的风险收益比，替吉环素对于某些医院感染（例如 医院获得性肺炎）也具有有限的应用。
[0008] 因此，替吉环素（作为甘氨酰环素类抗生素的一种代表）的治疗窗的扩展将是非 常有益的。
[0009] 在一个方面，这可以通过治疗选择来实现，所述治疗选择将效力扩展至对替吉环 素具有高易感性断点的细菌，或能够降低所述治疗药物在临床病例（其到目前为止被判断 为与不利的风险收益比有关）中的有效量。在临床场合中避免替吉环素单一疗法的缺点的 标准方案是，将该药物与互补抗生素组合。
[0010] 在历史上，采用不同的方法来表征单独的和组合的两种药学活性成分的生物 学效应（E.Jawetz, Antimicrob. Agents Chemother.，1967 ;203_209 ;T.-C.Chou,P. Talalay, Adv. Enzyme Regul.，1984, 22, 27-55)。同时，关于观察到的药物-药物相互作 用的分类，特别是对于抗生素，达到了广泛的同意。根据该术语，主要基于组合剂量-响 应作用的量，如果两种活性组分性能彼此独立地分别具有相似联合作用，那么将药物-药 物相互作用确定为"累加的"或"中性的（indifferent)"。术语"拮抗作用"用于这样的 情况：其中可以观察到施加的活性化合物对彼此的负面影响，主要是它们彼此抵消的情 况。最后，"协同作用"用于这样的情况：其中剂量-响应显著增强，超过单独的每种个别 药物的固有水平（J. M. T. Hamilton-Miller, J. Antimicrob. Chemother.，1985, 15, 655-657 ; G. M. Eliopoulos, R. C. Moellering Jr.,"Antibiotics in laboratory medicine"，1991, 第 3 版，The William & Wilkins Co.,432-492)。
[0011] 可以在不同的临床和临床前阶段评估抗生素的具体药物_药物相互作用。目 前，最广泛地使用的研宄抗生素组合的体外方法是西洋跳棋盘技术（checkerboard technique)(其产生分级抑制浓度指数）和杀死曲线方法（H. 0? Hal lender等 人，Antimicrob. Agents Chemother.，1982 ;22, 743-752 ;M. J. Hall 等人，J. Antimicrob. Chemother.，1983, 11，427-433)。经补充几种应用基本上相同原理的技术（例如 R. C. Li 等人，Antimicrob. Agents Chemother.,1993；37, 523-531 ；Chr.C.Sanders 等 人，Antimicrob. Agents Chemother.,1993 ;37, 260-264)，这些试验的意图主要是鉴别用于 临床应用的潜在协同组合或避免拮抗组合在临床实践中的应用。但是，所有体外技术到目 前为止都受阻于标准化的缺乏，特别是对体内情形的预测力的缺乏。因此，强烈地建议直接 评估共同施用的药物化合物的效力的体内实验。
[0012] 在替吉环素的情况下，已经针对宽范围的敏感的和多耐药性的革兰氏阳性和革兰 氏阴性细菌研宄了与多种其它抗细菌剂的组合（综述：J.M.Ent enZa，P.M〇rreill〇n，Int. J. Antimicrob. Agents, 2009, 34, 8. el_8. e9)。在体外，大多数组合主要产生中性应答，即既 没有观察到协同作用也没有观察到拮抗作用。
[0013] 尽管如此，仅少数组合对特定细菌的某些分离物表现出协同作用。
[0014] 仍然存在日益增加的补充当前武器库（arsenal)的需要，以克服在对于患者有利 的风险收益比治疗病原体的困难。因此，在体内提供强协同效应的药物组合会提供向前的 重大一步。
[0015] 本发明提供了一种新的组合产品（combination)，其包含下式的发夹肽模拟 物（peptidomimetic)环（-Thr-Trp-Ile-Dab-〇rn- DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Se;r-DP;r〇-P ro)⑴，
