一种环境敏感型环糊精衍生物水凝胶的制备方法
【专利说明】
(一)
技术领域
[0001]本发明涉及一种环糊精衍生物水凝胶的制备，尤其是涉及一种快速溶胀的pH/温度敏感型环糊精衍生物水凝胶的制备。
(二)
【背景技术】
[0002]环境敏感水凝胶材料是一类重要的生物医用高分子材料，通过自身产生相应的物理和化学上的结构和性质上的显著变化来响应外界环境中(如温度、pH、压力、电、光等)微小的变化或刺激的水凝胶。因为环境敏感水凝胶具有多种潜在的应用而受到越来越多的关注，如智能药物输送系统、人工肌肉、化工阀门、酶和细胞的固定化。(HuangJ,Hastings CL, Duffy GP, Kelly HM, Raeburn J, Adams DJ, Heise A.B1macromolecules2012, 4, 200-206 ；Vermonden T, Censi R, Hennink WE.Chem Rev2012, 112, 2853-2888 ；Seliktar D.Science 2012，336，1124-1128;Li Y, Rodrigues J, Tomas H.Chem Soc Rev2012,41,2193-2221 ；Qiu Y, Park K.Adv Drug Deliv Rev 2012，64，49-60 ;SiepmannJ, Peppas NA.Adv Drug Deliv Rev 2012,64, 163-174 ；Josef E, Barat K, BarshtI, Zilberman M, Bianco-Peled H.Acta B1mater 2013，9，8815-8822.)。
[0003]作为亲水性聚合物网络，水凝胶可以提高药物的溶解度和生物利用度。然而，水凝胶的一个弱点是干凝胶具有一定的玻璃化性质，水分子扩散至干凝胶中将药物分子释放出来的速度比较缓慢。因此，开发快速溶胀型的水凝胶是非常有必要的。
(三)
【发明内容】
[0004]本专利的目的载体提供一种快速溶胀的pH/温度敏感的水凝胶的制备，以环糊精及环糊精类衍生物为基材制备水凝胶，开发出具有环境敏感型的药物载体，可实现药物的定点、定量和定时的控制释放，提高载药体系的高效性和靶向性。
[0005]本发明涉及一种环糊精衍生物水凝胶的制备，尤其是涉及一种快速溶胀的pH/温度敏感型环糊精衍生物水凝胶的制备。为实现本发明目的，本发明采用的技术方案是:
[0006]一种环境敏感型环糊精衍生物水凝胶的制备方法，所述环境敏感型环糊精衍生物水凝胶具有PH敏感性和温度敏感性，所述方法包括以下步骤:
[0007](I)环糊精溶于有机溶剂A中，0-10°C冰浴条件下加入甲基丙烯酸(MAA)和1，2_二环己基羰基二亚胺(DCC)，搅拌反应30?60min后，置于20-40°C下反应5_12h，反应结束后所得反应液A后处理制得甲基丙烯酸-环糊精酯(MAA-⑶)；所述环糊精、甲基丙烯酸、I, 2- 二环己基羰基二亚胺的物质的量之比为1:1?4:1?5 ;
[0008](2)交联剂N，N’-亚甲基双异丙烯酰胺(BIS)溶于溶剂B中，在O?5°C下(优选0°c下)搅拌3?5个小时后，所得交联剂溶液中加入甲基丙烯酸(MAA)、步骤(I)制得的甲基丙烯酸-环糊精酯以及丙烯酰胺(MBAA)，并通入氮气排除空气，在O?5°C下(优选0°C下)搅拌10?30分钟后，加引发剂过硫酸铵溶液，保持反应液在25-80°C下(优选50?80°C下)反应1.0-8.0小时，制备得到凝胶粗品，停止反应后，将所得凝胶粗品用蒸馏水洗涤、浸泡后干燥，制得干凝胶，即为所述环境敏感型环糊精衍生物水凝胶；所述甲基丙烯酸-环糊精酯、甲基丙烯酸、交联剂N，N’ -亚甲基双异丙烯酰胺、丙烯酰胺的质量比为1:0.5?4.5:0.2?1.5:0.05?0.88 ;所述溶剂B为二甲基亚砜(DMSO)或二甲基亚砜(DMSO)和蒸馏水体积比I?10:1混合的混合溶剂。
[0009]所述步骤⑴中，所述有机溶剂A为N，N_ 二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO) ο
[0010]所述有机溶剂A的体积用量以环糊精的质量通常计为5?15mL/g。
[0011]所述步骤(I)中，所述环糊精、甲基丙烯酸、1，2_ 二环己基羰基二亚胺的物质的量之比优选为1:2?3:3?4。
