专利名称:杀配偶子剂吡唑类的制作方法
本发明属于植物杂交和有机化学，特别是农业化学范畴。通过杂交技术，在提高栽培植物，特别是谷类的产量和抗性方面已经取得非常重要的进展，而在过去，要使又有花粉又有接受花粉器官的这些种类的植物杂交是非常困难的。
已发现某类化合物具有抑制花粉生成的能力，使用这种化合物可大大地简化杂交过程，将要杂交的两株植物简单地种植在彼此相邻的小块窄长的土地上，并将一株植物的土壤用花粉生成抑制剂处理，如果花粉生成抑制剂相当有效，则经处理的植物所产生的所有种子将都是杂交种子，因为花粉是来自于未处理过的植物。
具有花粉生成抑制活性的化合物可参看下列美国专利U.S.4345934，U.S.4147528，U.S.4238220。
本发明提供了一系列结构式如下所示的具有花粉生成抑制作用的吡唑类化合物。
其中R和R1分别代表氯，溴或C1-C4烷基，最好是甲基;
R2是羟基，C1-C4烷氧基，C3-C4链烯氧基，C3-C4链炔氧基，或植物学上可接受的能形成羧酸盐的基团，或者R2和R3结合在一起代表-NH-，以形成酰亚胺;
R3为NH2，羟基，或植物学上可接受的能形成羧酸盐的基团;
如果R2为烷氧基，链烯氧基或链炔氧基，则R3为NH2;如果R3不是NH2，则R2和R3为相同基团。
本发明也提供了具有花粉生成抑制作用的复方制剂，它们含有上述结构式所示的一种化合物和一种或一种以上植物学上可接受的稀释剂。本发明也提供了一种对这种处理方法敏感的谷类植物抑制花粉生成的方法，该方法包括在花药形成前给植物施用可抑制花粉生成剂量的上述结构式的化合物。
本发明进一步还提供了一种产生具有父本和母本品种的杂交谷物种子的方法，它包括将上述的父本和母本品种的种子种植在彼此相邻但又分开的小块土地上，用刚刚叙述的花粉生成抑制方法处理上述由母本种子生长出来的母本植物，如果母本植物对这种处理相当敏感，则将处理过的母本植物用上述从父本种子生长出来的父本植物授粉，并产生杂交种子，再从处理过的母本植物采收杂交种子。
在本发明中，所有的温度以摄氏度数表示;所有的百分比、比例等均以重量单位表示，除非另有说明。
在上面结构式中，术语C1-C4烷氧基包括通过氧原子连接的直链或叉链的烷基基团，如甲基，乙基，丙基，异丙基、丁基、叔丁基和异丁基。
术语C3-C4链烯氧基包括通过一个氧原子连接的不饱和基团，如烯丙基和2-甲基烯丙基。术语C3-C4链炔氧基包括通过一个氧原子连接的丙炔基和3-丁炔基等基团。
上面结构式的盐类是与任何一种植物学上可接受的能形成羧酸盐的部份形成的。较好的形成盐的部份包括碱金属，胺基和季铵基团，特别是钠，钾，锂，C1-C4烷氨基，二烷基氨基和三烷基氨基，以及季铵盐，比较好的是那些氮原子被四个氢，C1-C18烷基，苯基或苄基取代的季铵盐，具有一个或二个C10-C18基团的大季铵盐基团更好。
例如，下列季铵盐基团，如铵，四甲基铵，二乙基-二甲基铵盐，二乙基-二丁基铵盐，苄基-三甲基铵，叔丁基-三甲基铵，苯基-三乙基铵，二乙基-二丙基铵，仲丁基-三甲基铵，异丁基-三乙基铵，二甲基-双(四癸基)铵，三甲基一十八烷基铵，二乙基一十二烷基一十五烷基铵，二甲基-癸基-十七烷基铵等是有效的，并可根据情况加以选择，此外，一些胺，如甲胺，丁胺，三乙胺，二丙胺等也易于形成盐类。
本发明的某些类型的化合物已经过优选，这些经过优选的化合物类型如下，可以理解的是，可从经过优选的类型的化合物中选择一些基团，按照任何希望的组合方式，进一步形成新的更局限或更广泛的更好类型化合物。
1)R2是羟基或它的盐;
2)R2是羟基;
3)R2是烷氧基;
4)R2是甲氧基;
5)R2是链烯氧基或链炔氧基;
6)R和R1是相同基团;
7)R和R1是氯;
8)R和R1是甲基;
9)R和R1是氯或溴;
10)R2和R3是羟基或其盐;
11)R3是NH2。
为了保证读者了解本发明，特提出下列化合物4-羧基-1-(3，5-二溴代苯基)-5-吡唑羧酰胺，1-(3-溴-5-甲基苯基)-4-丙氧羰基-5-吡唑羧酰胺，4，5-二羧基-1-(3，5-二溴代苯基)吡唑，二钾盐，1-(3-氯-5-甲基苯基)-4-异丙氧羰基-5-吡唑羧酰胺，4-乙氧羰基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，4-叔丁氧羰基-1-(3-氯-5-甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，1-(3，5-二氯代苯基)-4-异丁氧羰基-5-吡唑羧酰胺，4-烯丙氧羰基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，4，5-二羧基-1-(3，5-二甲基苯基)吡唑，4，5-二羧基-1-(3-溴-5-甲基苯基)-吡唑，二钠盐，4，5-二羧基-1-(3，5-二溴代苯基)吡唑，双(三乙基胺)盐，4-烯丙氧羰基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，
