(C3-C1。）环焼基，任选被取代 的-(Ci-Ce)焼基-(Ce-Ci。）芳基，任选被取代的-(Ci-Ce)焼基-(Ci-Ci。）杂芳基，或任选被取 代的-(Ci-Ce)焼基-(Ci-Ci。）杂环基； 其中在含-N(R3) (Rb)的部分中，氮、R3和Rb可W形成环，使得-NOT) (Rb)是任选被取代 的咕-Ci。）杂环基或任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，其通过氮连接； R6是氨，团素，気，任选被取代的桥接的（C广C。）环焼基，任选被取代的桥接的咕-Ci。） 杂环基，任选被取代的（Ci-Cs)焼基，任选被取代的咕-Ci。）环焼基，任选被取代的（Cs-Cs)
环帰基，任选被取代的（Ce-Ci。）芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，任选被取代的（C2-C1。） 杂环基或-J-L-M-Q ; 其中： J是键，-C(0)-，任选被取代的（Ci-Ce)亚焼基，任选被取代的（C2-Ce)亚帰基，任选 被取代的（C2-Ce)亚快基，任选被取代的（C3-C12)环亚焼基，任选被取代的（C2-Ce)亚杂 环基，-C(0)N(Ra)-R6-，-N(Ra)C(0)-R6-，-0-R6-，-N(Ra)-R6-，-S-R6-，-S 做 2-R6-，-S(0) R6-，-C (0-Ra) (Rb) -R6-，-S (0) 2N 巧a) -R6-，-N 巧a) s 的)2-R6-或-N 巧a) c 的)N (Rb) -R6-; L是键，任选被取代的（Ci-Cg)亚焼基，任选被取代的桥接的（Cg-Ci2)环亚焼基，任选被 取代的咕-Ci。）环亚焼基，任选被取代的桥接的（Cs-Ci。）环亚帰基，任选被取代的（C3-C1。） 环亚帰基，任选被取代的（Ce-Ci。）亚芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）亚杂芳基，任选被取代的 桥接的咕-Ci。）亚杂环基或任选被取代的咕-Ci。）亚杂环基； M 是键，-R6-，-R6-C (0) -R6-，-R6-C (0) C (0) -R6-，-R6-C (0) 0-R6-，-R6-0C (0) -R6, -R6-C (0) C (0) N 巧a) -Re_, -Re_N 巧3) _c 的)C 的)_Re_, _Re_〇_Re_, _R6_s 的)2_Re_, -Re_s 的)_Re_, _Re_s_R6- ，-R6-N 巧a) -R6-，-R6-N 巧a) c 做-R6-，-R6-C 做 N 巧a) R6-，-Re-oc 做 N 巧a) -R6-，-R6-N 巧a) c 做 0R6-，-R6-N (Ra) C (0) N (Rb) -R6-，-R6-N (R3) s (0)厂R6-，或-R6-S (0) 2N (Ra) -R6-;或
其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子； Q 是氨，気，-N(Ra) (Rb)，团素，-ORa，-SRa，-S(0)Ra，-S(0)2Ra，-N02, -C(0)0Ra，-CN，-C(0) N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(0)Rb，-N(Ra)C(0)0Rb，-N(Ra)C(0)N(Rb)2, -C(0-Ra)(Rb)2, -c(0) Ra，-CF3, -OCF3, -N(Ra)S 做 2於，-S 做 2N(Ra) (Rb)，-S 做 2N(Ra)C 做 Rb，任选被取代的（Ci-Ce) 焼基，任选被取代的咕-〔6)帰基，任选被取代的咕-〔6)快基，任选被取代的（C3-C1。）