新的三环化合物的制作方法
【专利说明】新的三环化合物
[0001] 本申请是国际申请号为PCT/US2009/046714、国际申请日为2009年6月9日、发明 名称为"新的三环化合物"的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国 家申请号为200980131181. 9。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求以下优先权：申请日为2008年6月10日的美国临时申请61/131，599， 申请日为2008年6月10日的美国临时申请61/131,602,申请日为2008年8月26日的美 国临时申请61/190, 159和申请日为2008年12月5日的美国临时申请61/201，064,其内容 被结合到本文中。
【背景技术】
[0004] 本发明提供了新一类的化合物，包括这样的化合物的药物组合物和使用这样的化 合物的方法，用于治疗或预防与异常的或反常的激酶活性有关的疾病或障碍，特别地涉及 Jakl，Jak2,Jak3,Tyk2,KDR，Flt-3,CDK2,CDK4,TANK，Trk，FAK，Abl，Bcr-Abl，cMet，b-RAF， FGFR3,c-kit，TOGF-R，Syk，PKC激酶或Aurora激酶的异常激活的疾病或障碍。
[0005] 蛋白激酶代表了一大类的蛋白质，其在调节各式各样的细胞过程和维持细胞功能 中起着重要作用。这些激酶的部分非限制性目录包括：非受体酪氨酸激酶如Janus激酶类 (允让1，加1^2，允1^和了71^);融合激酶，如80?4131，成簇黏附激酶$41()^^，1(^和5 71^;受 体酪氨酸激酶如血小板衍生生长因子受体激醇（PDGF-R)，干细胞因子的受体激酶，c-kit， 肝细胞生长因子受体，c-Met，和成纤维细胞生长因子受体，FGFR3 ;和丝氨酸/苏氨酸激酶 如b-RAF，促分裂原活化蛋白激酶（例如MKK6)和SAPK2P。异常的激酶活性已经在许多疾 病状态中被观察到，包括良性和恶性的增殖障碍以及源于免疫和神经系统的不恰当激活的 疾病。本发明的新化合物抑制了一种或多种蛋白激酶的活性并且因此被期待可用于治疗激 酶-介导的疾病。
【发明内容】
[0006] 在第1个实施方案中，本发明提供了式⑴的化合物
【主权项】
1.式（I)的化合物
其药用可接受的盐，前药，生物活性代谢产物，立体异构体和异构体，其中 T是N，U是N，X是CR3和Y是N ;或 T是CR6, U是N，X是CR嘴Y是N ;或 T是N，U是CR4, X是CR3和Y是N ;或 T是CR6, U是CR4, X是CR嘴Y是N ;或 T是CR6, U是N，X是NR嘴Y是C ;或 T是0, U是N，X是CR3和Y是C ;或 T是NR6, U是N，X是CR3和Y是C ;或 T是CR6, U是CR4, X是NR3和Y是C ;或 T是S，U是N，X是CR3和Y是C; R哺R 2每一个独立地是氨，気，-NO? a) (Rb)，团素，-ORa，-SRa，-S做 Ra，-S(0)2Ra，-N02, -C(0)0Ra，-CN，-C(0)N(Ra) (Rb)，-N〇r)c(〇) (Rb)，-C(〇)Ra，-C(OH) RSRb，-N(Ra) S (0) 2-Rb，-S (0) 2N(Ra) (Rb)，-CF3, -OCF3,任选被取代的（Ci-Ce)焼基，任选被取代 的（C2-Ce)帰基，任选被取代的（C2-Ce)快基，任选被取代的咕-Ci。）环焼基，任选被取代的 (CrCi。）杂芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）杂环基，或任选被取代的（Ce-Ci。）芳基； R5是氨，気，-N 化 a) (Rb)，团素，-SR3, -S 做 R3, -S 做 2R3, -N02，-C (0) ORa，-CN, -C 做 N 肥） (Rb)，-N〇f)c(〇) (Rb)，-C(〇)Ra，-C(0H)RaRb，-N〇f)s(〇)2-Rb，-S(0)2N〇f) (Rb)，-CFs，-0CF3， 任选被取代的（Ci-Ce)焼基，任选被取代的（C2-Ce)帰基，任选被取代的（C2-Ce)快基，任选被 取代的咕-Ci。）环焼基，任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）杂环基，或任 选被取代的（Ce-Ci。）芳基； 其中在含-N(R3) (Rb)的部分中，氮、R3和Rb可W形成环，使得-NOT) (Rb)是任选被取代 的咕-Ci。）杂环基或任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，其通过氮连接； R3是氨，任选被取代的桥接的（Cg-Ci2)环焼基，任选被取代的桥接的咕-Ci。）杂环基， 任选被取代的（Ci-C,)焼基，任选被取代的（C3-C1。）环焼基，任选被取代的（C3-C,)环帰基， 任选被取代的（Ce-Ci。）芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，任选被取代的（C2-C1。）杂环基； 或 R3是-A-D-E-G，其中： A是键，-C(0)-，任选被取代的（Ci-Ce)亚焼基，任选被取代的（C2-Ce)亚帰基，任选 被取代的（C2-Ce)亚快基，任选被取代的（C3-C12)环亚焼基，任选被取代的（C2-Ce)亚杂 环基，-C(0)N(Ra)-R6-，-N(Ra)C(0)-R6-，-0-R6-，-N(Ra)-R6-，-S-R6-，-S(0)2-R6-，-s(0) R6-，-C (0-Ra) (Rb) -R6-，-S (0) 2N 巧a) -R6-，-N 巧a) s 做 2-R6-或-N 巧a) c 做 N (Rb) -R6-; D是任选被取代的（Ci-C,)亚焼基，任选被取代的桥接的（Cg-Ci2)环亚焼基，任选被取代