1-(3，5-二氯代苯基)-4-(2-甲基烯丙基)氧羰基-5-吡唑羧酰胺4-烯丙氧羰基-1-(3，5-二溴代苯基)-5-吡唑羧酰胺，1-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-甲基烯丙基)-氧羰基-5-吡唑羧酰胺，4-(2-丁烯基)氧羰基-1-(3，5-二溴代苯基)-5-吡唑羧酰胺，4，5-二羧基-1-(3-氯-5-甲基苯基)吡唑，双(三乙基脒)盐，4-(3-丁烯基)氧羰基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，1-(3-溴-5-氯苯基)-4-炔丙氧羰基-5-吡唑羧酰胺，1-(3-溴-5-甲基苯基)-4-炔丙氧羰基-5-吡唑羰酰胺，1-(3-溴-5-氯苯基)-4-(2-丁炔基)氧羰基-5-吡唑羧酰胺，1-(3-溴-5-甲基苯基)-4-(1-甲基炔丙基)氧羰基-5-吡唑羧酰胺，4，5-二羧基-1-(3-氯-5-甲基苯基)吡唑，1-(3-氯-5-甲基苯基)-4，5-吡唑二羧酰亚胺，1-(3，5-二甲基)-4，5-吡唑二羧酰亚胺，1-(3，5-二溴代苯基)-4，5-吡唑二羧酰亚胺，
1-(3，5-二氯代苯基)-4，5-吡唑二羧酰亚胺，4，5-二羧基-1-(3，5-二氯代苯基)吡唑，双(四丁基铵)盐，4，5-二羧基-1-(3-氯-5-氟代苯基)-吡唑，双(十六烷基-三甲基铵)盐，4，5-二羧基-1-(3，5-二甲基苯基)吡唑，双(十一烷基-三乙基铵)盐，1-(3-氯-5-甲基苯基)-4，5-吡唑二羧酰亚胺，1-(3-溴-5-甲基苯基)4，5-吡唑二羧酰亚胺，1-(3-溴-5-氯代苯基)4，5-吡唑二羧酰亚胺，4-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，钠盐，1-(3，5-二溴代苯基)-4-羧基-5-吡唑羧酰胺，钾盐，4-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，锂盐，4-羧基-1-(3-氯-5-甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，三乙胺盐，4-羧基-1-(3-氯-5-甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，甲胺盐，4-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，丁胺盐，4-羧基-1-(3，5-二溴代苯基)-5-吡唑羧酰胺，三乙胺盐，
4-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，三乙醇胺盐，4-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，四丁基铵盐，4-羧基-1-(3-氯-5-甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，苄基-三乙基铵盐，1-(3-溴-5-甲基苯基)-4-羧基-5-吡唑羧酰胺，二丁基-二乙基铵盐，4-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，四甲基铵盐，4-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，二甲基-双(十二烷基)铵盐，4-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺，二乙基-甲基-十八烷基铵盐，4-羧基-1-(3，5-二溴代苯基)-5-吡唑羧酰胺，十七烷基-三甲基铵盐，4-羧基-1-(3-溴-5-甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，二甲基-丙基-十四烷基铵盐，1-(3，5-二溴代苯基)-4-羧基-5-吡唑羧酰胺，二甲基-双(十五烷基)铵盐，本发明的化合物可通过下述的主要过程制得第一步，由芳肼与(烷氧亚甲基)-氰基乙酸烷基酯反应制得相应的5-氨基-1-苯基-4-1H-吡唑羧酸酯，然后，将该氨基吡唑转化成相应的5-卤代吡唑羧酸酯，接着再转化成5-氰基吡唑羧酸酯，该化合物是制备本专利中花粉生成抑制剂的关键中间体。
在主要过程的关键步骤中，5-氰基-4-吡唑羧酸酯用强碱，最好是氢氧化钾水解，可得到预期的4-羧基-5-吡唑羧酰胺。反应式说明如下
在上面反应式中，Alk指的是C1-C4烷基，Halo指的是氯或溴。
在本发明中描述的各步反应过程中均未采用非常过量的任一种反应剂，收率不错，一般采用等摩尔量即可获得满意结果，然而，在一般的有机反应中，为了保证充分利用价格昂贵或难以得到的反应剂，最好是用过量的价格便宜且易得的反应剂，同样为了得到最佳收率，过程中的各步反应也可以进行较长时间，或在反应完全之前停止，以使整个系统中产物的产量最高，根据情况，可选用上述两种操作方法中的任何一种。
在上述反应式的第一步反应中，最好用一种低级醇作为反应溶剂，反应温度最好高些，大约在50-150℃范围，很清楚，在加压条件下，反应温度可超过反应混合物沸点，然而，如果采用适宜的操作安全措施，则反应将可在任一合理的温度下进行，如0～200℃范围。
上述反应式中卤化这一步最好用亚硝酰氯，既用重氮化剂，又可做卤化剂，生成5-氯代吡唑，亚硝酰氯作为气体，可以方便地通过鼓泡通入到剧烈搅拌着的反应混合物中，氯化反应可在任何一种惰性有机溶剂中进行，最好用卤代烷，如氯仿，四氯化碳等。为了使亚硝酰氯在反应混合物中达到最大溶解度，最好选用温和的温度范围0-50℃。
5-溴代吡唑中间体是用亚硝酸烷基酯作重氮化剂和一种适宜的卤素源进行反应而制备的，亚硝酸异戊酯和亚硝酸叔丁酯等是适宜的重氮化剂，溴仿和元素溴是常用的溴源，反应条件基本上与氯化反应相同。
5-卤代吡唑的氰化反应可按常规方法用碱金属的氰化合物，如氰化钠、氰化锂或氰化钾进行。氢化反应可在惰性有机溶剂中进行，最好在非质子溶剂中进行，如二甲基甲酯胺，二甲基亚砜和六甲基磷酰胺等有机溶剂是本步反应特别好的溶剂。氰化反应在高的温范围50-200℃中进行较好，最好为80-140℃。
制备4-羧基-5-吡唑羧酰胺的水解反应最方便是用氢氧化钾在乙醇水液中进行。将碱溶于最小量水中，并加到乙醇中制得反应介质。其它碱金属的氢氧化合物，如氢氧化钠和氢氧化锂也可用于本过程，同样地，除了乙醇水溶液外，其它的反应溶剂也是有用的，特别是一些烷基醇的水溶液，如甲醇、丙醇和异丙醇，水解反应在略高的温度范围50-100℃进行较好，最好是在反应混合物回流温度下进行。
另外，水解反应也可在无机酸如溴氢酸的水溶液中，于略高的温度范围50-100℃下进行，继续水解将可把羧酰胺基团水解而制得二羧酸化合物，因此，可从5-氰基-4-吡唑羧酸酯一步制得二羧酸化合物，或者经4-羧基-5-吡唑羧酰胺分步制得。
一种改进的制备某些烷基-芳基肼，特别是带有3-甲基取代基苯肼的方法如下先由相应的苯胺与亚硝酸钠反应制得重氮盐，然后，将重氮盐与亚硫酸钾按有机化学方法一书(Houben-Weyl，Me-thoden der organische chemie，Vol.10/2，P.180(1967)〕中所述的方法进行反应。在下面的制备实例中说明了刚刚叙述的芳基肼的制备方法。
另一个适用于制备本发明某些例子的化合物方法可从5-氨基吡唑-4-羧酸盐开始，该中间体在亚硝酸叔丁基酯存在下，在惰性有机溶剂中于温和温度下与二甲基二硫化合物反应，室温即十分满意。在这一步反应中，该中间体的氨基被甲硫基团所取代，然后，甲硫基中的硫原子用例如过氧化氢氧化剂氧化，得到甲基磺酰基，氧化反应最好在略高的温度下于醋酸中进行。
该中间体在高温下，通过与碱金属氰化合物反应，其甲基磺酰基即被氰基取代，氰基再水解生成酰胺，如上述主要反应过程所示。
本发明的酰亚胺化合物很易通过在高温条件下，用偶合剂处理4-羧酸-5-吡唑羧酰胺而制得。如下例所示，较好的偶合剂是羰基二咪唑，在常压或加压情况下，较满意的反应温度范围大约为50-150℃。
4-羧酸-5-吡唑羰酰胺或4，5-二羧基吡唑的盐类很容易按一般方法制备，例如将该化合物与适当的碱在烷基醇或酮的水溶液中反应即可。当要制备碱金属盐时，碱可以是任何一种合适的碱金属氢氧化物，烷氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，当要制备季铵盐时，则将适宜的季铵卤化物，磺酸盐，氢氧化物，甲磺酸盐等在合适的有机溶剂中与羧酸化合物的钠盐化合，成盐的温度范围在0-100℃。
也可按常规方法方便地制备4-羧基已被酯化了的化合物通过将4-羧基化合物在有机溶剂中，在有少量作为酯化催化剂的无机酸存在下与醇反应。酯也可通过将酸的碱金属盐与欲引入的酯基相应的卤代物反应而制得，50-100℃温和温度即令人满意，反应时间通常很短。偶合剂有助于酯化反应，但通常并不是必须的。
总之，本发明的化合物可通过下面方法制得(A)水解结构式(Ⅰ)所示的腈
其中R，R1和R2如上定义，以便制备R2为羟基的式(Ⅰ)化合物;如果必要，也可再通过适当的成盐或酯化作用，以便得到R2不是羟基的式(Ⅰ)化合物;
(B)使R3为NH2和R2为OH的式(Ⅰ)化合物与偶合剂反应，以便生成R2和R3结合在一起代表-NH-的亚酰胺;
(C)水解R3为NH2的式(Ⅰ)化合物，以便生成R3为OH的式(Ⅰ)化合物。
下面的制备和实例进一步说明了本发明。
制备13，5-二甲基苯基肼，盐酸盐将250毫升浓盐酸和185克冰加入到一个三颈圆底烧瓶中，将100克3，5-二甲基苯胺于25分钟内加入到上述混合物中，加入后，将该混合物于0-5℃搅拌反应15分钟，然后，将72克亚硝酸钠在230毫升冰水中形成的溶液于45分钟内加入到上述混合物中，在这段时间内，混合物温度控制在-5°-0℃之间。
同时，于20-30℃下，通过鼓泡将二氧化硫通入到317克氢氧化钾在1100毫升水中形成的溶液中以制备亚硫酸钾溶液，通入二氧化硫直到溶液最终pH为4时为止，然后，将该溶液冷却至0℃。
将重氮盐的混合物加入到亚硫酸盐的溶液中，将该混合物加热至85℃，并在此温度下搅拌1小时，乘热通过玻璃棉填料过滤，搅拌滤液，过夜并冷却至室温。过滤，固体在空气中干燥过夜，得185克粗品。将粗品溶于工业酒精中，加入水以析出结晶。
然后，将上述产品加入到875毫升浓盐酸和1750毫升冰水中，混合物加热至75℃，并搅拌30分钟以生成盐酸盐，乘热过滤，滤液于搅拌下冷却过夜，过滤收集固体，于60℃干燥，得到39克预期的中间体。
