一种头孢洛林酯的制备方法
【技术领域】
[0002] 本发明设及药物合成领域，具体设及一种头抱洛林醋的制备方法。
【背景技术】
[0003] 头抱洛林醋（ceftarolinefosamil) 由日本武田制药（Takeda化arm aceutical)公司开发，美国化'631:L油oratories(Cerexa)公司获得市场授权，于2010年 10月29日经美国药品食品管理局批准上市。该药商品名为Teflaro,是头抱洛林的前药 (即N-磯酷化头抱洛林），属于第五代头抱菌素类抗菌药。该药用于治疗成人社区获得性 细菌性肠炎（CAB巧和急性细菌性皮肤和皮肤组织感染（ABSSSI)，包括甲氧西林耐受性金 黄色酿脈葡萄球菌（MRSA)感染。
[0004] 头抱洛林醋的中文化学名称；（6R，7R) -7 -{ ( 2Z) -2 -(己氧基亚氨基） -2-[ 5-(磯酷胺基）1，2, 4-唾二挫-3-基]-己酷氨基} -3- {[4- (1-甲基-4-化晚）-1，3-唾 挫-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.20]辛-2-締-2-駿酸己酸盐一水化 物；分子式：C2化iNsOsPS* ?C2H4O2? &0 ;分子量；762. 75;CAS登记号；866021-48-9,其化学 结构式如下所示：
【主权项】
1. 一种头孢洛林酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 步骤一 ：7_苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯（式Ia)与二甲基甲酰 胺和氯化亚砜反应，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯（式Ib);再 与4- (4-吡啶基）-1，3-噻唑-2-硫醇钠盐反应，得到7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3- [4-吡啶 基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（式Ic); 步骤二：7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸 二苯甲基酯（式Ic)在DMF、碱性试剂条件下，与甲基化试剂反应，加水并酸化析晶，得到 7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二 苯甲基酯盐酸化物(式II);所述甲基化试剂为碳酸二甲酯，碱性试剂为三乙胺； 步骤三：7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式II)用对甲酚脱除二苯甲基，固定化青霉素G酰化酶脱 除苯乙酰基，结晶、过滤、真空干燥得到7 0 -氨基_3-[4-(1_甲基_4_吡啶鐵）_2_噻挫硫 基]-3-头孢烯-4-羧酸内盐化合物(式IIIb); 步骤四：在甲基叔丁基醚、石油醚的混合溶剂中，AE-活性酯（式IVa)与三氯氧磷反应 得到2-(2-二氯磷酰胺-4-噻唑基）-2-(甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯（式IVb); 步骤五：将7 0 -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸 内盐化合物(式HI)和2- (2-二氯磷酰胺-4-噻唑基）-2-(甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑 酯（式IVb)在乙醇中滴加三乙胺、DMAP反应缩合，加盐酸水解，然后在乙酸中成盐结晶得到 头孢洛林酯(式V)。
2. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，7-苯 乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯（式Ia)与脱水的二甲基甲酰胺和氯化亚砜 反应，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯（式Ib)，反应完成后，降温冷 却，过滤，并用少量清水清洗，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯（式 Ib)湿料，将其混悬于丙酮中，加入4- (4-吡啶基）-1，3-噻唑-2-硫醇钠盐，反应完毕后，加 水析晶，抽滤、少量水清洗、真空干燥得到7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫 基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(式Ic)。
3. 根据权利要求2所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，7-苯乙 酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯（式Ia):脱水的二甲基甲酰胺：氯化亚砜的 用料质量配比为I:5-40 :0. 3-3,反应温度为0-30°C，反应时间为2-8小时；7-苯乙酰氨 基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯（式Ib)与4-(4-吡啶基）-1，3-噻唑-2-硫醇钠盐 的摩尔比为I:1. 1~1. 2 ;7_苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯(式Ib)与丙 酮的质量体积比为1 :3~6 ;反应温度为40~50°C，反应时间为1~2小时。
4. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，将 7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（式 Ic)的DMF溶液与甲基化试剂反应，加入碱性试剂，保温反应完毕后冷却至室温，加水析 晶，再用盐酸调PH为1. 3~2,继续搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到7 0 -[(苯乙酰）氨 基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物 (式II)。
5. 根据权利要求4所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于：所述步骤二中， 7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（式Ic) 与DMF的质量体积比为1 :3 ;7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯（式Ic)与甲基化试剂、碱性试剂的摩尔比为I:1. 4~I. 5 :1. 5~ I. 6 ;DMF与水的体积比为1 :5~6 ;反应温度为35~40°C，反应时间为5~6小时。
6. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于：在步骤三中，7 0 -[(苯 乙酰）氨基]-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯 盐酸化物(式II)用对甲酚脱除二苯甲基时，反应温度为45-50°C，反应时间为0. 5-6小时； 反应完全后冷至40°C加入乙酸乙酯继续冷至KTC以下加入2%碳酸氢钠溶液萃取，收集萃 取液，待用；7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯盐酸化物(式II):对甲酚： 乙酸乙酯：2%碳酸氢钠溶液的质量比=1 :2-10 :5-15 :10-30。
7. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于：在步骤三中，将上述 萃取液中加入固定化青霉素G酰化酶IPA-450或IPA-750,用料质量配比为：7_苯乙酰氨 基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸：固定化青霉素G酰化酶=1 65-1 ;反应温度为30-37°C， 反应时间1-3小时，反应时持续加入2%碳酸氢钠溶液控制pH值在7. 0-8. 5 ;反应完成后， 结晶、过滤、真空干燥得到7 0 -氨基_3-[4-(1_甲基_4_P比啶鐵）_2_噻挫硫基]_3_头抱 烯-4-羧酸内盐化合物(式IIIb)。
8. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于：在步骤四中，在甲基叔 丁基醚、石油醚的混合溶剂中，加入AE-活性酯（式IVa)，随后加入三氯氧磷，加入过程控制 反应液温度< 5°C，加完后控温0-5°C反应4-8小时；向反应液中加水，加入过程控制反应液 温度< 5°C，加完后控温0_5°C反应1小时；抽滤，滤饼用石油醚洗涤，在40-50°C真空干燥， 得到2-(2-二氯磷酰胺-4-噻唑基）-2-(甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯（式IVb);其 中AE-活性酯(式IVa)与三氯氧磷、水的摩尔比为1 :2 :1。
9. 根据权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于：在步骤五中，所述乙醇 的体积为7 0 -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸内盐化 合物(式HI)质量的15-25倍；7 0-氨基-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-头 孢烯-4-羧酸内盐化合物(式III)、2-(2-二氯磷酰胺-4-噻唑基）-2-(甲氧亚氨基）乙酸硫 代苯并噻唑酯（式IVb)、三乙胺和DMAP的反应摩尔比为I:1. 1~1.3 :1. 05~1. 15 :0.01~ 0. 02,控制温度5~20°C反应3~5小时；反应液蒸去乙醇，加水，以乙酸乙酯萃取，水层加 活性炭脱色，抽滤，将滤液置于冰浴下搅拌，滴加盐酸调至PH2-3,静置，抽滤，真空干燥得白 色固体；将其加入水中，滴加2M乙酸钠溶液至全部溶解，加入乙酸，搅拌3小时，结晶，抽滤， 滤饼用少量水淋洗，真空干燥，得头孢洛林酯(式V)。
【专利摘要】本发明涉及一种头孢洛林酯的合成方法，以7-苯乙酰氨-3-羟基-3-头孢-4-羧酸-二苯甲酯为原料，经氯化，在C-3位与4-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-硫醇钠盐反应得到硫醚化合物，采用对甲酚和固定化青霉素酶分别脱除羧基和氨基保护基，再与酰氯化的AE-活性酯反应进行C-7位缩合反应，水解，在乙酸中结晶成功制备了头孢洛林酯；本发明的制备方法，避免了使用三氟乙酸、五氯化磷等有毒有害物质，反应条件温和，副反应少，工艺简单、收率高、成本低，产品纯度高，原料廉价易得，适合工业化生产。
【IPC分类】C07F9-6561
【公开号】CN104725425
【申请号】CN201510165057
【发明人】李明杰, 刘明霞, 李志滨, 韩后良
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年4月9日