[0016] 其中
[0017] Dab 是（S) -2, 4-二氨基丁酸；
[0018] DDab 是（R) -2, 4-二氨基丁酸；
[0019] Orn 是（S) -2, 5-二氨基戊酸；
[0020] 如果没有明确地指定为D-氨基酸残基，按照标准的IUPAC命名法，所有其它氨基 酸残基是L-氨基酸残基，
[0021] 和
[0022] 甘氨酰环素类的化合物，特别是替吉环素，
[0023] 或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物。
[0024] 为了避免疑义，在下文中给出了氨基酸的缩写（其对应于通常采用的惯常实践） 的列表，所述氨基酸或所述氨基酸的残基适合用于本发明的目的并在本文件中提及。
[0025] 描述信息L和D(例如在DPro中）分别表示在a-氨基酸的a-位的立体化学， 并且根据IUPAC的Fischer-Rosanoff惯例使用。
[0026] Ala L-丙氨酸 （S)-2-氨基丙酸
[0027] lie L-异亮氨酸（2S，3S)-2_氨基-3-甲基戊酸
[0028] Orn L-鸟氨酸 （S) _2, 5_二氨基戊酸
[0029] Pro L-脯氨酸 （S)-2-吡咯烷甲酸
[0030] DPro D-脯氨酸 （R)-2-吡咯烷甲酸
[0031] Ser L-丝氨酸 （S)-2-氨基-3-羟基丙酸
[0032] Thr L-苏氨酸（2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酸
[0033] Trp L-色氨酸 （S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基）丙酸
[0034] Dab (S) _2, 4_ 二氨基丁酸
[0035] DDab (R) _2, 4-二氨基丁酸；
[0036] 在另一个实施方案中，本发明提供了多种化合物的组合产品，所述组合产品能够 在比单独施用的相同化合物更低的式（I)的发夹肽模拟物的剂量治疗性地控制人或动 物中的特定细菌感染。
[0037] 本发明的化合物的组合产品可以用在宽范围的应用中，以便抑制微生物的生长或 杀死微生物，从而在人类中产生期望的治疗效果，或者由于它们的类似病原学，在其它脊椎 动物中产生期望的治疗效果。具体地，要求保护的组合可以用于抑制以下生物的生长或将 其杀死：多种需氧性的或厌氧性的、革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌的微生物，或非典型生物 体，但是特别是万古霉素耐药性的肠球菌、甲氧西林耐药性的金黄色葡萄球菌、青霉素耐药 性的肺炎链球菌和以及铜绿假单胞菌。
[0038]当用于治疗或预防感染或与这样的感染有关的疾病、特别是下述病症时，作为本 发明的组合产品的组分的化合物或它们的药物组合物各自可以作为单个或单独的物理实 体同时地以及依次地（即根据剂量方案具有特定时间推移（time-shift))来施用：与疾病 诸如呼吸器相关性肺炎（VAP)、医院获得性肺炎（HAP)、健康护理相关的肺炎（HCAP)有关 的医院感染；导管相关的和非导管相关的感染诸如泌尿道感染（UTI);与呼吸系统疾病诸 如肺炎、囊性纤维化、肺气肿和哮喘有关的感染；与皮肤或软组织疾病诸如外科手术的创 伤、创伤性伤口和烧伤创面有关的感染；与眼疾病诸如角膜炎和眼内炎有关的感染；与耳 疾病诸如耳炎有关的感染；与CNS疾病诸如脑脓肿和脑膜炎有关的感染；与骨疾病诸如骨 软骨炎和骨髓炎有关的感染；与心血管疾病诸如心内膜炎和心包炎有关的感染；血流感染 (BSI)诸如败血症；与生殖泌尿道疾病诸如附睾炎、前列腺炎和尿道炎有关的感染；与胃肠 道疾病诸如流行性腹泻、坏死性小肠结肠炎、盲肠炎、胃肠炎或胰腺炎有关的感染；或腹内 感染诸如细菌性腹膜炎。
[0039] 因此，明白地理解，这些组分作为功能单元以协同方式起作用，从而将本发明的具 体实施方案形成为"各部分的试剂盒（kit-of-parts) "。
[0040] 通过常规混合、溶解、造粒、制造包衣片剂、