用酸处理W形成式（I)化合物的药用盐；接着，任选地， (3) 使步骤（2)所得药用盐用碱性水溶液处理W沉淀出式（I)化合物的一水合物。
6. 根据权利要求5的方法，其特征在于： 其中所述式（I)化合物或其药用盐或一水合物为药用原料药； 其所制得的式（I)化合物或其药用盐或一水合物中，包含微量的作为杂质的W下式 狂）化合物
其所制得的式（I)化合物或其药用盐或一水合物中，相对于式（I)化合物的重量而言， 式狂）化合物的含量小于0. 2%，例如小于0. 15%，例如小于0. 1%，例如小于0. 05% ; 其中相对于式（I)化合物的重量而言，式狂）化合物的含量为0.0001%?0.2%，例如 为 0.0001%?0. 15%，例如为 0.0001%?0. 1%，例如为 0.0001%?0.05% ; 其中相对于式（I)化合物的重量而言，式狂）化合物的含量为0.0005%?0.2%，例如 为 0.0005%?0. 15%，例如为 0.0005%?0. 1%，例如为 0.0005%?0.05% ; 其中相对于式（I)化合物的重量而言，式狂）化合物的含量为0.001%?0.2%，例如 为 0.001%?0. 15%，例如为 0.001%?0. 1%，例如为 0.001%?0. 05% ; 其中步骤（3)中，在35°C至45°C的温度下使式（I)化合物的一水合物沉淀； 其中还包括将步骤（4)，即；使步骤（3)所得式（I)化合物的一水合物减压干燥W形成
式（I)化合物的步骤； 其中包含溶解的式（I)化合物和从式（I)化合物的盐沉淀出的物质的溶液是反应混合 物或是在从反应混合物中分离出式（I)化合物之后制备的式（I)化合物的单独的溶液； 其中所述酸该样加入的：在形成式（I)化合物之后，通过向反应混合物中加入质子物 质和酸前体而在反应混合物中就地产生（即原位生成）； 其中所述质子物质是醇并且所述酸前体是酷基氯； 其中所述酸该样加入的：在形成式（I)化合物之后，通过向反应混合物中加入醇和酷 基氯而在反应混合物中就地产生（即原位生成）； 其中所述醇是甲醇或己醇并且所述酷基氯是己酷氯； 其中在步骤（1)进行式（IV)化合物与式（V)化合物反应的过程中，还随式（IV)化合 物一起添加有链烧酸； 式（IV)化合物与链烧酸的摩尔比为1:0. 1?0. 2 ;和/或 链烧酸是冰己酸。
7.根据权利要求5的方法，其特征在于： 其中式（IV)化合物是通过W下步骤制备的： 使式（III)化合物
其中R1和R2独立地选自氨、甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基、异了基、仲了基、叔了 基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基，或者R1和R2相连接并且 与它们所连接的碳原子一起形成4至7元环烧基环， 与W下式（II)化合物在碱的存在下反应，
随后加入酸W生成式（IV)化合物； 其中式（III)化合物在适合的有机溶剂的溶液中使用并且是通过使4-氨基-3-氣苯 酪与式（VI)化合物反应生成的
其中R1和R2独立地选自氨、甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基、异了基、仲了基、叔了 基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基，或者R1和R2相连接并且 和它们所连接的碳原子一起形成4至7元环烧基环； 其中式（II)化合物在适合的有机溶剂的溶液中使用，所述溶液是通过用碱中和式 (II)化合物的盐酸盐制备的；和/或
其中将式（II)化合物溶解在适合的有机溶剂中，用通过加入质子物质和酸前体就地 生成的酸处理，沉淀为式（II)化合物的盐，并通过加入碱的水溶液中和。
8. -种药物组合物，其中包含权利要求1-4任一项的式（I)化合物或其药用盐或一水 合物，W及药学可接受的辅料；或者，其中包含式（I)化合物或其药用盐或一水合物，W及 药学可接受的辅料。
9. 根据权利要求8的药物组合物，其特征在于： 其中包含微量的作为杂质的W下式狂）化合物 , 其中相对于式（I)化合物的重量而言，式狂）化合物的含量小于0.2%，例如小于 0. 15%，例如小于0. 1%，例如小于0.05% ; 其中相对于式（I)化合物的重量而言，式狂）化合物的含量为0.0001 %?0.2%，例如 为 0.0001%?0. 15%，例如为 0.0001%?0. 1%，例如为 0.0001%?0.05% ; 其中相对于式（I)化合物的重量而言，式狂）化合物的含量为0.0005%?0.2%，例如 为 0. 0005%?0. 15%，例如为 0. 0005%?0. 1%，例如为 0. 0005%?0. 05% ; 其中相对于式（I)化合物的重量而言，式狂）化合物的含量为0.001 %?0.2%，例如 为 0. 001%?0. 15%，例如为 0. 001%?0. 1%，例如为 0. 001%?0. 05%。