的咕-Ci。）环亚焼基，任选被取代的桥接的（Cs-Ci。）环亚帰基，任选被取代的咕-Ci。）环亚 帰基，任选被取代的（Ce-Ci。）亚芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）亚杂芳基，任选被取代的桥接 的咕-Ci。）亚杂环基或任选被取代的咕-Ci。）亚杂环基； E 是键，-R6-，-Re-C(0)-Re-，-Re-C(0)C(0)-Re-，-Re-C(0)0-Re-，-R6-C(0)C(0) N〇r)-Re_，-Re_N(Ra)-C(Q)c(〇)-Re_，-Re_〇_Re_, -Re_s (的 2_Re_, -Re_s (的-Re_, -Re_s_Re-， -Re-N(Ra)-Re-，-Re-N(Ra)C(0)-R6-，-ReC(0)N〇r)Re-，-Re-〇c(〇)N 巧a)-Re-，-R6-N 巧a)c (的 0R6-，-R6-0C (0) -R6, -R6-N (Ra) C (0) N (Rb) -R6-，-R6-N (R3) s (0) 2-R6-，或-R6-S (0) 2N (Ra) -R6-;或 E是
其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子； G 是氨，気，-N(Ra) (Rb)，团素，-ORa，-SRa，-S(0)Ra，-S(0)2Ra，-N02, -C(0)0Ra，-CN，-c(0) N(Ra) (Rb)，-N(Ra)C(0)Rb，-N(Ra)C(0)0Rb，-0C(0)N(Ra)，-N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(O-Ra) (Rb)2, -C 做 Ra，-CF3, -OCF3, -N(Ra)S(0)2Rb，-S(0)2N(Ra) (Rb)，-S 做 2N(Ra)C 做 Rb，任选被取 代的-(Ci-Ce)焼基，任选被取代的-(C2-Ce)帰基，任选被取代的-(C2-Ce)快基，任选被取 代的-(C3-C1。）环焼基，任选被取代的-(Ci-Ci。）杂芳基，任选被取代的-(Ci-Ci。）杂环基， 任选被取代的-(Cg-Ci。）芳基，任选被取代的-咕-〔6)焼基-咕-〔1。）环焼基，任选被取代 的-(Ci-Ce)焼基-(Ce-Ci。）芳基，任选被取代的-(Ci-Ce)焼基-(Ci-Ci。）杂芳基，或任选被取 代的-咕-〔6)焼基-(Ci-Ci。）杂环基； 其中在含-N(R3) (Rb)的部分中，氮、R3和Rb可W形成环，使得-NOT) (Rb)是任选被取代 的（C2-C1。）杂环基或任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，其通过氮连接； R4和R6每一个独立地是氨，团素，気，任选被取代的桥接的（Cg-Ci2)环焼基，任选被取代 的桥接的咕-〔1。）杂环基，任选被取代的（Q-Cg)焼基，任选被取代的咕-〔1。）环焼基，任选 被取代的（Cs-Cs)环帰基，任选被取代的（Ce-Ci。）芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，任选 被取代的（C2-C1。）杂环基或-JA-M-Q ; 其中： J是键，-C(0)-，任选被取代的（Ci-Ce)亚焼基，任选被取代的（C2-Ce)亚帰基，任选 被取代的（C2-Ce)亚快基，任选被取代的（C3-C12)环亚焼基，任选被取代的（C2-Ce)亚杂 环基，-C(0)N(Ra)-R6-，-N(Ra)C(0)-R6-，-0-R6-，-N(Ra)-R6-，-S-R6-，-S 做 2-R6-，-s(0) R6-，-C (0-Ra) (Rb) -R6-，-S (0) 2N 巧a) -R6-，-N 巧a) s 的)2-R6-或-N 巧a) c 的)N (Rb) -R6-; L是键，任选被取代的（Ci-Cg)亚焼基，任选被取代的桥接的（Cg-Ci2)环亚焼基，任选被 取代的咕-Ci。）环亚焼基，任选被取代的桥接的（Cs-Ci。）环亚帰基，任选被取代的（C3-C1。） 环亚帰基，任选被取代的（Ce-Ci。）亚芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）亚杂芳基，任选被取代的 桥接的咕-Ci。）亚杂环基或任选被取代的咕-Ci。）亚杂环基； M 是键，-R6-，-R6-C (0) -R6-，-R6-C (0) C (0) -R6-，-R6-C (0) 0-R6-，-R6-0C (0) -R6, -R6-C (0) C (0) N 巧a) -Re_, -Re_N 巧3) _c 的)C 的)_Re_, _Re_〇_Re_, _R6_s 的)2_Re_, -Re_s 的)_Re_, _Re_s_R6- ，-R6-N 巧a) -R6-，-R6-N 巧a) c 做-R6-，-R6-C 做 N 巧a) R6-，-Re-oc 做 N 巧a) -R6-，-R6-N 巧a) c 做
