一种(2s,3r,4s)-4-羟基异亮氨酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学及药物化学领域，具体设及一种（2S，3R，4巧-4-哲基异亮氨 酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 目前，糖尿病已经成为一个世界性问题，而总糖尿病中的90%为2型糖尿病，已 成为各国关注的主要公共健康问题。豆科胡芦己属植物胡芦己（Trigonellafoenum- graecum)具有降糖和改善膜岛素抵抗（insulinresistance)等作用。研究表明，膜岛素抵 抗是代谢综合症和2型糖尿病等发病机制中的共同病理生理现象。因此，改善膜岛素抵抗 是防治2型糖尿病的关键。
[0003] 4-哲基异亮氨酸是从胡芦己中分离到的一种游离型氨基酸，可增强受体对膜 岛素的敏感性，具有较强的促膜岛素分泌活性。研究显示，在其多达8种立体异构体中， (2S，3R，4S)-4-哲基异亮氨酸促膜岛素分泌活性最强，可用于治疗2型糖尿病。
[0004] 目前，做，3R，4S)-4-哲基异亮氨酸的主要来源是胡芦己种子。但从天然植物中提 取分离受到资源限制，产量有限，同时纯化难度大，难W大量制备高纯品。（2S，3R，4S)-4-哲 基异亮氨酸的人工合成已见报道，但大多数文献报道的合成路线冗长，总收率低，所用原料 昂贵。Shimizu (Biosci. Biotechnol. Biochem. , 2007, 71, 1607-1615. )，Kivero (Applied Biochemistry and Microbiology, 2012,48,639-644.)和 Smirnov(Microbiol. Lett. ,2012, 331，97-104.)分别报道了 一种通过酶催化合成4-哲基异亮氨酸的方 法。但该些方法所用生物酶的获取困难，反应效率不高，产品立体选择性也不令人满意。 Sasaki巧ur. J. org. Chem.，2002, 834-839.)于2002年首次报道了一种通过有机全合成制 备（2S，3R，4巧-4-哲基异亮氨酸的方法。但因合成工艺步骤长，操作复杂，不适合工业化生 产。2010 年 KumaraswamyG. Org. Chem. 2010, 75, 2745-2747.)报道了 一种通过手性有机催 化剂合成（2S，3R，4巧-4-哲基异亮氨酸的方法。但该合成工艺因使用臭氧，危险性高，且所 使用的手性有机催化剂合成较难，价格昂贵等原因，同样难W工业化。
[0005] 为了能大量生产高纯（2S，3R，4巧-4-哲基异亮氨酸，有必要研究一种可适合工业 生产的新合成方法。
【发明内容】
[0006] 本发明目的在于提供一种适用于工业化生产的（2S，3R，4巧-4-哲基异亮氨酸的 合成方法。
[0007] 为达到上述目的，采用技术方案如下：
[000引一种（2S，3R，4巧-4-哲基异亮氨酸的合成方法，W (S) -3-哲基-4-苯基-2- 了酬 为原料，经环合、偶联、氨化、还原并水解制备得到（2S，3R，4巧-4-哲基异亮氨酸。
[0009] 按上述方案，所述（2S，3R，4巧-4-哲基异亮氨酸的合成方法，包括W下步骤：
[0010] 1)在二氯甲烧中将做-3-哲基-4-苯基-2-了酬、N-Boc-己胺酸、N，N-二异 丙基己胺混合，冷却到0-5°C滴加苯甲酯氯，保温揽拌5-化；反应完全后加水破坏，有机层 用饱和碳酸钢水溶液洗漆；加入盐酸混合揽拌Ih后静置分层，将有机层浓缩并干燥；加入 己酸己醋，并用碳酸钢调节抑值中性后加入无水硫酸钢干燥、过滤，滤液浓缩至干后得到 (S)-6-苄基-5-甲基-3, 6-二氨-2H-1，4-恶嗦-2-酬；
[0011] 。无水THF与做-6-苄基-5-甲基-3, 6-二氨-2H-1，4-恶嗦-2-酬混合，冷 却到0-5摄氏度并保温，加入无水二氯化锋揽拌混合lOmin，滴加叔了醇钟揽拌混合比， 加入了二酬揽拌混合化，然后自然升温至室温，加入饱和氯化锭水溶液破坏；反应液用甲 基叔了基離萃取，有机层用饱和食盐水洗漆，干燥、过滤并浓缩，己酸己醋-石油離结晶得 (S, E) -6-苄基-5-甲基-3- (3-氧代了 -2-亚基）-3, 6-二氨-2H-1, 4-恶嗦-2-酬；
[0012] 3)己酸己醋与S，巧-6-苄基-5-甲基-3-(3-氧代了 -2-亚基）-3, 6-二 氨-2H-1，4-恶嗦-2-酬混合，惰性气体保护下加入5 % Pd/C，通入氨气反应lOh，排 空并通入惰性气体，过滤、浓缩、干燥得到（3S，6S) -6-苄基-5-甲基-3-(佩-3-氧代 了 -2-基）-3, 6-二氨-2H-1, 4-恶嗦-2-酬；
