
C1～C4-烷撑或苯氧基-C1～C4烷撑，其中苯氧基可由下列基团取代或不取代卤素原子、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氰基、羟基、氨基、单C1～C3烷基胺、二-C1～C3烷基胺或二-C1～C3-烷基氨-C2～C6烷撑;R表示H，卤素原子，羟基，硝基，氨基，C1～C3单烷基氨基，C1～C3二烷基氨基，或用下列基团取代或不取代C1～C6烷基1、4氮氧六环、哌啶、四氢化吡咯、C1～C6烷氧基、氰基、-O-CH2-CO2R18，其中R18表示C1～C4烷基或C1～C4烷基氨基甲酸酯、NR19R20，其R19和R20是相同或不相同的，且表示H、CO-1、4氮氧六环、CO-哌啶、CO-四氢化吡咯、CONH-吡啶基或CO-C1～C4烷基和X表示S、O，Se，SO2，CR1R2或NR3，R1和R2是相同的或不相同的，且表示H，C1～C6烷基或苯基，其中苯基基团可由下列基团取代或不取代卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、单-C1～C4烷基或二-C1～C4烷基，R3表示H、酰基、苯基、萘基或吡啶基，苯基、萘基或吡啶基由下列基团取代或不取代，卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、氰基、氨基、单-C1～C4烷基氨和/或二C1～C4烷基氨基。
3.根据权利要求
1所述的制备方法，其特征在于通式(Ⅰ)中A表示C1～C5烷撑，丙烯撑，CO，C＝NOH，CH＝C-苯基，CH＝C-氯苯基，苯基-C1～C3烷撑，二氯苯氧基-C1～C3烷撑或(CH3)2N-C3烷撑;X表示S，Se，O，SO2，CR1R2或NR3其中R3表示H、苯基、硝基苯基或乙氧基羰基、R1和R2是相同或不相同的，且表示H、苯基;R表示H，Cl，羟基，硝基，氨基，由下列基团取代或不取代C1～C3烷基1、4氮氧六环、C1～C3烷氧基、-O-CH2-CO2-R18，其中R18表示C1～C4烷基、C1～C3烷氧基-C1～C4烷撑、C1～C3烷氧基羧基或N-C1～C3烷基氨基甲酸酯、或NR19R20，其中R19和R20是相同或不相同的，且表示H、CO-1、4氮氧六环、CO-NH-吡啶或酰基。
4.根据权利要求
1所述的制备方法，其特征在于，反应是在催化量的酸存在下实现的。
5.根据权利要求
1所述的制备方法，其特征在于反应是在0～150℃之间实现的。
6.根据权利要求
1～3所述制备方法，其特征在于所得的化合物，作为药物的活性化合物。
7.根据权利要求
1～3所述制备脒基腙的方法，其特征在于所得的脒基腙用于抗疾病。
8.根据权利要求
1～3所述制备化合物的方法，其特征在于，所得的化合物用于抗疾病。
9.根据权利要求
1～3所述制备化合物的方法，其特征在于，所得的化合物具有抗高血压，毛地黄中毒，低血压，增加心脏收缩性或使进肾脏氯化钠的分泌的用途。
专利摘要
化学式I的化合物的制备方法
文档编号C07D215/00GK85101799SQ85101799
公开日1987年1月17日 申请日期1985年4月1日
发明者斯蒂格米尔, 莫里奇, 克诺尔 申请人:拜尔股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan