一种(-)-丹参素钠的不对称合成方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种物质的合成方法及其应用。
【背景技术】
[0002] 天然丹参素（tanshinol)为唇形科植物丹参（Saivia miltiorrhiza Bge.)的主要 水溶性成分，化学名为?-(+)-β-(3, 4-二羟基苯基）乳酸。在治疗心血管方面的疾病中， 显示出独特的疗效。近几年的研究还表现出更为广泛的药理作用。开发前景良好。目前丹 参素主要来源于植物，其在丹参中的含量仅为千分之五，原植物的来源又非常有限，加之提 取分离步骤繁琐，纯化困难，限制了丹参素的大规模的应用，因此有机化学家一直在探索用 人工合成的方法来解决这些问题。
[0003] 目前，外消旋丹参素的合成方法已有报道。它的传统的合成方法是经过噁唑酮， 丙烯酸，丙酮酸的制备，最后经Clemmensen还原得到产物。该方法的缺点在于反应时用 时长，反应不均一，产率低。以3, 4-二羟基苯甲醛为起始原料，经过苄基保护，Darzens反 应，Lewis酸选择性开环，硼氢化钠还原，水解，氢化6步反应得到丹参素。由于丹参素结构 中有两个极易被氧化的酚羟基，因此，难以对外消旋丹参素进行手性拆分。对天然丹参素 D- ( + )-β- (3, 4二羟基苯基）乳酸的合成也有较多报道。但所使用的路线均较长而且其 中有些化学试剂较为昂贵。
[0004] 由于丹参素在自然界中不稳定，故通常做成钠盐，功效和丹参素一样。
【发明内容】
[0005] 本发明目的是提供一种原料易得、操作简单的非天然（_)-丹参素钠的合成方法 及其应用。
[0006] 本发明所采用的技术方案是： 一种（-)_丹参素钠的不对称合成方法，具体步骤如下： Α、以式I所示的左旋多巴为原料，经羟基乙酰化得到式II所示的S-3- (3,4二乙酰基 苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐
【主权项】
1. 一种（-)-丹参素钠的不对称合成方法，其特征在于，所述方法的步骤如下： A、 以式I所示的左旋多巴为原料，经羟基乙酰化得到式II所示的S-3- (3,4二乙酰基 苯基）_2_氛基丙酸盐酸盐
B、 将步骤A所得S-3- (3, 4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐经过重氮化反应得到 式III S_3_ (3, 4二乙醜基苯基）_2_羟基丙酸
C、 将步骤B所得S-3- (3, 4二乙酰基苯基)-2-羟基丙酸水解得到式IV S-3- (3, 4-二 羟基苯基）-2-羟基丙酸
D、 向步骤C所得S-3- (3, 4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸的乙醇溶液中滴加碳酸氢钠饱 和溶液反应成钠盐得到式V (-)-丹参素钠
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A中乙酰化反应的温度为 50°C，乙酰氯与左旋多巴的体积质量比为0. 75 :1。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B中S-3-(3, 4二乙酰基苯 基）-2-氨基丙酸盐酸盐与亚硝酸钠的质量比为1. 5-2:1。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤C中反应是在氮气保护下进 行。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤D中S-3- (3, 4-二羟基苯 基）-2-羟基丙酸与碳酸氢钠饱和溶液质量体积比为1: 1。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法的步骤如下： A、以式I所示的左旋多巴为原料，加入乙酰氯，乙酰氯与左旋多巴的体积质量比为 0. 75 :1，反应的温度为50°C，经羟基乙酰化得到式II所示的S-3-(3, 4二乙酰基苯基)-2-氨 基丙酸盐酸盐
B、 将步骤A所得S-3- (3, 4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐与亚硝酸钠进行重氮 化反应，S-3- (3, 4二乙酰基苯基)-2-氨基丙酸盐酸盐与亚硝酸钠的质量比为1. 5-2:1，反 应得到式III S-3- (3, 4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸
C、 将步骤B所得S-3- (3, 4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸在氮气保护下进行水解得到 式IV S-3- (3, 4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸
D、 向步骤C所得S-3- (3, 4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸的乙醇溶液中滴加碳酸氢钠饱 和溶液反应成钠盐得到式V (_)-丹参素钠，S-3- (3, 4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸与碳酸 氢钠饱和溶液质量体积比为1:1
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述（-)_丹参素钠在制备治疗心肌 缺血和心肌梗塞药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种（-）-丹参素钠的不对称合成方法及其应用，属于医药化工领域，具体步骤如下：A、以式Ⅰ所示的左旋多巴为原料，经羟基乙酰化得到式Ⅱ所示的S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐；B、将步骤A所得S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸盐酸盐经过重氮化反应得到式ⅢS-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸；C、将步骤B所得S-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-羟基丙酸水解得到式ⅣS-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸；D、向步骤C所得S-3-（3,4-二羟基苯基）-2-羟基丙酸的乙醇溶液中滴加碳酸氢钠饱和溶液反应成钠盐得到式Ⅴ（-）-丹参素钠。本发明的方法原料易得、操作简单，治疗心肌缺血和心肌梗塞效果好。
【IPC分类】C07C59-52, A61P9-10, C07C51-41, A61K31-192
【公开号】CN104744242
【申请号】CN201310721650
【发明人】闫建辉, 姚子俭, 陈媛, 杨丽娜, 王翠翠, 孟二辉, 郝梦安, 杨青瑞, 卢会刚, 安堃, 粱辰, 唐思文, 张彦芬, 朱慧明, 王海荣, 王宏涛
【申请人】河北以岭医药研究院有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月25日