一种(s)或(r)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学合成，尤其涉及一种⑶或（R)-l_(4-甲氧基苄 基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉的制备方法。
【背景技术】
[0002] 右美沙芬(式II化合物）是广泛使用的口服镇咳药。现有技术将式I中的左旋对 映异构体（S)-1-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉转化成右美沙芬，即通过 N-酰化保护、Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等反应合成右美沙芬。现有技 术将式I中的右旋对映异构体（R)-1-(4_甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉转 化成左美沙芬，左美沙芬是一种具有成瘾性的镇痛药。
[0003] (S)或（R)-l-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉一般通过 手性拆分剂拆分制备。如Helv.Chim.Acta翌，1376 (1956)以光学活性扁桃酸为手性 拆分剂，拆分得到（S)-l_(4-甲氧基苄基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉；德国专 利2, 003, 486以（-)-双-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸为手性拆分剂，对消旋体 1-(4_甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉进行拆分，得到（S)-l-(4-甲氧基苄 基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉。这些制备方法的不足在于需要使用价格贵的且不易 于回收的光学活性试剂，而且这些光学活性试剂只能拆分得到一种纯度高的对映异构体， 不利于生产过程中的成本控制。
[0004] 美国专利4, 727, 147描述了一种在水或醇类、酮类等极性溶剂中，通过优先结晶 法，制备（S)或（R)-1-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐的方法。虽 然这种方法避免使用光学活性试剂，但其所使用溶剂为可与水互溶的溶剂，在实际生产过 程中，存在缺陷。譬如，在获得外消旋的游离碱的制备过程中，以及拆分产品在后续反应前 的碱化萃取过程中，均需要使用与水不互溶的溶剂进行萃取分离操作，而现有优先结晶法 所用的溶剂均为与水互溶的极性溶剂，前后操作过程溶剂不一致，使溶剂回收繁琐，劳动强 度增大，生产成本增加,不利于工业化生产。
[0005] 因此，本领域迫切需要提供一种简便、有效、经济、并且有利于工业化生产的拆分 方法制备（S)或（R)-1-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉。
【发明内容】
[0006] 本发明旨在提供一种制备（S)或（R)-l-(4-甲氧基苄基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八 氢异喹啉的方法。
[0007] 在本发明的第一方面，提供了一种结构如式I所示的化合物的醋酸盐的制备方 法，所述方法包括步骤：
[0008] (1)将含有结构如式III所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合，得到溶液1 ;
[0009] (2)在溶液1中加入（S)-l-(4-甲氧基苄基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋 酸盐晶种或（R)-l-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐晶种，得到溶液 2 ；
[0010] (3)将溶液2冷却至0-5 °C，析晶得到⑶-l-(4-甲氧基苄 基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐或〇〇-1-(4-甲氧基苄 基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐；
[0011]
【主权项】
1. 一种结构如式I所示的化合物的醋酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括步 骤： (1) 将含有结构如式III所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合，得到溶液1 ; (2) 在溶液1中加入（S)-1-(4-甲氧基苄基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶 种或（R)-1-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐晶种，得到溶液2 ; (3) 将溶液2冷却至0-5°C，析晶得到（S)-1-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八 氢异喹啉醋酸盐或（R) -1- (4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐；
〇
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中含有结构如式III所示的化合 物的芳烃溶液中的式III化合物和醋酸的摩尔比1 : 0.8-1. 2。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中所述含有结构如式III所示 的化合物的芳烃溶液是将结构如式IV所述的化合物和水混合，经碱化游离后用芳烃萃取得 到；
IV 其中A表示HBr，HCl或HCOOH 〇
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述芳烃用量应为游离碱重量的1-6 倍，优选1-3倍。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)在零下10至KTC下进行，优 选为0-5 °C下进行。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中以溶液1中醋酸盐的总量 计，加入的晶种为其〇· 05-5% (w/w)，优选为(λ 1-5% (w/w)。
7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中的析晶时间为1-12小时。
8. 如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中所述芳烃选自下述 的一种或一种以上的混合：甲苯、乙苯和二甲苯。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述芳烃为甲苯。
10. -种结构如式II所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤： (i) 将含有结构如式III所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合，得到溶液1 ; (ii) 在溶液1中加入（S)-1-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐 晶种或（R)-1-(4-甲氧基苄基）_1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐晶种，得到溶液2 ; (iii )将溶液2冷却至0-5°C，析晶得到（S) -1- (4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八 氢异喹啉醋酸盐或（R) -1- (4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐； (iv)将（S) -1-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐经碱化游离，得 到（S) -1- (4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉； 或 将（R)-1-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐经碱化游离，得到 (R) -1- (4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉； (V)将（S)-1-(4-甲氧基苄基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉通过^酰化保护、 Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等反应合成结构如式II所示的右美沙芬； 或将（R)-l_(4-甲氧基苄基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉通过消旋转化为 (S) -1- (4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉，再通过N-酰化保护、Grewe环化、 脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等反应合成如式II所示的右美沙芬。
11. 一种结构如式V所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤： (i) 将含有结构如式III所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合，得到溶液1 ; (ii) 在溶液1中加入（S)-1-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐 晶种或（R)-1-(4-甲氧基苄基）_1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐晶种，得到溶液2 ; (iii )将溶液2冷却至0-5°C，析晶得到（S) -1- (4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八 氢异喹啉醋酸盐或（R) -1- (4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐； (iv)将（R) -1-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐经碱化游离，得 到（R)-1-(4-甲氧基苄基）-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉； (V)将（R)-1-(4-甲氧基苄基）-1，2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉通过^酰化保护、 Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等反应合成如式V所示的左美沙芬； V 〇
【专利摘要】本发明公开了一种(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐的制备方法，所述方法包括步骤：（1）将含有结构如式Ⅲ所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合，得到溶液1；（2）在溶液1中加入(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种，得到溶液2；（3）将溶液2冷却至0-5℃，析晶得到(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐。
【IPC分类】C07D217-20, C07D221-28
【公开号】CN104761494
【申请号】CN201410008353
【发明人】王宏博, 周后元, 应瑞芬
【申请人】上海医药工业研究院, 浙江普洛康裕制药有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2014年1月8日