管生成、而且是淋巴管生成的关键调控因子。VEGF、VEGF-C和VEGF-D在大部分肿瘤中 主要在肿瘤生长期间并经常以充分提高的水平表达。VEGF表达受缺氧、细胞因子、诸如ras 的致癌基因或通过肿瘤抑制基因的灭活的刺激。
[0014]VEGF的生物学活性通过与其受体的结合得以介导。VEGFR3(也称为flt-4)主要 在正常成人组织中的淋巴管内皮细胞上表达。对于新的淋巴管形成需要VEGFR3功能，但 对于维持已存在的淋巴管则不需要。VEGFR3在肿瘤的血管内皮细胞上也是上调的。最近， VEGFR3的配体VEGF-C和VEGF-D被确定为哺乳动物中淋巴管生成的调节因子。肿瘤相关 的淋巴管生成因子诱导的淋巴管生成可能促进新的导管生长进入肿瘤，这为肿瘤细胞提供 了进入系统循环的通道。侵入淋巴管的细胞可能通过胸导管进入血液循环。肿瘤表达研宄 已经允许对VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表达与同原发肿瘤扩散能力直接相关的临床病理学 因素（例如淋巴结转移、淋巴管侵入、继发性转移和无病生存期）进行直接比较。在许多情 况下，这些研宄说明了淋巴管生成因子表达和原发性实体肿瘤转移能力之间的统计学相关 性。
[0015] 对于恶性细胞中VEGF产生而言，缺氧看来是一种重要的刺激因子。对于肿瘤细胞 对缺氧产生应答而诱导VEGF来说，需要p38MAP激酶的激活。除了通过调节VEGF分泌而参 与血管生成以外，P38MAP激酶通过调节胶原酶活性和尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂表达促 进恶性细胞侵入和不同肿瘤类型的迀移。
[0016] 促有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK)p38的抑制被证明能在试管和/或体内抑制细 胞因子形成（例如TNF、IL-1、IL-6、IL-8)和蛋白酶产生（例如MMP-l、MMP-3)。促有丝分 裂原激活蛋白激酶P38参与IL-1和TNF信号途径。
[0017] 临床研宄已经将肿瘤坏死因子（TNF)产生和/或向包括类风湿性关节炎在内的多 种疾病联系了起来。此外，在多种炎性和/或免疫调节类疾病中发现了过量水平的TNF。这 些疾病包括急性风湿热、骨吸收、绝经后骨质疏松、脓血症、脓毒性休克、内毒性休克、全身 性炎症反应症、哮喘等。TNF也与感染性疾病相关，这些疾病包括肺结核、胃溃疡过程中的幽 门螺杆菌感染等。
[0018] 许多疾病被认为是由过量的或不需要的基质破坏性金属蛋白酶（MMP)活性或由 MMP与金属蛋白酶的组织抑制剂（TMP)的比例失衡所介导的。这些疾病包括骨关节炎、风湿 性关节炎、脓毒性关节炎、肿瘤转移、牙周病、角膜脱落、蛋白尿症、动脉粥样硬化斑块破裂 引起的冠状动脉血栓、主动脉瘤、不孕、营养不良性大疱性表皮松解、创伤性关节损伤后的 退化性软骨缺失、MMP活性介导的骨质疏松、颁骨关节病以及神经系统的脱髓鞘病。
[0019] 由于抑制p38导致TNF形成和MMP形成的抑制，相信抑制促有丝分裂原激活蛋白 激酶P38能够提供治疗诸如类风湿性关节炎和coro的包括骨质疏松和炎症疾病在内的上 述疾病的手段。
[0020] 对于恶性细胞中VEGF产生而言，缺氧看来是一种重要的刺激因子。对于肿瘤细胞 对缺氧产生应答而诱导VEGF来说，需要p38MAP激酶的激活。除了通过调节VEGF分泌而参 与血管生成以外，P38MAP激酶通过调节胶原酶活性和尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂表达促 进恶性细胞侵入和不同肿瘤类型的迀移。因此，还希望抑制P38激酶通过干扰与血管生成 和恶性细胞侵入相关的信号级联影响肿瘤生长。
[0021] 对某些脲所具有的丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂活性已经 进行了描述。尤其是已经证实了将某些脲作为药物组合物的活性成分用于对癌症、血管生 成疾病、炎性疾病的治疗。
[0022] 本领域仍然期待有有效的抗肿瘤药物，例如其可用于上文所述的情形。以及此类 抗肿瘤药物的有益的制备方法。
[0023] 式⑴化合物4-[4_({[4_氯_3_(三氟甲基）苯基]氨基甲酰}氨基）_3_氟 苯氧基]-N-甲基P比啶-2-甲酰胺，即 4-[4-({[4-chlor0-3-(trifluo;romethyl) phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide已在 W02005009961 中公开：