实例14-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺将38.6克由制备1制得的中间体和37.9克(乙氧亚甲基)氰基乙酸乙酯，36.7克醋酸钠和30.0毫升乙醇混合在一起，加热回流20小时，在搅拌下倾入到1立升冰水中，过滤，固体干燥，用乙醇/水重结晶活性炭脱色，得到40.8克5-氨基-1-(3，5-二甲基苯基)-4-吡唑羧酸乙酯，熔点为113-114℃。
将上面制得的中间体30.6克加到180毫升氯仿中，加入22.2克二甲基二硫化合物。当反应物溶解时，在室温下加入4.6克亚硝酸叔丁基酯，该混合物自然升温至35℃，再加入另一份4.6克亚硝酸酯，使温度升高到55℃，然后，按在一小时内加入1毫升亚硝酸酯的速度使反应温度保持在50℃左右，直到亚硝酸酯加入总量为18.3克时止。将反应混合物搅拌过夜并冷却，混合物用水洗二次，盐水洗一次，用分相纸和硫酸钠干燥减压除去挥发性物质，得到34.5克油状残留物。10.2克的油状残留物通过高压液相层析纯化，用己烷∶醋酸乙酯(3∶1)洗脱，得到8.23克的油状物，它基本上是纯净的1-(3，5-二甲基苯基)-5-甲硫基-4-吡唑羧酸乙酯。
将7.3克上面的中间体加到30毫升醋酸和15毫升30%过氧化氢中，将该混合物在蒸汽浴上加热105分钟，然后，冷却过夜并过滤，固体用水洗涤，干燥，得到5.6克1-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基磺酰基-4-吡唑羧酸乙酯，熔点为120-121.5℃。
将5.0克上述中间体和35毫升二甲基甲酰胺以及1.9克氰化钠混合在一起，该混合物被加热至80-90℃，保持30分钟，然后，搅拌过夜并冷却，再将它倒入100毫升冰水中，过滤分出固体，干燥，从乙醇/水重结晶，得到3.14克5-氰基-1-(3，5-二甲基苯基)-4-吡唑羧酸乙酯，熔点83.5-84.5℃。
将2.5克上述中间体加入到25毫升乙醇中，再加入1.6克氢氧化钾，该混合物回流加热10分钟，加入7毫升水，再回流加热1.5小时，然后，倾入100毫升水中，用盐酸酸化。将该混合物冷却过夜，过滤，固体干燥后再溶于2N氢氧化钠中，用盐酸酸化，收集固体，用400毫升水重结晶，得到1.42克预期产物，熔点223～225℃。
理论值C，60.23;H，5.05;N，16.21;
实验值C，60.39;H，4.89;N，15.92。
实例24-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺25克3，5-二氯代苯肼盐酸盐加到200毫升乙醇，18克醋酸钠和18.6克(乙氧亚甲基)-氰乙酸乙酯的混合液中，该混合物加热回流20小时，倾入700毫升冰水中，过滤，固体干燥，从乙醇重结晶，得到28.5克5-氨基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酸乙酯，熔点为157-158℃。
将14.2克上述中间体加到140毫升氯仿中，于室温下加入8.9克二甲基二硫化合物和3.6克亚硝酸叔丁基酯，再将总量为3.6克的亚硝酸酯分次加入，所得的混合物室温搅拌过夜，然后，用水洗二次，盐水洗一次，干燥，减压蒸发，得到的油状物用己烷∶醋酸乙酯(7∶2)层析分离，产物从己烷中重结晶，得到10.0克1-(3，5-二氯代苯基)-5-甲硫基-4-吡唑羧酸乙酯，熔点为70-72℃。
9.3克上述中间体用20毫升30%过氧化氢在40毫升醋酸中氧化，如实例1所述，得到7.6克1-(3，5-二氯代苯基)-5-甲磺酰基-4-吡唑羧酸乙酯，熔点为179-181℃。
将7.0克上述中间体加到60毫升二甲基甲酰胺和2.4克氰化钠中，按实例1的方法进行反应，得到5.7克1-(3，5-二氯代苯基)-5-氰基-4-吡唑羧酸乙酯，熔点为101-103℃。
将2.02克上述中间体溶于40毫升乙醇中，加入1.1克氢氧化钾。将该混合物回流搅拌15分钟，加入20毫升水，继续回流搅拌80分钟，然后，倾入到150毫升水中，过滤，滤液用盐酸酸化，酸化的溶液冷却过夜，过滤，固体干燥，并从醋酸水溶液重结晶，得到1.4克预期产物，熔点为258-260℃(分解)。
理论值C，44.03;H，2.35;N，14.00实验值C，44.27;H，2.29;N，13.93实例34-甲氧羰基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺将1.1克实例1的化合物悬浮于20毫升甲醇中，鼓泡通入盐酸气1分钟，该混合物加热回流2小时，然后，倾入到50毫升冰水中，该混合水溶液用氢氧化钠碱化，过滤，固体真空干燥，从甲苯重结晶，得到0.14克预期产物，熔点为179-180℃。
理论值C，61.53;H，5.53;N，15.38实验值C，61.76;H，5.40;N，15.11。
实例44-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，钠盐2克实例1化合物悬浮于20毫升甲醇中，于搅拌下缓慢加入0.4克甲醇钠，将该溶液过滤，并减压蒸发至干，残留物从甲醇/乙醚重结晶，真空干燥，得到0.65克预期的盐，熔点为266-268℃。
