一种具有pH/温度响应性的接枝纤维素药用分子制备方法
【技术领域】
[0001] 发明涉及一种微晶纤维素的改性方法，属于高分子材料和生物医学工程领域。具 体说是一种利用原子转移自由基聚合（ATRP)技术对微晶纤维素进行改性的方法，其特点 在于：以离子液体为反应溶剂，将微晶纤维素溶解，然后通过ATRP法将具有pH/温度等环境 敏感性的功能性单体接枝到微晶纤维素分子上，反应中引入小分子醇类助溶剂形成均相体 系，制备具有pH/温度特性且分子量分布均匀的接枝纤维素药用高分子材料。
【背景技术】
[0002] 近年来，功能高分子材料作为药物、基因传递和控释的载体，在生物技术方面的 应用越来越广，逐渐成为一种新型的主要控释载体材料。纤维素作为自然界中广泛存在、 产量丰富的天然生物大分子，以其良好的生物可降解性、生物相容性与化学稳定性，可用 于药剂缓释辅料中。专利CN 102952280 A发明了一种适于制备植物胶囊壁材基材羟丙 甲纤维素共聚物的方法，该材料制备的胶囊产品性能好，性能稳定。专利CN 1438042 A 提供了一种微晶纤维素作为堵血管材料的应用，其作为局部堵血材料，无毒无害，与人体 相容性好。然而纤维素缺乏热可塑性，耐化学腐蚀性和强度较差，这对其成形和加工极为 不利，因此需要进行化学改性才能满足应用。原子转移自由基聚合方法（atom transfer radical polymerization，ATRP)实现了对聚合反应的控制，可以制备分子量大小分布均 匀的高分子材料，用于纤维素分子的接枝聚合使接枝链的长度及分子量分布均可控，调 节接枝层的厚度。利用纤维素分子中的大量活性羟基，通过ATRP反应可引入各种功能单 体，使纤维素接枝共聚物兼具药用材料的功能性，还可以制备具有胃溶性或肠溶性的定向 给药包衣材料，使其能够应用于更广阔的领域。董巍等（董巍，PH敏感型纤维素接枝共 聚物的合成及在药物缓释上的应用[J]. 2007，48-55)采用ATRP法在羟丙基纤维素主 链上引发丙烯酸乙酯和功能性单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯聚合，赋予了接枝产物的PH 敏感性，使接枝产物的在胃液中崩解，可作为药物载体实现缓释给药。Li等（Y. X. Li, R. G. Liuj W. Y. Liu. Synthesis, self-assembly, and thermosensitive properties of ethyl cellulose-g-P(PEGMA) amphiphilic copolymers[J]. J Polym Scij Part A: Polym Chem，2008, 46:6970-6915)通过ATRP合成了乙基纤维素-g-聚（（聚乙二醇）甲醚 甲基丙烯酸酯）两亲共聚物[EC-g-P(PEGMA)]可用于药物控释体系。这些纤维素功能分子 的制备主要集中在对纤维素的衍生物进行修饰，如上述的羟丙基纤维素和乙基纤维素等进 行改性，但是纤维素的衍生物需先对纤维素原材料进行处理，而木浆纤维、棉纤维和微晶纤 维素等天然纤维素不易溶于有机和无机等一般溶剂，如对其进行改性需要先进行溶解。专 利CN 103145918 A利用ATRP法在氯化锂/二甲基乙酰胺溶剂体系改性微晶纤维素，制得 一种纤维素-g_树脂酸的接枝共聚物。目前改性天然纤维素原料的溶剂体系主要有：铜氨 溶液、N -甲基吗啉一 N -氧化物和氯化锂/二甲基乙酰胺等有机溶剂体系，这些有机溶 剂易燃有毒，挥发性强，完全与接枝纤维素分子分离困难，易造成环境污染。而离子液体作 为一种"新型绿色溶剂"，无毒、易回收、热稳定好、几乎无蒸汽压，对有/无机物有良好的 溶解能力，近年研宄发现利用离子液体可实现天然纤维素的溶解，然后可对其进行接枝改 性，如 Meng T 等（T. Meng, X. Gao, J. Y. Yuan. Graft copolymers prepared by atom transfer radical polymerization (ATRP) from cellulose[J]. Polymer, 2009, 50(2): 447?454.)在离子液体[AMIM] Cl中对纤维素原材料进行溶解，酰化得大分子引发剂，然后 在有机溶剂DMF中利用ATRP技术对纤维素进行接枝甲基丙烯酸甲酯改性。这些天然纤维 素的第一步反应在离子液体中进行，第二步ATRP接枝改性反应中仍是在有机溶剂中进行 的，而本发明的两步反应完全在离子液体[AMIM]C1中进行，但温度敏感性功能单体如甲基 丙烯酸二甲氨基乙酯（DMAEMA)，pH敏感性单体甲基丙烯酸二乙氨基乙酯（DEAEMA)等在离 子液体[AMIM]Cl不易溶解，本发明通过在离子液体[AMIM]Cl溶解微晶纤维素体系中引入 小分子醇助溶剂，使PH/温度敏感性单体与离子液体形成均相反应体系，利用ATRP法将上 述功能性单体接枝于纤维素分子上形成药用高分子刷，实现在离子液体中接枝改性天然微 晶纤维素分子，制备分子量分布均匀可控的纤维素接枝分子刷，充好发挥"绿色溶剂"离子 液体和活性可控的ATRP反应的特点。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种在均相离子液体体系中，采用ATRP法改性微晶纤维素 合成分子量分布均匀、具有PH/温度响应性的接枝纤维素药用高分子刷的方法。具体方法 如下：利用含羟基的微晶纤维素易于接枝改性的特点，首先在离子液体中溶解微晶纤维素， 酰化制备大分子引发剂，然后在均相离子液体反应体系中，利用ATRP法将具有pH/温度响 应性的功能单体接枝在微晶纤维素骨架上，形成分子大小可控，分子量分布均匀的聚合物 分子刷。通过聚合物分子刷的自组装和pH/温度响应性，实现对抗癌药物分子(如阿霉素， 甲氨蝶呤）的负载及控释功能。
