一种含β-氨基酯的三元环衍生物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及合成医药化工领域，主要设及一种快速、高选择性的含0-氨基醋的 =元环衍生物及其化学合成方法和应用。
【背景技术】
[0002] 有大量文献报道=元环衍生物在生物体内具有抗菌、抗病毒W及酶抑制等生物 活性，因此对其合成方法的研究一直是天热产物研究领域和药物化学领域的热点课题。 传统方法合成S元环衍生物一般通过締姪的不对称环丙烷化，Simmons-Smith环丙烷化 (J. Org. Chem. 2010, 75,1244)，基于麦克尔加成的环丙烷化（Tetr址e化on, 2008,64, 7041) 等方法来实现。但是，鉴于=元环衍生物的重要生物用途，结构多样性的=元环衍生物被大 量需要，W上方法远远不能满足该种需求。
【发明内容】
[0003] 本发明公开一系列结构多样性的式（I)含0 -氨基醋的S元环衍生物来满足上述 对结构多样性的S元环衍生物的大量需要，同时公开一种制备式（I)含0-氨基醋的S元 环衍生物的方法，即将环丙基重氮化合物中的=元环直接引入到目标分子中。立元环本身 是张力大的环，在反应中易开环，不易在目标分子中得到保留。本发明克服现有技术中=元 环本身的上述缺陷，公开一种制备路线短，反应可靠、操作简单的含0 -氨基醋的=元环衍 生物的合成方法。本发明设计了 W环丙基重氮化合物、节醇与亚胺为原料、只经一步反应就 制备得到含0 -氨基醋的=元环衍生物的方法。相比于已报道的合成方法，本发明的方法 具有原料化合物廉价易得、反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、原 子经济性高等特点，本发明及其制备方法在药物合成领域具有广阔应用前景。
[0004] 本发明提出的含0-氨基醋的S元环衍生物，如式（I)所示，
[0005]
【主权项】
1. 一种含β-氨基酯的三元环衍生物，其特征在于，如式（I)所示，
其中， Ar1为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、 9-蒽基； Ar2为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、 3-甲氧基苯基； Ar3为芳基，选自于苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基。
2. -种含β -氨基酯的三元环衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成反应中，将苄 醇、亚胺、醋酸铑、手性BINOL磷酸、4Α分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将环丙基重 氮化合物溶于有机溶剂配制成环丙基重氮化合物溶液；将环丙基重氮化合物溶液加入前述 混合溶液；经反应、纯化得到高对映选择性和高非对映选择性的含β-氨基酯的三元环衍 生物；所述合成反应如式（Π )所示：
其中，Ar1为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯 基、9-葱基；Ar2为芳基，选自于苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4 -甲基苯基、4-硝基苯基、2-硝 基苯基、3-甲氧基苯基；Ar 3为芳基，选自于苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴 苯基。
3. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应温度为-40~40°C。
4. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述环丙基重氮化合物、苄醇、亚胺、醋 酸铑、手性BINOL磷酸的投料量摩尔比为环丙基重氮化合物：苄醇：亚胺：醋酸铑：手性 BINOL 磷酸= 1.0 : 0.8 : 0.8 : 0.008 : 0.04 ~1.0 : 1.5 : 1.5 : 0.07 : 0.06; 4A 分 子筛投料量为100~500mg/mmol亚胺；有机溶剂用量与亚胺用量的比例为IOmL : Immol~ 5mL : Immol0
5. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物包括环丙基重氮乙酸 酯。
6. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述苄醇为苯基取代苄醇和芳基取代 苄醇。
7. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述亚胺为苯基取代的芳香亚胺。
8. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲 烷、甲苯、1，2-二氯乙烷或甲苯。
9. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述手性BINOL磷酸为 (R)-TIRP-BINOL 磷酸。
10. 如式⑴所示含β -氨基酯的三元环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤 疾病为骨髓瘤。
【专利摘要】本发明涉及一种含β-氨基酯的三元环衍生物及其化学合成方法，以环丙基重氮化合物、苄醇和亚胺为原料，以分子筛为吸水剂，以手性BINOL磷酸和醋酸铑为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应得到产物。本发明合成方法具有高原子经济性、高选择性的优势，并且反应条件温和，操作简单安全。本发明制备得到的含β-氨基酯的三元环衍生物是重要的化工和医药中间体，并具有生物活性，适用于抗肿瘤药物的制备应用。
【IPC分类】A61P19-08, C07C229-34, A61P35-00, C07C227-32
【公开号】CN104649917
【申请号】CN201510011442
【发明人】胡文浩, 李明凤, 郑庆, 金伟峰, 刘顺英
【申请人】华东师范大学
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年1月9日