理论值C，55.52;H，4.30;N，14.94实验值C，55.27;H，4.49;N，14.66实例54-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺，二甲基-双(C10-C14烷基)铵盐3.13克实例1化合物在60毫升50%的丙酮水液中混合成浆状物，加入0.48克氢氧化钠，温热该混合物，再将7.48克Ke-mamine Q(Witco化学公司的Humko化学部)，一种含75%二甲基-双(C10-C14烷基)氯化铵的溶液加入上述混合物中，室温搅拌过夜，减压除去丙酮，该水悬浮液用100毫升二氯甲烷提取，有机层用硫酸钠干燥，再减压蒸发，得到7.28克油状的预期化合物，用元素分析和核磁共振谱鉴定。
实验值C，70.82;H，11.14;N，7.35NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H);7.22(s，2H)，6.92(s，1H);3.05-3.40(m，4H)，3.19(s，6H)，
2.33(s，6H)，0.7-1.7(m，49H)。
实例61-(3，5-二甲基苯基)-4，5-吡唑二羧酰亚胺2克实例1化合物溶于15毫升二甲基甲酰胺中，再加入1.38克羰基二咪唑，该混合物在蒸汽浴上加热3小时，然后，倒入150毫升冰水中，过滤，固体减压干燥，从醋酸重结晶，得到0.88克预期化合物，熔点为233-235°。
理论值C，64.72;H，4.60;N，17.42实验值C，64.34;H，4.57;N，17.12实例71-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧羰基-5-吡唑甲酰胺将实例2化合物1.5克悬浮在30毫升甲醇中，向该悬浮液通入氯化氢气体1分钟，然后在继续通入氯化氢气体时在5分钟内加入30毫升甲醇。将该混合物加热回流2小时，冷却，过滤。收集固体并干燥，得到预期的产物1.15克，熔点220-222°。
理论值C，45.88;H，2.89;N，13.38;
实验值C，46.09;H，3.06;N，13.51。
实例81-(3，5-二氯苯基)-4-乙氧羰基-5-吡唑甲酰胺将实例2化合物2克悬浮于80毫升无水乙醇中并通入氯化氢气体5分钟。然后将该混合物加热回流2小时，冷却，过滤。收集固体并干燥，得所需要的产物1.25克，熔点164-166°。
理论值C，47.58;H，3.38;N，12.80;
实验值C，47.49;H，3.38;N，12.69。
实例94-羧基-1-(3，5-二氯苯基)-5-吡唑甲酰胺，钠盐将实例2化合物2.5克与25毫升甲醇混和，于搅拌下加入0.45克甲醇钠。再加入一些甲醇，将此混合物在蒸汽浴上加热几分钟。然后将反应物冷却并过滤，滤液真空蒸发，得到不纯的产物，将此不纯物溶于热甲醇中，用活性炭脱色处理，并用乙醚沉淀，得1.26克预期的产物，熔点278-280°。该产品经核磁共振分析鉴定。
NMR(在DMSOd6中)δ7.98(s，1H);7.22(s，1H);7.56(s，2H)。
实例104-羧基-1-(3，5-二氯苯基)-5-吡唑甲酰胺，二甲基-双(C10-C14烷基)铵盐将实例2化合物5克与100毫升50%丙酮水溶液混和，加入0.67克氢氧化钠。将该混合物温热，加入10.35克Kemamine Q。然后将该混合物在室温搅拌过夜，减压蒸除丙酮，残余物水溶液用二氯甲烷提取，有机层真空蒸发，得11.3克油状物，经元素分析和核磁共振分析鉴定为所需要的产物。
实验值C，63.98;H，9.43;N，7.13。
NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H);7.24(s，3H);3.05-3.55(m，10H);0.7～1.7(m，54H)。
实例114-羧基-1-(3，5-二氯苯基)-5-吡唑甲酰胺，十八烷基-三甲基铵盐将实例2化合物5克与100毫升50%丙酮水溶液混和，加入0.67克氢氧化钠，将该混合物温热并搅拌15分钟，然后加入十八烷基-三甲基氯化铵50%溶液10.6克，并将该混合物搅拌过夜。然后，反应物用100毫升乙酸乙酯提取，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠和分相纸干燥，然后将提取液真空蒸发，得到预期的产物9.95克，熔点141～144°。产品通过元素分析和核磁共振分析鉴定。
实验值C，60.55;H，8.62;N，8.44。
NMR(CDCl3)δ8.04(s，1H);7.32(s，1H);7.28(s，2H);3.08～3.44(m，11H);0.7～1.7(m，38H)。
实例121-(3，5-二氯苯基)-4，5-吡唑二甲酰亚胺将实例2化合物4克溶于40毫升二甲基甲酰胺中;加2.38克羰基二咪唑，将该混合物短时间搅拌，然后在蒸汽浴上加热3小时。将反应物倾入200毫升冰水中，并过滤。将固体干燥，从乙酸-水中重结晶，得到预期的产物1.67克，熔点210～212°。
理论值C，46.84;H，1.79;N，14.90;
实验值C，47.07;H，1.75;N，14.85。
实例134，5-二羧基-1-(3，5-二氯苯基)吡唑将6.25克5-氰基-1-(3，5-二氯苯基)-4-吡唑羧酸乙酯在100毫升48%溴氢酸中的悬浮液搅拌回流41/2小时，将该混合物冷却并过滤，固体干燥，从甲苯中重结晶，得到预期的产物3.25克，熔点205°分解。