10. 根据权利要求8-9的药物组合物，其特征在于： 其是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等制剂形式； 其中包括；活性药物化合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；所述活性药物化合物为 W下式（I)化合物或其盐、一水合物：
其中所述稀释剂包括但不限于：磯酸氨巧、高岭±、糊精、乳糖、甘露醇、庶糖、微晶纤维 素、粉末化纤维素、沉降碳酸巧、山梨醇和淀粉及其衍生物（例如玉米淀粉、±豆淀粉、可压 性淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉等）、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等等W及它们的组合； 其中包含的活性药物化合物W式（I)化合物计为40重量份，所述稀释剂的量为50? 500重量份；例如所述稀释剂的量为50?400重量份；例如所述稀释剂的量为50?300重 量份；例如所述稀释剂的量为50?200重量份； 其中所述崩解剂包括但不限于；低取代哲丙基纤维素、交联聚维酬、交联駿甲基淀粉 钢、淀粉哲基己酸钢、交联駿甲基纤维素钢等等W及它们的组合； 其中包含的活性药物化合物W式（I)化合物计为40重量份，所述崩解剂的量为50? 500重量份；例如50?400重量份；例如50?300重量份；例如50?200重量份； 其中所述粘合剂例如但不限于；哲丙基纤维素、哲丙基甲基纤维素、聚己締化咯烧酬
(分子量为 5000 ?50000 的 PVP，例如 PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30 等）、聚己締 醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钢、明胶等等化及它们的组合； 其中包含的活性药物化合物W式（I)化合物计为40重量份，所述粘合剂的量为50? 500重量份；例如50?400重量份；例如100?300重量份；例如100?200重量份； 其中所述润滑剂选自：硬脂酸儀、硬脂酸、硬脂酸巧、硬脂酸锋、液状石蜡、聚己二醇、二 氧化娃、胶体二氧化娃、微粉娃胶、滑石粉、淀粉、氨化植物油等等或其组合； 其中包含的活性药物化合物W式（I)化合物计为40重量份，所述润滑剂的量为1?50 重量份；例如所述润滑剂的量为1?25重量份；例如所述润滑剂的量为1?20重量份；例 如所述润滑剂的量为1?10重量份；例如所述润滑剂的量为2?8重量份。
【专利摘要】本发明涉及瑞戈非尼及其制法。本发明具体涉及以下式(I)化合物或其药用盐或一水合物。该式(I)化合物或其药用盐或一水合物，可作为药用原料药。本发明还涉及制备该式(I)化合物或其药用盐或一水合物的方法，以及包含该式(I)化合物或其药用盐或一水合物的药物组合物。本发明式(I)化合物或其药用盐或一水合物作为有种新的新的抗肿瘤药，可有效地用于治疗由异常的VEGFR、PDGFR、raf、p38、和/或flt-3激酶信号介导的疾病和疾病症状。。
【IPC分类】A61P1-16, A61P11-06, A61P9-10, A61P9-04, A61P35-00, A61P7-08, A61P19-02, A61P17-00, A61P37-06, A61P3-10, A61P1-04, A61P9-12, C07D213-81, A61P29-00, A61P1-00, A61P9-00, A61P17-10, A61P27-02, A61P13-12, A61P35-02, A61P19-10, A61P11-00, A61P17-06, A61K31-44
【公开号】CN104592105
【申请号】CN201510069175
【发明人】李阅东, 唐建飞, 沈如杰, 何海珍, 马雯霞, 姚成娥, 张群, 赵福斌, 张婧
【申请人】杭州朱养心药业有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年2月10日