[0004] 本发明选择温度敏感性单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯（DMAEMA)、N-异丙基丙烯 酰胺（NPIAAm)，pH敏感性单体甲基丙烯酸二乙氨基乙酯（DEAEMA)、甲基丙烯酸（MAAc)等功 能性单体，通过ATRP改性微晶制纤维素，制备具有pH/温度响应性接枝纤维素药用高分子 刷。在不相溶的反应体系中引入小分子醇类助溶剂，实现了 PH/温度敏感性单体均匀的分 散在该离子液体中，形成均相反应体系，便于ATRP可控聚合的进行。
[0005] 具体步骤如下： (1)纤维素大分子引发剂的制备 反应物组成和质量配比
【主权项】
1. 一种在均相离子液体体系中，制备具有pH/温度响应性的接枝纤维素药用高分子的 方法，其特征在于以微晶纤维素为原料，引入小分子醇类助溶剂，形成离子液体均相体系， 利用原子转移自由基聚合(ATRP)技术在微晶纤维素表面接枝具有pH/温度响应性的聚合 物分子刷； 具体步骤如下： (1)纤维素大分子引发剂的制备 反应物组成和质量配比
将微晶纤维素溶于氯化1-烯丙基-3-甲基咪唑（[AMM]C1)离子液体中，然后在已溶 微晶纤维素的离子液体均相体系中加入2-溴异丁酰溴，搅拌反应0. 5h，在室温下反应24h， 然后加入蒸馏水析出固体，抽滤，并用蒸馏水洗涤，多次重复获得固体产物，真空干燥后得 到纤维素大分子引发剂（MCC-BiB); (2)ATRP法制备接枝纤维素药用高分子
将制得的MCC-BiB溶于[AMIM]C1离子液体中，冰水浴氮气保护下，分别加入催化剂CuBr，反应配体，将上述功能性单体和小分子醇类助溶剂按一定比例混合后，逐滴加入离子 液体体系中，在15-30°C油浴加热下反应约4h，用大量蒸馏水洗涤，再用以丙酮为溶剂的索 氏提取装置提纯，120°C下提取24h后，将得到的白色胶状聚合物，用蒸馏水洗涤、抽滤，冷 冻干燥后得到纤维素接枝共聚物。
2. 根据权利要求1所述的两步反应体系均为离子液体，离子液体为易于溶解微晶天然 纤维素的离子液体氯化1-烯丙基-3-甲基咪唑[AMIM]C1。
3. 根据权利要求1所述的功能单体可为温度敏感性单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 (DMAEMA)、N-异丙基丙烯酰胺（NPIAAm)中的一种；pH敏感性单体为甲基丙烯酸二乙氨基乙 酯（DEAEMA)、甲基丙烯酸（MAAc)中的一种。
4. 根据权利要求1所述的引入小分子醇类助溶剂为甲醇、乙醇中的一种，其特征在于 加入小分子醇类助溶剂，解决上述pH/温度敏感性单体在[AMIM]C1离子液体中的溶解问 题，使之形成均相体系，实现反应可控性，减少副反应。
5. 根据权利要求1所述的反应配体为ATRP反应体系所用配体，它是五甲基二乙基三胺 (PMDETA)，六甲基三亚乙基四胺（HMTETA)，三（N，N-二甲基氨基乙基）胺（Me6TREN)中的一 种，其作用是与催化剂CuBr配位，分散于反应体系中，以实现ATRP反应。
6. 根据权利要求1所述的合成接枝纤维素药用高分子刷，其特征在于采用ATRP反应接 枝功能单体，合成的接枝分子刷分子大小可控，其分子量为8000-20000g/mol，分子量分布 1. 2-1. 5〇
7.根据权利要求1所述的合成接枝纤维素药用高分子刷，可在N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)中自组装为球形，且具有pH和温度响应性。
【专利摘要】本发明属于高分子材料和生物医学工程领域。具体说明是一种在离子液体均相体系中，利用原子转移自由基技术（ATRP）对纤维素原材料进行改性，制备具有pH/温度等环境敏感性的接枝纤维素药用高分子刷的方法。它是以离子液体为溶剂，以微晶纤维素为原料，首先在离子液体氯化1-烯丙基-3-甲基咪唑（[AMIM]Cl）中溶解微晶纤维素，再用2-溴异丁酰溴酰化制备大分子引发剂MCC-BiB，之后通过引入小分子醇类助溶剂，使pH/温度敏感性单体与离子液体形成均相反应体系，利用ATRP法将上述功能性单体接枝到微晶纤维素上，形成接枝纤维素分子刷，其接枝效率可达到80%，反应可控，分子量分布为1.25。制备的纤维素接枝共聚物可在DMF中自组装成球形胶束，并具有一定的pH和温度敏感性，可作为药物缓释载体。
【IPC分类】A61K47-38, C08F251-02, C08F220-54, C08F220-34, C08F220-06
【公开号】CN104558421
【申请号】CN201410527461
【发明人】唐二军, 杜凯迪, 袁淼
【申请人】河北科技大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年10月10日