理论值C，43.88;H，2.01;N，9.30;
实验值C，44.03;H，2.28;N，9.39。
将本发明化合物用于抑制对其敏感的谷类植物的花粉生成，和将这些化合物调配成可供使用的各种制剂，以及施用该类化合物抑制花粉生成的方法，上述这些构成了本发明的具体内容。
化合物必须在花药成熟之前施用于植物。但需要注意的是植物的头状花序成熟要有一段时间，而且不同的农田植物在不同的时候成熟，因此，如果要获得最佳的结果，则在被处理的农田中，必须在大多数成熟植物的花药成熟之前施用该化合物。
在小麦花药成熟时，其头状花序约5～10毫米长。因此，要不断地分析有代表性的植物，以确定头状花序也就是花药生长发育正在接近成熟的时间。在头状花序不到5～10毫米长时，施用本发明的化合物可获得最好的结果。在其它植物种属中，类似的头状花序发育情况也可用来确定合适的处理时间。
在花药成熟之前，不仅仅是使用而且必须将化合物施用于植物。本文中，术语“施用”是用来指以这样一种方式给予化合物，即该化合物能被植物吸收并对靶器官有效。在所有例子中，必须在足够早的时间使用该化合物，即在花药成熟前向植物施用该化合物并被植物吸收。
在本发明实践中，对植物或其生长的土壤使用有效剂量的本发明化合物是必要的。当将该化合物用于叶子时，有效剂量可用分散剂中该化合物的浓度来度量，或者最好用每单位面积土地使用的化合物的量来度量。化合物浓度是一个有用的度量法，因为用于叶子的化合物的用量是局限于保留在叶子上的分散剂的量，对于一定大小的植物来说，这个数量实际上是常数，因此，这就意味着只有通过增加分散剂的浓度才能增加所用的化合物的用量。根据环境，化合物的有效浓度范围按重量计为约10到1000ppm(百万份之一)。影响有效用量的因素包括叶子的多汁性，生长速度，和使用时的天气。一般讲用于叶子的最佳浓度是按重量计约为50到1000ppm(百万份之一)。
计算按照每单位面积土地使用化合物用量的计量法即可用于计算向土壤或向叶子施用的量。当然，可以理解，在所有例子中施用于叶子的配方终归有一些是施用在土壤中的，因为施用在植物上的制剂不是全部都能粘附在叶子上。一般讲，每英亩种植面积要用约0.1到10磅化合物。但更好是每英亩用约0.5到10磅的化合物，最好的施用量是每英亩用约0.5到5磅化合物。
已经观察到多次施用化合物产生的效果较好，并已有某些结果表明当多次施用时能有效地使用较小的总的化合物用量。这种结果可用这样的事实来解释，即不是所有植物在同一时间里生成花药，而且多次施用也避免了使化合物长期贮存在植物或土壤中的必要。施用化合物2到4次，间隔3到10天是较好的。
特别是，施用本发明化合物2或3次，每英亩每次对叶子施用该化合物约0.125到2磅是特别好的。此外，施用该化合物2或3次，每次使用按化合物重量计约10到20ppm(百万份之一)的分散剂，并使该分散剂覆盖植物的叶子，也是一种较好的方法。
另一个特别好的使用本发明化合物的方法是施用于植物生长的土壤中，用药量为每英亩使用约0.5到5磅化合物，施用一次。
可应用本发明化合物来抑制花粉生成的植物是谷类植物。适合的种属包括小麦、大麦、谷类、黑麦和小麦属。更合适的植物品种是小麦和大麦，最合适的品种是小麦。
特别是将应用本发明的植物定义为对本发明化合物敏感的那些植物，即在使用恰当时，该化合物将抑制其花粉生成的那些植物。之所以要用这样的方式定义植物是因为已观察到不同的种属之间和以及一种种属中各个个体之间活性有相当的差异。例如在大麦中，某些品种需要化合物的用量是其它品种呈现活性所需化合物量的好几倍。
在其它品种中，其中谷类是非常好的例子，对化合物敏感性的不同比品种的不同更为重要。因此，有必要在这种种属中筛选敏感的植物，并且使用由这些植物产生的种子以培育出一种能进一步在杂交中使用的敏感的植物品种。
当然，为了正确地使用本发明是需要作一些试验，特别是在如谷类这样的品种中。当然，植物种植人员对此是熟知的并已作为常规操作进行。下面，在本文件的试验部分中清楚地指出了该试验的性质，所以熟练的专业人员应能运用原有技术的普遍技巧和本文件提供的方法迅速地计划常规试验，以鉴定出敏感植物或品种并确定化合物合适的使用剂量。
本发明更深入的方面是通过该花粉生成抑制方法的使用生产杂交种子。将父本和母本品种种子分开种在相邻的小块土地上，当然，该母本植物品种必须对本发明化合物敏感。种植土地的面积和位置可能是重要的。某些种属，例如小麦和大麦，确实不像谷类那样产生大量的花粉，所以不可能预计花粉会被吹跑得很远而使雌性植物有高的受精百分比。因此，雌性植物的种植土地应该比较狭窄。例如，可将母本植物和父本植物的种子种在狭长的交替的小块土地上，只有几行是宽的种植土地的长轴位置穿过主要风向。
已观察到母本品种种子要种植得足够密以抑制植物发育分蘖是有利的。理由是分蘖发育要比植物主体发育晚，而且它们的存在会使决定使用本发明化合物的合适时间变得困难。
如上述所详细讨论的，在合适的时候，将本发明化合物施用在种植母本植物的土地上以抑制这些植物产生花粉。然后，通过父本植物将花粉传给母本植物并产生杂交种子，这种种子用普遍的方法收割。