环焼 基，任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）杂环基，任选被取代的（Ce-Ci。）芳 基，任选被取代的-咕-〔6)焼基-咕-〔1。）环焼基，任选被取代的-咕-〔6)焼基-(Cg-Ci。）芳 基，任选被取代的-(Ci-Ce)焼基-(Ci-Ci。）杂芳基，或任选被取代的-(Ci-Ce)焼基-(Ci-Ci。） 杂环基； 其中在含-N(R3) (Rb)的部分中，氮、R3和Rb可W形成环，使得-NOT) (Rb)是任选被取代 的（C2-C1。）杂环基或任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，其通过氮连接； R3和Rb每一个独立地是氨，気，任选被取代的（Ci-Ci。）焼基，任选被取代的（C2-C1。）帰 基，任选被取代的咕-〔1。）快基，任选被取代的咕-〔1。）焼基-〇-咕-〔1。）焼基，任选被取代 的咕-Ci。）环焼基，任选被取代的（Ce-Ci。）芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）杂芳基，任选被取代 的（Ci-Ci。）杂环基，任选被取代的-(Ci-Ce)亚焼基-(C3-C1。）环焼基，任选被取代的-(Ci-Ce) 亚焼基-(Ce-Ci。）芳基，任选被取代的-(Ci-Ce)亚焼基-(C1-C1。）杂芳基，或任选被取代 的-咕-〔6)亚焼基-(Ci-Ci。）杂环基；和 R6每一次出现时独立地是键，任选被取代的（Ci-Ci。）亚焼基，任选被取代的咕-Ci。）亚 帰基，任选被取代的咕-〔1。）亚快基，任选被取代的-咕-〔1。）亚焼基-〇-咕-〔1。）亚焼基，任
选被取代的咕-Ci。）环亚焼基，任选被取代的（Ce-Ci。）亚芳基，任选被取代的（Ci-Ci。）亚杂 芳基，或任选被取代的（Ci-Ci。）亚杂环基。
7. -种药物组合物，其包括权利要求1中定义的式（I)的化合物
药用可接受的载体和赋形剂和第二治疗剂，所述第二治疗剂选自细胞活素抑制抗炎 药，其它人细胞活素或生长因子的抗体或枯抗剂，比-1，比-2,比-3,比-4,比-5,比-6,比-7， 比-8,比-12，比-15，比-16，比-21，比-23,干扰素，EMAP-II，GM-CSF，FGF，PDGF，CTLA 或它们 的配体包括 CD154, HUMIRA?.REMICADE?，SIMPONITM(戈利木单抗（golimumab))，CIMZIA?, ACTEMRA?，CDP 571，可溶性 p55 或 P75TNF 受体，ENBREL?，来那西普（lenercept)，TNF a 转化酶抑制剂，比-1抑制剂，白介素11，比-18枯抗剂，比-12枯抗剂，比-12抗体，可溶 性比-12受体，比-12结合蛋白，非消耗性抗CD4抑制剂FK506,雷帕霉素（rapamycin)， 麦考酷酸吗己醋（myco地enolate mofetil)，来氣米特，NSAIDs，布洛芬，皮质类固醇，磯 酸二醋酶抑制剂，腺巧（adensosine)激动剂，抗血栓形成药，补体抑制物，肾上腺素能 药，IL-1目转化酶抑制剂，T细胞信号激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮賴化巧，6-琉 基嘿岭，衍生物p75TNFRIgG，S比-1RI，sIL-lRII，SIL-6R，塞来考昔，轻氯唾硫酸盐，罗非 昔布（rofecoxib)，英夫利西（inflixim油），蔡普生，伐地考昔（valdecoxib)，柳氮賴化 巧，美洛昔康（meloxicam)，己酸盐，金硫下二轴，阿斯匹林，曲安奈德，蔡賴酸右丙氧芬 (propoxyphene napsylate)/apap，叶酸盐，蔡下美丽，双氯芬酸，化罗昔康，依巧度酸，双氯 灭痛，奧沙普秦，轻考丽HC1，重酒石酸二氨可待因丽/apap，双氯灭痛/米索前列醇，芬太 尼，阿那白滞素，曲马多HC1，双水杨醋，舒林酸，维生素B12/fa/维生素B6,扑热息痛，阿仑 麟酸轴，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，剛巧美辛，氨基葡萄糖sulf/软骨素，阿米替林HC1，賴胺 嚼巧，轻考丽HC1/扑热息痛，奧洛他定HC1米索前列醇，蔡普生轴，奧美拉哇，环磯醜胺，利 妥昔单抗（rituxim油），比-1TRAP，MRA，CTLA4-IG，比-18BP，抗-比-12,抗-IL15, VX-740,罗 氣司特，IC-485，CDC-801，S1P1 激动剂，FTY720，PKC 家族抑制剂，Ruboxistaurin，AEB-071， Mesopram,甲氨蝶岭，来氣米特，皮质类固醇，budenoside,地塞米松（dexamethasone),柳 氮賴化巧，5-氨基水杨酸，奧沙拉秦，IL-1目转化酶抑制剂，比-Ira，T细胞信号抑制剂， 酪氨酸激酶抑制剂，6-琉基嘿岭，比-11，5-氨基水杨酸〇11633131111116)，泼尼松，硫哇嘿岭， 琉嘿岭，英夫利西（inflixim油），甲基泼尼松龙玻巧酸醋轴，地芬诺醋/atrop硫酸盐，洛 脈下胺盐酸盐，奧美拉哇，叶酸盐，环丙沙星/葡萄糖-水，氨可丽，酒石酸氨盐/apap，盐 酸四环素，醋酸氣轻松，甲硝哇，硫柳隶/测酸，考来帰胺/藏糖，环丙沙星盐酸盐，硫酸 畏着碱，盐酸脈替巧，咪达哇仑盐酸盐，轻考丽HC1/扑热息痛，异丙嗦盐酸盐，磯酸轴，新 诺明（sulfamethoxazole)/甲氧予氨嚼巧（trimethoprim),聚卡波非，蔡賴酸右丙氧芬 (propoxyphene napsylate)，氨化可的松，多种维生素，己柳氮二轴，磯酸可待因/apap, 考来维仑肥1，维生素B12,叶酸，左氧氣沙星，那他珠单抗（natalizum油），干扰素-Y，甲 基氨化泼尼松（methylpre化isolone)，硫哇嘿岭，环磯醜胺，环抱菌素，甲氨蝶岭，4-氨基
化巧，替扎尼定，干扰素-目la, AVONEX⑥，干扰素-目化，BETASE民ON⑥，干扰素 a -n3,干扰素-a，干扰素目 la-IF,化ginterferon a 化，Copolymer I, COPAXONE⑩， 高压氧，静脉内免疫球蛋白，克拉屈滨，环抱菌素，FK506,麦考酷酸吗己醋（myco地enolate mofetil)，来氣米特，NSAIDs，皮质类固醇，氨化泼尼松（pre化isolone)，磯酸二醋酶抑 巧1|剂，腺巧（adensosine)激动剂，抗血栓形成药，补体抑制物，肾上腺素能药，消炎细胞 活素，干扰素-目，IFN目la, IFN目lb, Copaxone,皮质类固醇，半脫天冬酶抑制剂，半脫天 冬酶-1的抑制剂，CD40配体和CD80的抗体，阿仑单抗（alemtuzum油），屈大麻酷，达克 珠单抗（daclizum油），米巧意酿，扎利罗登盐酸盐，氨化政格拉默己酸盐，那他珠单抗 (natalizunrab)，sinMbidol, a -immunokine 順S03, ABR-215062, AnergiX. MS,趋化因子 受体枯抗体，BBR-2778, calagualine，CPI-1189,脂质体封装的米巧意酿，T肥.CBD，大麻素 激动剂，MBP-8298, mesopram, MNA-715,抗-比-6 受体抗体，neurovax，[]lt非尼丽 allotrap 1258(畑P-1258)，sTNF-Rl，他仑帕奈，特立氣胺，TGF-beta2,替利莫肤，VLA-4枯抗剂，干扰 素Y枯抗剂，IL-4激动剂，双氯芬酸，米索前列醇，蔡普生，美洛昔康（meloxicam)，剛巧美 辛，双氯芬酸，甲氨蝶岭，硫哇嘿岭，米诺环素，泼尼松，依那西普，罗非昔布（rofecoxib)， 柳氮賴化巧，蔡普生，来氣米特，醋酸甲基强的松龙，剛巧美辛，轻氯奎硫酸盐，泼尼松，舒林 酸，增强型倍他米松diprop〇3etamethasone diprop augmented),英夫利西（inflixim油）， 甲氨蝶岭，叶酸盐，曲安奈德，双氯芬酸，二甲基亚讽，化罗昔康，双氯灭痛，丽洛芬 (ketoprofen)，美洛昔康（meloxicam)，甲基氨化泼尼松（methylpre化isolone)，蔡了美 丽，巧美下轴，卡泊H帰，环抱菌素，双氯灭痛/米索前列醇，醋酸氣轻松，氨基葡萄糖硫酸 盐，金硫了二轴，重酒石酸二氨可待因丽/apap，利塞麟酸轴，賴胺嚼巧，硫鸟嘿岭，伐地考 昔（valdecoxib), alefac巧t，和efalizumab，双氯芬酸，蔡普生，布洛芬，化罗昔康，剛巧美 辛，C0X2抑制剂，罗非昔布（rofecoxib),伐地考昔（valdecoxib)，轻氯奎，留体，氨化泼尼 松（pre化isolone), budenoside,地塞米松（dexamethasone),细胞毒素，硫哇嘿岭，环磯醜 胺，麦考酷酸吗己醋（myco地enolate mofetil)，PDE4的抑制剂，嘿岭合成抑制剂，柳氮賴化 巧，5-氨基水杨酸，奧沙拉秦，Imuran⑥，CTLA-4-IgG，抗-B7家族抗体，抗-PD-1家族抗体， 抗-细胞活素抗体，fonotolizumab，抗-IFNg抗体，抗-受体受体抗体，抗-IL-6受体抗体， B细胞表面分子的抗体，LJP 394,利妥昔单抗（rituxim油），抗-CD20抗体和lymphostat-B。
【专利摘要】新的三环化合物。本发明提供了式(I)的化合物，其药用可接受的盐，前药，生物活性代谢产物，立体异构体和异构体，其中变量在文中进行定义。本发明的化合物可用于治疗免疫和肿瘤状况。
【IPC分类】A61P31-22, A61P37-08, A61K31-4985, A61P27-02, C07D498-14, C07D471-14, A61P13-12, A61P3-10, A61P19-02, A61P7-02, A61P33-08, A61K31-4545, A61P9-12, A61P35-02, A61P9-00, C07D513-14, A61P31-12, A61P9-04, A61K31-437, A61P21-00, A61P9-10, A61P29-00, A61P25-14, A61P37-06, A61K31-444, A61P7-06, A61P17-06, A61K31-501, A61P17-00, A61P15-00, A61P25-16, A61P35-00, A61P1-00, A61P27-10, A61P11-00, C07D487-14, A61P25-00, A61P25-28
【公开号】CN104592231
【申请号】CN201410747767
【发明人】N.维沙特, M.A.阿吉里亚迪, D.J.考德伍德, A.M.埃里克森, B.A.费亚门戈, K.E.弗兰克, M.弗里德曼, D.M.乔治, E.R.格德肯, N.S.约瑟夫索恩, B.C.李, M.J.莫里特科, K.D.斯图尔特, J.W.沃斯, G.A.怀莱士, L.王, K.R.沃勒
【申请人】Abbvie 公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2009年6月9日
【公告号】CA2727032A1, CN102118968A, EP2299821A1, EP2299821A4, US8962629, US20090312338, US20150210708, WO2009152133A1