9,10-二羟基-1-去氧紫杉醇类似物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种去氧紫杉醇类似物及其合成方法。特别涉及一种侧链C-N-3'改 造的9, 10-二羟基-1-去氧紫杉醇类似物及其制备方法。 技术背景
[0002] 紫杉醇（Paclitaxol，商品名Taxol)是从红豆杉属（Taxus)植物中分离提取的一 种具有独特抗癌活性的新型抗癌药。其结构如下：
【主权项】
1. 一种9, 10-二羟基-1-去氧紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为：
其中：R为：甲基苯基、甲氧基苯基、丙基苯基、乙基苯基、氟苯基、甲基氯苯、溴苯基、呋 喃基、噻吩基或苯并呋喃基。
2. -种制备根据权利要求1所述的9, 10-二羟基-1-去氧紫杉醇类似物的方法，其特 征在于该方法的具体步骤为： a. 将原料1-去羟基巴卡亭VI (1)与水合肼按1:300~400的摩尔比溶于质量百分比 浓度为95%的酒精中，室温下搅拌15~18小时；调节体系的pH值为6~7,乙酸乙酯萃取，有 机相经干燥，去除溶剂得粗产物；该粗产物经分离纯化，得无色透明晶体4, 7, 9, 10, 13-五 去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2,其结构式为：
b. 将步骤a所得化合物2和2,2_二甲氧基丙烷按1:2~5的摩尔比溶于二氯甲烷溶 剂中，再加入催化剂用量的蒙脱土K10,在30~50°C温度下搅拌至反应完全；除去催化剂和 溶剂后，该粗产物经分离纯化，得白色固体7, 13-三去乙酰基-9, 10-0-异亚丙基-1-去氧 巴卡亭VI，即化合物3,其结构式为：
c. 将苯异丝氨酸4 (lequiv)溶于无水甲醇中，惰性气氛保护下，冰水浴下加入二氯亚 砜（1.5eqUiV)，过夜反应；蒸出溶剂，乙酸乙酯和水萃取，取有机相干燥后旋干，经分离提 纯，得甲酯化中间体；将该甲酯化中间体化合物溶于四氢呋喃和饱和碳酸氢钠溶液混合溶 液中，冰水浴下按摩尔比1 :3加入酰氯，室温下搅拌反应至反应结束，蒸除四氢呋喃，经乙 酸乙酯萃取、干燥后，蒸除溶剂，得粗产物；该粗产物经分离提纯得产物5a_j; d. 将化合物5a_j溶于重蒸的甲苯中，加入催化量的对甲苯磺酸吡啶盐，和1. 5个当量 的，N2保护，110 °C下搅拌两个小时；乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂；粗产物 经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=5 :1)的黄色油状液体6a_j. e. 将化合物6a_j加入无水甲醇中，加入NaOH溶液（1. 2个当量)，室温下搅拌2h;反 应结束后，减压蒸除溶剂，用无水乙醚萃取，取下层水相，加入3N盐酸调节PH=2 (出现大 量白色固体)，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥；将压蒸除得产物，将所得产物，化合物3， DCC(2eq)，DMAP(leq)溶于5mL的甲苯中，50 °G下搅拌两个小时，TLC跟踪反应结束，过滤除 去不溶固体，有机相用乙酸乙酯稀释，干燥，减压蒸除溶剂；粗产物经柱层析纯化(石油醚： 乙酸乙酯=1 :1)的白色固体7a-j. f.将化合物7a-j溶于无水甲醇中，加入0. 7个当量的对苯甲磺酸，室温下反应6h，TLC跟踪反应结束，混合液用乙酸乙酯稀释，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗产物经薄层层 析分离(石油醚：乙酸乙酯=2 :1)的最终产物8a-j。
【专利摘要】本发明涉及一种9,10-二羟基-1-去氧紫杉醇类似物及其制备方法。该类似物的结构式为：其中：R为：甲基苯基、甲氧基苯基、丙基苯基、乙基苯基、氟苯基、甲基氯苯、溴苯基、呋喃基、噻吩基或苯并呋喃基。本发明的9,10-二羟基-1-去氧紫杉醇类似物在7、9、10位上是裸露的羟基，能够大大提高该类化合物的水溶性，13位侧链由各种取代基，丰富了该类化合物，为研究这类化合物活性构效关系鉴定了非常有意义的基础。
【IPC分类】C07D409-12, C07D305-14, C07D407-12, A61P35-00
【公开号】CN104693156
【申请号】CN201410564263
【发明人】李青峰, 林海霞, 崔永梅, 徐培佩
【申请人】上海大学
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2014年10月22日