【主权项】
1. w下式（I)化合物或其药用盐或一水合物：
C
2. 根据权利要求1的式（I)化合物或其药用盐或一水合物，其特征在于： 其为药用原料药； 其中包含微量的作为杂质的W下式狂）化合物：
其中相对于式（I)化合物的重量而言，式狂）化合物的含量小于0.2%，例如小于 0. 15%，例如小于0. 1%，例如小于0.05% ; 其中相对于式（I)化合物的重量而言，式狂）化合物的含量为0.0001 %?0.2%，例如 为 0.0001%?0. 15%，例如为 0.0001%?0. 1%，例如为 0.0001%?0.05% ; 其中相对于式（I)化合物的重量而言，式狂）化合物的含量为0.0005%?0.2%，例如 为 0. 0005%?0. 15%，例如为 0. 0005%?0. 1%，例如为 0. 0005%?0. 05% ; 其中相对于式（I)化合物的重量而言，式狂）化合物的含量为0.001 %?0.2%，例如 为 0.001%?0. 15%，例如为 0.001%?0. 1%，例如为 0.001%?0. 05% ; 和/或 其是通过包括如下步骤的方法制备得到的： (1) 在反应混合物中使W下式（IV)化合物
与W下式（V)化合物反应
得到式（I)化合物；接着，任选地， (2) 使所得式（I)化合物用酸处理W形成式（I)化合物的药用盐；接着，任选地， (3) 使步骤（2)所得药用盐用碱性水溶液处理W沉淀出式（I)化合物的一水合物。
3. 根据权利要求1或2的式（I)化合物或其药用盐或一水合物，其特征在于：
其中步骤（3)中，在35°C至45°C的温度下使式（I)化合物的一水合物沉淀； 其中还包括将步骤（4)，即；使步骤（3)所得式（I)化合物的一水合物减压干燥W形成 式（I)化合物的步骤； 其中包含溶解的式（I)化合物和从式（I)化合物的盐沉淀出的物质的溶液是反应混合 物或是在从反应混合物中分离出式（I)化合物之后制备的式（I)化合物的单独的溶液； 其中所述酸该样加入的：在形成式（I)化合物之后，通过向反应混合物中加入质子物 质和酸前体而在反应混合物中就地产生（即原位生成）； 其中所述质子物质是醇并且所述酸前体是酷基氯； 其中所述酸该样加入的：在形成式（I)化合物之后，通过向反应混合物中加入醇和酷 基氯而在反应混合物中就地产生（即原位生成）； 其中所述醇是甲醇或己醇并且所述酷基氯是己酷氯； 其中在步骤（1)进行式（IV)化合物与式（V)化合物反应的过程中，还随式（IV)化合 物一起添加有链烧酸； 其中式（IV)化合物是通过W下步骤制备的： 使式（III)化合物
其中R1和R2独立地选自氨、甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基、异了基、仲了基、叔了 基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基，或者R1和R2相连接并且 与它们所连接的碳原子一起形成4至7元环烧基环， 与W下式（II)化合物在碱的存在下反应，
随后加入酸W生成式（IV)化合物。
4.根据权利要求1-3的式（I)化合物或其药用盐或一水合物，其特征在于： 其中式（III)化合物在适合的有机溶剂的溶液中使用并且是通过使4-氨基-3-氣苯 酪与式（VI)化合物反应生成的
其中R1和R2独立地选自氨、甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基、异了基、仲了基、叔了 基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基，或者R1和R2相连接并且 和它们所连接的碳原子一起形成4至7元环烧基环； 其中式（II)化合物在适合的有机溶剂的溶液中使用，所述溶液是通过用碱中和式 (II)化合物的盐酸盐制备的；
其中将式（II)化合物溶解在适合的有机溶剂中，用通过加入质子物质和酸前体就地 生成的酸处理，沉淀为式（II)化合物的盐，并通过加入碱的水溶液中和。
5. 制备W下式（I)化合物或其药用盐或一水合物的方法：
其包括如下步骤： (1) 在反应混合物中使W下式（IV)化合物
与W下式（V)化合物反应
得到式（I)化合物；接着，任选地， (2) 使所得式（I)化合物