磨细、乳化、包封、包埋或低压冻干方 法，可以制备包含本发明的化合物（单独地或组合地）的药物组合物。可以以常规方式使用 一种或多种促进将活性加工成可以在药学上使用的制剂的生理上可接受的载体、稀释剂、 赋形剂或辅剂配制药物组合物。合适的制剂取决于所选的施用方法。
[0041] 对于局部施用，本发明的药学活性化合物可以配制为本领域众所周知的溶液、凝 胶、软膏剂、乳膏剂、混悬剂等。
[0042] 全身性制剂包括设计用于通过注射（例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注 射）施用的那些，以及设计用于透皮、透粘膜、口服或肺部施用的那些。
[0043] 对于注射剂，本发明的化合物可以配制在适当的溶液中，优选地在生理上相容的 缓冲液诸如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水中。所述溶液可以含有配制用试剂诸如助 悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替换地，本发明的活性药物成分可以呈用于在使用之前与合 适的媒介物（例如无菌无热原水）组合的粉末形式。
[0044] 对于透粘膜的施用，如本领域已知的，将适合于要渗透的屏障的渗透剂用于所述 制剂中。
[0045] 对于口服施用，通过与本领域众所周知的药学上可接受的载体组合，可以容易地 配制本发明的化合物。这样的载体使得可以将本发明的化合物配制为片剂、丸剂、糖衣丸、 胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆料、悬浮液等，用于待治疗的患者的口服摄入。对于口服制 剂，例如，粉剂、胶囊剂和片剂，合适的赋形剂包括：填充剂诸如糖诸如乳糖、鹿糖、甘露醇和 山梨醇；纤维素制品诸如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP);造粒剂；和粘合剂。 如果需要的话，可以加入崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如 海藻酸钠。如果需要的话，使用标准技术，可以给固体剂型包被糖包衣或肠溶衣。
[0046] 对于口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括 水、二醇、油、醇等。此外，可以加入矫味剂、防腐剂、着色剂等。
[0047] 对于经颊施用，组合物可以呈通常配制的片剂、糖锭等的形式。
[0048] 对于吸入施用，本发明的化合物可以方便地以来自增压包装或喷雾器的气溶胶喷 雾的形式递送，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或另一种合 适的气体。在加压气雾剂的情况下，通过提供阀门来递送计量的量，可以确定剂量单元。可 以配制用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒，其含有本发明的化合物和合适的 粉末基质（诸如乳糖或淀粉）的粉末混合物。
[0049] 所述化合物还可以与适当栓剂基质（诸如可可脂或其它甘油酯）一起配制为直肠 或阴道组合物诸如用于灌肠剂的溶液或栓剂。
[0050] 除了前面描述制剂之外，本发明的化合物还可以配制为贮库制剂。通过植入（例 如皮下地或肌肉内地）或通过肌内注射，可以施用这样的长效制剂。为了制备这样的贮库 制剂，可以将本发明的化合物与合适的高分子材料或疏水材料一起（例如，作为在可接受 的油中的乳剂）或与离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶性的盐。
[0051] 此外，可以使用其它药物递送系统，诸如本领域众所周知的脂质体和乳剂。还可以 使用某些有机溶剂诸如二甲亚砜。另外，使用持续释放系统，诸如含有治疗剂的固体聚合物 的半透性基质，可以递送本发明的药学活性化合物。各种持续释放材料已得到确定，并且是 本领域技术人员众所周知的。取决于其化学性质，持续释放胶囊可以释放化合物数天至超 过3年。取决于治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用与蛋白稳定化类似的额外策 略。