0R6-，-R6-N (Ra) C (0) N (Rb) -R6-，-R6-N (R3) S (0)厂R6-，或-R6-S (0) 2N (Ra) -R6-;或 M是
其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子； Q 是氨，気，-N(Ra) (Rb)，团素，-ORa，-SRa，-S(0)Ra，-S(0)2Ra，-N02, -C(0)0Ra，-CN，-C(0) N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(0)Rb，-N(Ra)C(0)0Rb，-N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(0-Ra)(Rb)2, -c(0) Ra，-CF3, -OCF3, -N(Ra)S 做 2於，-S 做 2N(Ra) (Rb)，-S 做 2N(Ra)C 做 Rb，任选被取代的（Ci-Ce) 焼基，任选被取代的咕-〔6)帰基，任选被取代的咕-〔6)快基，任选被取代的（C3-C1。）环焼 基，任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）杂环基，任选被取代的（Ce-Ci。）芳 基，任选被取代的-咕-〔6)焼基-咕-〔1。）环焼基，任选被取代的-咕-〔6)焼基-(Cg-Ci。）芳 基，任选被取代的-(Ci-Ce)焼基-(Ci-Ci。）杂芳基，或任选被取代的-(Ci-Ce)焼基-(Ci-Ci。） 杂环基； 其中在含-N(R3) (Rb)的部分中，氮、R3和Rb可W形成环，使得-NOT) (Rb)是任选被取代 的（C2-C1。）杂环基或任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，其通过氮连接； R3和Rb每一个独立地是氨，気，任选被取代的（Ci-Ci。）焼基，任选被取代的（C2-C1。）帰 基，任选被取代的咕-〔1。）快基，任选被取代的咕-〔1。）焼基-〇-咕-〔1。）焼基，任选被取代 的咕-Ci。）环焼基，任选被取代的（Ce-Ci。）芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，任选被取代 的（Ci-Ci。）杂环基，任选被取代的-(Ci-Ce)亚焼基-(C3-C1。）环焼基，任选被取代的-(Ci-Ce) 亚焼基-(Ce-Ci。）芳基，任选被取代的-(Ci-Ce)亚焼基-(C1-C1。）杂芳基，或任选被取代 的-咕-〔6)亚焼基-(Ci-Ci。）杂环基；和 R6每一次出现时独立地是键，任选被取代的（Ci-Ci。）亚焼基，任选被取代的咕-Ci。）亚 帰基，任选被取代的咕-〔1。）亚快基，任选被取代的-咕-〔1。）亚焼基-〇-咕-〔1。）亚焼基，任 选被取代的咕-Ci。）环亚焼基，任选被取代的（Ce-Ci。）亚芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）亚杂 芳基，或任选被取代的（Ci-Ci。）亚杂环基； 前提是当化合物是如下时
R3是如上定义的和R6不是通过氮或氧原子连接到化哇环；和 前提是当化合物是如下时
当R3是H，CH 3或-C做0H时，那么R 4不是H，-C (0) 0CH 2邸3, -C (0) NH-任选被取代的苯 基，-NHC (0)-任选被取代的苯基或-S做2-苯基。
2.式2的化合物的用途：
用于形成式（la)的化合物
其药用可接受的盐，前药，生物活性代谢产物，立体异构体和异构体，其中 RP是氨，-SO 2N(CH3)2, -S〇2 化 4,6- S 甲基苯基），-S〇2苯基，-SO 2 (4-下 基苯基），-S02(4-甲基苯基），-S02(4-甲氧基苯基），-CWOC&CCls，-C做 0邸2邸251(邸3)3, -C(0)0C(CH3)3, -C(0)0C(CH3)2(CCl3)，-C(0)0-1-金巧U 焼基，-CH = 邸2, -c&c&ci,-邸(0邸2邸3)邸3, -CH2CH2-2-化巧基，-CH2CH2-4-化巧基，-Si(C(CH3)3) (邸3)2, -Si(CH(CH3)2)3,"邸2苯基，-CH 2(4-邸3〇-苯基），-邸2化4-二-甲氧基苯 基），-邸2(2-硝基苯基），-化4-二硝基苯基），-邸2"0)苯基，-C(苯基）3, -CH(苯 基）2, -C (苯基）2 (4-化巧基），-N(邸3) 2, -C&OH，-邸2〇邸3, -CH(0邸2邸3) 2, -C&OC&C&Cl，-CH aOC&C&Si (邸3) 3, -C&OC (邸3) 3, -C&a