[0012]所述步骤(I)中，所述环糊精为α -环糊精、β -环糊精或γ -环糊精，优选β -环糊精。
[0013]所述步骤(I)中，所述反应液A后处理方法为:反应结束后，反应液A真空抽滤除去固体，所得滤液a加入异丙醇，有沉淀析出，过滤得粗产物，用体积分数50%的乙醇溶液溶解粗产物，过滤后，所得滤液b再次加入异丙醇，有沉淀析出，过滤，滤饼真空干燥，得到白色粉末，即为甲基丙烯酸-环糊精酯(MAA-⑶)。
[0014]所述步骤(2)中，所述溶剂B的体积用量以甲基丙烯酸-环糊精酯的质量通常计为 15 ?40mL/go
[0015]所述溶剂B优选为二甲基亚砜(DMSO)或二甲基亚砜(DMSO)和蒸馏水体积比I?4:1混合的混合溶剂，最优选为DMSO。
[0016]所述步骤⑵中，所述甲基丙烯酸-环糊精酯、甲基丙烯酸、交联剂N，N’_亚甲基双异丙烯酰胺、丙烯酰胺的质量比优选为1:4:1:0.25。
[0017]所述步骤(2)中，所述凝胶粗品用蒸馏水洗涤、浸泡后干燥，制得所述环境敏感型环糊精衍生物水凝胶，具体可按以下步骤操作:凝胶粗品用蒸馏水洗涤3-5次后，再用蒸馏水浸泡，每隔24小时更换一次蒸馏水，浸泡2?8天，然后将浸泡后的凝胶在30?50°C真空干燥或是冷冻干燥，制得所述环境敏感型环糊精衍生物水凝胶。
[0018]所述步骤(2)中，所述引发剂过硫酸铵溶液中的过硫酸铵与甲基丙烯酸-环糊精酯的质量比为0.06?0.63:1.0，优选0.25:1.0。引发剂为过硫酸铵溶液，其中过硫酸铵的浓度通常为0.05?5g/mL。
[0019]进一步，优选本发明所述方法按以下步骤进行:
[0020](I)环糊精溶于有机溶剂A中，0-10°C冰浴条件下加入甲基丙烯酸和1，2- 二环己基羰基二亚胺，搅拌反应30?60min后，置于20-40°C下反应5_12h，反应结束后所得反应液A真空抽滤除去固体，所得滤液a加入异丙醇，有沉淀析出，过滤得粗产物，用体积分数50%的乙醇溶液溶解粗产物，过滤后，所得滤液b再次加入异丙醇，有沉淀析出，过滤，滤饼真空干燥，得到白色粉末，即为甲基丙烯酸-环糊精酯；所述环糊精、甲基丙烯酸、1，2- 二环己基羰基二亚胺的物质的量之比为1:2?3:3?4 ;所述有机溶剂A为N，N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
[0021](2)交联剂N，N’ -亚甲基双异丙烯酰胺溶于溶剂B中，在0°C下搅拌3?5个小时后，所得交联剂溶液中加入甲基丙烯酸、步骤(I)制得的甲基丙烯酸-环糊精酯以及丙烯酰胺，并通入氮气排除空气，在0°c下搅拌10?30分钟后，加引发剂过硫酸铵溶液，保持反应液在50?80°C下反应1.0-8.0小时，制备得到凝胶粗品，停止反应后，将所得凝胶粗品用蒸馏水洗涤3-5次后，再用蒸馏水浸泡，每隔24小时更换一次蒸馏水，浸泡2?8天，然后将浸泡后的凝胶在30?50°C真空干燥或是冷冻干燥，制得干凝胶，即为所述环境敏感型环糊精衍生物水凝胶；所述甲基丙烯酸-环糊精酯、甲基丙烯酸、交联剂N，N’ -亚甲基双异丙烯酰胺、丙烯酰胺的质量比为1:0.5?4.5:0.2?1.5:0.05?0.88 ;所述溶剂B为二甲基亚砜或二甲基亚砜和蒸馏水体积比I?4:1混合的混合溶剂；所述引发剂过硫酸铵溶液中的过硫酸铵与甲基丙烯酸-环糊精酯的质量比为0.06?0.63:1.0。
[0022]本发明的有益效果在于:提供一类快速溶胀型的环糊精类水凝胶，加快水分子扩散至干凝胶中的速率，有利于短时间内将药物分子释放出来达到治疗剂量，可以一定程度上解决现有水凝胶干凝胶初始释放速率较慢而不能快速起效的问题。并且因此本发明的凝胶具有非常明显的PH敏感性，在酸性条件下溶胀率很低，因此利用本发明的凝胶用来载药时，药物在胃部中释放出来的量会比较少，同时也可以防止某些对胃黏膜产生刺激的口服药物对胃的伤害。另外，该凝胶在碱性条件下溶胀性较好，适于肠道环境，因此本发明提供的水凝胶是一种非常理想的用来控制释放药物到肠道中去的载体。本申请的凝胶在不同温度环境中的溶胀性能不同，在室温下溶胀速率较小，但随着温度的升高其溶胀性能逐渐提高，有利于实现温度敏感型的药物释放。
(四)
【附图说明】
[0023]图1实施例1中原料和产物的红外图谱，其中a为β-环糊精，b为甲基丙烯酸-β -环糊精酯(ΜΑΑ- β -CD)，c为产物干凝胶。
[0024]图2在不同溶剂中制备的凝胶的外观照片。(Gel-1，V_:V H20= 2.0:2.0 ；Gel-