[0052] 由于本发明的0 _发夹肽模拟物以及甘氨酰环素类的化合物含有带电荷的残基， 分别可以含有带电荷的亚结构，它们可以独立地原样或作为药学上可接受的盐包含在任意 上述制剂中。与对应的游离碱形式相比，药学上可接受的盐倾向于更可溶于水性溶剂和其 它质子溶剂中。
[0053]另外，本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐可以以其本身或在呈形态学上 不同固态形式的任意适当制剂中使用，所述制剂可以含有或不含有不同量的溶剂，例如从 结晶过程中保留的水合物。
[0054] 本发明的0-发夹肽模拟物以及甘氨酰环素类的化合物或其组合物通常以有效 地实现预期目的的量和比例使用。应当理解，使用的量将取决于特定应用。
[0055] 就治疗或预防微生物感染或与这样的感染有关的疾病的用途而言，以治疗有效量 施用或应用本发明的化合物或其组合物。治疗有效量是指这样的量：其有效地改善微生物 感染或与其有关的疾病的症状，或改善、治疗或预防微生物感染或与其有关的疾病。治疗有 效量的确定完全是在本领域技术人员的能力范围内。
[0056] 例如，对于全身施用，治疗有效剂量可以首先从体外测定进行估计。例如，可以 在动物模型中配制一定剂量以达到循环的活性药物成分浓度范围，其包括在细胞培养物 中确定的IC 5(I (即对50%的细胞培养物致死的试验化合物浓度）、在细胞培养物中确定的 MIC(即阻止微生物的可见生长的试验化合物浓度）。还可以使用本领域众所周知的技术， 例如如下面在实施例部分中所述，从体内数据（例如动物模型）确定最初剂量。本领域普 通技术人员可以基于动物数据容易地优化给人类的施用。
[0057] 采用的活性成分的有效剂量可以根据所采用的特定化合物或药物制剂、施用模式 和治疗的病症的严重程度和类型而变化。因而，根据包括施用途径和清除途径（例如患者 的肾和肝功能）在内的因素，选择剂量方案。本领域中熟练的医师、临床医师或兽医可以容 易地确定和开处方预防、改善或阻止病症或疾病的进展所需的单个活性成分或它们的组合 产品的量。无毒性地达到活性成分浓度的最佳精确度需要基于活性成分向靶位点的利用度 的动力学的方案。这涉及活性成分的分布、平衡和消除的考虑。
[0058] 在局部施用或选择性摄取的情况下，本发明的化合物的有效局部浓度可以与血浆 浓度无关。本领域技术人员将能够优化治疗上有效的局部剂量，无需过多实验。
[0059] 通过多种体外测定，可以预评估确定所述组合或以及本发明的各种化合物作为药 物在临床场合中的效力、剂量、给药方案和一般治疗指数的其它参数。这些关键参数中的一 些是例如最低杀菌浓度、最低抑制浓度、抗细菌的杀死曲线、细胞毒性、溶血、血浆稳定性和 血浆半衰期、微粒体稳定性、药物代谢（包括药物-药物相互作用）、蛋白结合、膜渗透性、可 溶性等。
[0060] 现在将在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例意图仅仅作为例证，不应 当被解释为以任何方式限制本发明的范围。 实施例
[0061] 体内效力试验：
[0062] 在鼠肺炎模型中针对铜绿假单胞菌PAX11045的效力和ED5Q的估计
[0063]参考1 :
[0064]在小鼠肺炎模型中确定式（I)的化合物（"化合物1"）针对铜绿假单胞菌临床分 离物PAX11045的效力和ED5(I。在治疗后20小时，确定肺和脾中的菌落计数。
[0065] 小鼠的感染
[0066] 将得自5 %马血琼脂平板的PAX11045新鲜过夜菌落悬浮于0.9%无菌盐水中 至大约l〇8CFU/ml，并进一步稀释至大约5X 107CFU/ml。将雌性小鼠（DBA/2,远系杂 交种，18_22g, Charles River)用0.08ml Zoletil (替来他明+挫拉西泮）麻醉，并经 由鼻子用移液器接种〇. 〇5ml含有大约106CFU的细菌悬浮液。接种后4小时，用45 y 1 neurophen(20mg布洛芬/ml，对应于大约30mg/kg)经口治疗小鼠作为疼痛缓解。
[0067] 用化合物1治疗小鼠
[0068] 将2个管形瓶所含的10mg活性化合物1溶解在2. 25ml 0. 9%无菌盐水中，各自 达到4. 5mg/ml的浓度。将一瓶用盐水进一步稀释2倍至2. 25、1. 125、0. 56和0. 28mg/ml。 在感染后4小时以基于20g的平均动物重量计算的剂量，在颈区域中用0. 2ml单次剂量皮 下地治疗小鼠。作为阳性对照，以相同的方式用19mg/kg的固定剂量使用环丙沙星。
[0069]