本发明化合物可配制成多种配方。由于该类化合物用于植物叶子和植物生长的土地时，两者都有效，所以基本上可使用所有物理类型的农业化学配方。
最经济和较好的配方是浓的可与水乳化的或水中可分散的配方。一般讲，这种配方包括乳油，悬浮浓缩液和可湿性粉剂及粒剂，在农业化学技术中，这些配方全都是很普通的。然而，为保证完全了解，将对这些配方提出一些讨论。
在浓的配方中的化合物浓度与该化合物的使用完全没有关系。这种配方使用时用水稀释，该化合物的使用剂量是由该配方被水稀释的比例或者由每单位种植面积使用该配方的用量来决定的。因此，从任何浓的配方中都能得到任何所需要的使用剂量。农场主和农业化学家已熟悉了一些必要的简单的计算。
化合物的乳油包括将该化合物溶解在一个可供植物使用的稀释剂中并配制成方便使用的浓度，这种稀释剂是一种不能与水混和的有机溶剂和乳化剂的混合物。一般地说，使用的有机溶剂包括芳香族化合物，特别是二甲苯，以及石油馏分特别是石油的萘和烯烃部分，例如称为重芳香石脑油的部份。萜烯类的溶剂包括松香衍生物，同时也常常使用复杂的醇类如2-乙氧基乙醇，酰胺类例如二甲基乙酰胺可能对本发明化合物特别有用，用于乳油的合适的乳化剂常常可在烷基苯磺酸盐，烷基硫酸盐，非离子表面活性剂例如烷基苯酚的环氧乙烷加合物中找到，特别是那些烷基硫酸的金属盐和胺盐。乳化剂用量范围一般约为乳油重量的1%到10%。
可湿性粉剂含有一种本发明化合物和一种可供植物使用的稀释剂的紧密混合物，这种稀释剂由惰性载体和表面活性剂组成。惰性载体常选自易于被水分散的粉末状物质，例如硅酸铝铁载体粘土，蒙脱土，硅藻土和纯的硅酸盐。用于可湿性粉剂的表面活性剂可使用上述用于乳油的相同类型的物质，以及磺化木质素和萘磺酸盐。将可湿性粉剂压制成颗粒型，并可由此生产一种可湿性粒剂。这种颗粒具有无粉尘，易于测量和易于倾倒的优点，当加到水中时，一种配制合适的可湿性粒剂产品将分散并形成好的悬浮液。
本发明化合物也可配制成悬浮液，为了经济，这种悬浮液含有较高的浓度，化合物是以细粉末状态分散和悬浮在可供植物使用的含水稀释剂中。用于悬浮产品的表面活性剂系统大多类似于用在可湿性粉剂中的那些物质，但它必须能长期维持该化合物处于被分散状态。有时候调节液体的密度是可取的，例如通过把一种惰性盐溶于其中，目的是有助于比较稠重的化合物颗粒悬浮。
当把浓配方制剂稀释制备化合物的分散剂水溶液并施用于叶子上时，常常使用一种辅助剂以改进分散剂湿润和粘附在叶子上的能力。经常使用的这种辅助剂为例如植物胶，可乳化的聚丁烯，阳离子和其它表面活性剂，以及木质素衍生物。本发明化合物的分散剂水溶液中使用辅助剂是非常需要的，而且常常可改善结果。不仅可使用种植人员普遍熟悉的市售的辅助剂，而且使用普通的表面活性剂也是有益的;辅助剂的浓度范围为分散剂的千分之几。
浓配方剂的分散剂水溶液既可施用于叶子也可施用于植物生长的土壤。当施用于土壤中时，也可有效地使用颗粒配方剂。一种颗粒农业配方剂由本发明化合物组成，常常采用较低的浓度，如按重量计约为颗粒载体的1%到10%，而该载体具有合适的粒子大小以方便使用。典型的粒子大小范围为20到60目(美国筛孔规格标准)。经常使用的载体如粘土、沙子、磨碎的石头粉、玉米棒屑等，可从方便和经济角度进行选择。除了化合物和载体外，通常不需使用任何辅助剂或其它成分，但或许要用少量溶剂以使该化合物与载体混和。这些载体可以是粉末状的，通过将粉末状的载体与粉末状的化合物相混合然后挤压该混合物并把它制成所需要大小的粒剂。
为了帮助读者理解，提供了下列本发明化合物的一些具体的调配制剂的例子，但下列例子仅可理解为配制该类化合物制剂方法的范例。一位农业化学家用下列介绍的制剂作指南，即可使用任何一种本发明化合物作为有效成分方便地制备任何所需要的制剂类型。
配方150%可湿性粉剂实例1化合物 51.6%木素磺酸盐 5.0沉淀二氧化硅 5.0烷基苯磺酸钠 5.0
高岭土 33.4将所有成分混合，通过锤磨机研磨并在空气冲击研磨机中磨细。
配方250%可湿性粉剂实例2化合物 51.6%木素磺酸盐 5.0沉淀二氧化硅 5.0烷基苯磺酸钠 5.0高岭土 33.4配方30.5%粒剂实例1化合物 0.52%非离子表面活性剂 0.02白矿物油 0.18粒状石灰石 99.28将该化合物磨细，将它加到置于一旋转桶里的石灰石中，其它成分以细喷雾状形式加入。
配方40.5%粒剂实例2化合物 0.52%非离子表面活性剂 0.02白矿物油 0.18粒状石灰石 99.28
配方50.4%粒剂化合物 0.4%30/60目硅酸铝铁载体 99.6%配方61%粒剂化合物 1.03%30/60目硅酸铝铁载体 98.97%配方72%粒剂化合物 2.06%30/60目硅酸铝铁载体 97.94%配方84%粒剂化合物 4.12%30/60目硅酸铝铁载体 95.88%配方95%粒剂化合物 5.15%30/60目硅酸铝铁载体 94.85%配方1010%粒剂化合物 10.31%30/60目硅酸铝铁载体 89.69%
配方1115%粒剂化合物 15.46%30/60目硅酸铝铁载体 84.54%配方1-11的所有组份是通过将化合物溶在适量的二甲基甲酰胺中并把载体用这种溶液浸渍而制备的。然后将溶剂蒸发，如果需要，可在高温下进行。