[001引 4)将异丙醇、（3S, 6S) -6-苄基-5-甲基-3-(佩-3-氧代了 -2-基）-3, 6-二 氨-2H-1，4-恶嗦-2-酬、异丙醇侣混合并升温至60-65°C，反应完全后浓缩至干；加入盐酸 回流，冷却至室温后甲基叔了基離萃取；有机层用饱和食盐水洗漆，干燥、过滤，浓缩至干； 精馈收集133-135C馈分，回收起始物（S)-3-哲基-4-苯基-2-了酬；萃取后将有机层洗 漆、干燥并减压蒸去溶剂，加入甲基叔了基離并通入氯化氨气体调抑至2. 5 ;减压蒸去溶 剂，用己醇重结晶得到白色针状结晶物（2S，3R，4巧-4-哲基异亮氨酸。
[0014] 本发明合成路线如下：
[0015]
【主权项】
1. 一种（2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸的合成方法，其特征在于以（S)-3-羟基-4-苯 基-2- 丁酮为原料，经环合、偶联、氢化、还原并水解制备得到（2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨 酸。
2. -种（2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸的合成方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 在二氯甲烷中将（S)-3-羟基-4-苯基-2-丁酮、N-Boc-乙胺酸、N，N-二异丙基乙胺 混合，冷却到0-5°C滴加苯甲酰氯，保温搅拌5-7h ;反应完全后加水破坏，有机层用饱和碳 酸钠水溶液洗涤；加入盐酸混合搅拌Ih后静置分层，将有机层浓缩并干燥；加入乙酸乙酯， 并用碳酸钠调节PH值中性后加入无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干后得到（S)-6-苄 基-5-甲基-3, 6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮； 2) 无水THF与（S) -6-苄基-5-甲基-3, 6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮混合，冷却到0-5 摄氏度并保温，加入无水二氯化锌搅拌混合lOmin，滴加叔丁醇钾搅拌混合lh，加入丁二酮 搅拌混合3h，然后自然升温至室温，加入饱和氯化铵水溶液破坏；反应液用甲基叔丁基醚 萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩，乙酸乙酯-石油醚结晶得（S，E)-6-苄 基-5-甲基-3-(3-氧代丁 -2-亚基）-3, 6-二氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮； 3) 乙酸乙酯与S，E) -6-苄基-5-甲基-3- (3-氧代丁 -2-亚基）-3, 6-二氢-2H-1，4-恶 嗪-2-酮混合，惰性气体保护下加入5 % Pd/C，通入氢气反应10h，排空并通入惰性气体， 过滤、浓缩、干燥得到（3S, 6S) _6_苄基-5-甲基_3_ ((R) _3_氧代丁 -2-基）-3, 6-二 氢-2H-1, 4-恶嗪-2-酮； 4) 将异丙醇、（3S，6S)-6-苄基-5-甲基-3-((R)-3-氧代丁 -2-基）-3,6-二 氢-2H-1，4-恶嗪-2-酮、异丙醇铝混合并升温至60-65°C，反应完全后浓缩至干；加入盐酸 回流，冷却至室温后甲基叔丁基醚萃取；有机层用饱和食盐水洗涤，干燥、过滤，浓缩至干； 精馏收集133-135?馏分，回收起始物（S)-3-羟基-4-苯基-2-丁酮；萃取后将有机层洗 涤、干燥并减压蒸去溶剂，加入甲基叔丁基醚并通入氯化氢气体调PH至2. 5 ;减压蒸去溶 剂，用乙醇重结晶得到白色针状结晶物（2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸。
【专利摘要】本发明公开了一种(2S,3R,4S)-4-羟基异亮氨酸的合成方法，以(S)-3-羟基-4-苯基-2-丁酮为原料，经环合、偶联、氢化、还原并水解制备得到(2S,3R,4S)-4-羟基异亮氨酸。其制备工艺合成路线短，反应条件温和，操作简单、安全，总收率高，适合工业化放大。而且起始原料(S)-3-羟基-4-苯基-2-丁酮可以循环使用：在最后一步水解生成目标产物(2S,3R,4S)-4-羟基异亮氨酸时，起始原料(S)-3-羟基-4-苯基-2-丁酮同时生成并回收，回收率达62％以上；回收的(S)-3-羟基-4-苯基-2-丁酮可以再次循环使用。
【IPC分类】C07C227-32, C07C229-22
【公开号】CN104649918
【申请号】CN201510067089
【发明人】黄建, 陈金芳, 徐启明, 冯薇伟, 周娟
【申请人】湖北木仓生物科技有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年2月9日