配方121磅/加仑悬浮液化合物 12.1%Pluronic P-104(环氧乙烷-环氧丙烷的 1.0%嵌段共聚物P-104)(非离子表面活性剂)聚硅氧烷防沫剂 0.2%丙二醇 6.0%硅酸镁铝 1.0%苍耳(Xanthan)胶 0.1%水 79.6%将化合物与P-104，防沫剂和部分水置于磨碎机中碾磨45分钟，然后与剩下的成分混合。
配方1325%可湿性粉剂化合物 26.9%带有阴离子湿润剂的木素钠盐 10.0%纯化二氧化硅 10.0%
高岭土 53.1%将上述成分彻底混合，然后将该混合物通过一锤磨机碾磨，再通过一空气冲击研磨机碾磨。
配方140.5磅/加仑悬浮液化合物 6.2%Tergitol(壬基苯酚加环氧乙烷)TMN-6(非离子表面活性剂) 5.0%纯化二氧化硅 0.5%聚硅氧烷防沫剂 0.1%2%苍耳胶 5.0%水 83.2%将该化合物与部分水，二氧化硅和防沫剂置于一磨碎机中研磨，直到用显微镜检查50%的颗粒小于1微米时为止，然后将该悬浮液与剩余的成分相混合。
配方151磅/加仑悬浮液化合物 12.1%Tergitol TMN-6 1.0%polyfon H(木素磺酸盐) 2.0%5%硅酸镁铝悬浮液 20.0%2%苍耳胶悬浮液 5.0%聚硅氧烷防沫剂 0.2%水 59.7%
将该化合物与Tergitol，polyfon和部分水置于一磨碎机中研磨，然后与剩下的成分混合。
配方161磅/加仑悬浮液化合物 12.1%Tergitol TMN-6 1.0%polyfon H 2.0%5%硅酸镁铝悬浮液 20.0%2%苍耳胶悬浮液 5.0%丙二醇 6.0%聚硅氧烷防沫剂 0.2%水 53.7%将该化合物与Tergitol，polyfon和部分水置于磨碎机中研磨，然后与剩余的成分混合。
配方171磅/加仑悬浮液化合物 12.1%Makon 12(非离子表面活性剂) 1.0%5%硅酸镁铝悬浮液 20.0%2%苍耳胶悬浮液 5.0%聚硅氧烷防沫剂 0.2%水 61.7%将该化合物与Makon，防沫剂和一部分水置于磨碎机中研磨，然后与剩余的成分混合。
配方181磅/加仑悬浮液化合物 12.1%Makon 12 1.0%丙二醇 6.0%5%硅酸镁铝悬浮液 20.0%2%苍耳胶悬浮液 5.0%聚硅氧烷防沫剂 0.2%水 55.7%将化合物与Makon，防沫剂和一部分水置于磨碎机中研磨，然后与剩余的成分混合。
配方191磅/加仑悬浮液化合物 12.1%pluronic p-104 1.0%5%硅酸镁铝悬浮液 20.0%2%苍耳胶悬浮液 5.0%聚硅氧烷防沫剂 0.2%水 61.7%将化合物与pluronic，防沫剂和一部分水置于磨碎机中研磨，然后与剩余的成分混合。
配方205%悬浮液化合物 5.0%
萘甲醛缩合物钠盐 3.0%30%甲醛 0.4%苍耳胶 0.4%丙二醇 5.0%水 86.2%将该混合物研磨到平均颗粒大小为3微米时为止。
配方215%粒剂化合物 5.0%沙子 95.0%将该化合物溶于N-甲基吡咯烷酮中，将适量的该溶液与载体混合，并将溶剂蒸发。
勘误表
权利要求
1.一种制备结构式(Ⅰ)所示化合物的方法
其中，R和R1分别代表氯、溴或C1-C4烷基；R2是羟基，C1-C4烷氧基，C3-C4链烯氧基，C3-C4链炔氧基，或植物学上可接受的能形成羧酸盐的部份；或R2和R3连结在一起代表-NH-，形成酰亚胺；R3是NH2，羟基，或植物学上可接受的能形成羧酸盐的部份；如果R2是烷氧基，链烯氧基或链炔氧基时，则R3是NH2；如果R3不是NH2，则R2和R3是相同基团；该方法包括(A)水解下述结构式所示的腈
其中R，R1和R2如上述定义，以便制备R2为羟基的式(Ⅰ)化合物，如果需要，随后再通过合适的成盐或酯化反应，以便提供R2不是羟基的式(Ⅰ)化合物；(B)将R3是NH2和R2是OH的式(Ⅰ)化合物与偶合剂反应，以形成R2和R3结合在一起代表-NH-的酰亚胺；(C)水解R3为NH2的式(Ⅰ)化合物，以形成R3是OH的式(Ⅰ)化合物；
2.按照权利要求
1所述方法，其中R3是NH2。
3.按照权利要求
1或2所述方法，其中R和R1分别代表氯，溴或甲基。
4.按照权利要求
3所述的方法，其中R和R1都是氯或甲基。
5.按照权利要求
1的方法制备下列化合物4-羧基-1-(3，5-二氯代苯基)-5-吡唑羧酰胺;4-羧基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺;4-甲氧羰基-1-(3，5-二甲基苯基)-5-吡唑羧酰胺;1-(3，5-二氯代苯基)-4-甲氧羰基-5-吡唑羧酰胺，或其植物学上可接受的盐等。
6.一种抑制谷类植物花粉生成的方法，包括在花药成熟前，给植物施用如权利要求
1-5项中的任何一项中所定义的化合物。
专利摘要
通过使用4，5-二羧基或5-羧酰胺-4-羧基(或衍生的羧基)-1-(3，5-二取代苯基)吡唑，抑制谷类植物的花粉生成，该类化合物的使用可促进杂交种子的产生。
文档编号C07D487/04GK87102443SQ87102443
公开日1987年10月14日 申请日期1987年3月18日
发明者斯蒂芬·艾伦·阿克曼, 詹姆斯·理查德·贝克, 弗雷德·李·赖特 申请人:伊莱利利公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan