X-射线造影剂中间体的制备
【专利说明】X-射线造影剂中间体的制备
[0001] 本发明涉及碘化X-射线造影剂，特别涉及其关键中间体的制备方法。本发明进一 步涉及改进的制备5-乙酰胺基-N，N' -双（2, 3-二羟基丙基）-2, 4, 6-三碘异酞酰胺（化合 物A)或N，N' -双（2, 3-二羟基丙基）-5-甲酰胺基-2, 4, 6-三碘异酞酰胺（化合物C)的 方法，所述化合物A和化合物C为非离子X-射线造影剂的工业制备中的中间体。特别地， 本发明涉及这些化合物的中间体的酰化羟基的脱酰化方法。另外，本发明涉及制备可用于 X-射线成像的造影剂（如碘克沙醇、碘海醇和Ioforminol)的方法。
[0002] 在过去的50年里，X-射线造影剂领域一直由可溶性含碘化合物占主导。通常将市 售可得的含有碘化造影剂的造影介质分类为离子单体如泛影葡胺（Gastrografen?)、离子 二聚物如碘克酸（Hexabrix?)、非离子单体如碘海醇（Omnipaque?)、碘帕醇（Isovue?)、 碘美普尔（Iomeron?)以及非离子二聚物碘克沙醇（Visipaque?)。最为广泛使用的市售 的非离子X-射线造影剂（如上述那些）被认为是安全的。含碘化造影剂的造影介质每年在 美国被用于超过2千万次的X-射线检查，且认为不良反应的次数是可接受的。非离子X-射 线造影剂构成了大量生产的药学化合物的非常重要的类别。5-[N-(2, 3-二羟基丙基）-乙 酰胺基]-N，N' -双（2, 3-二羟基丙基）-2, 4, 6-三碘-异酞酰胺（碘海醇）和1，3-双（乙 酰胺基）-N，N' -双[3, 5-双（2, 3-二羟基丙基-氨基羰基）-2, 4, 6-三碘苯基]-2-羟基丙 烷（碘克沙醇）都是这些化合物的重要实例。例如，以商品名Visipaque?市售的碘克沙醇 就是在诊断性X-射线程序中使用最多的药剂之一。它由挪威GEHealthcare大量生产。
[0003] 非离子X-射线造影剂介质的制造涉及化学药物（活性药物成分（API)，即造影 剂）的生产，随后配制成为药物产品，在本文中指X-射线组合物。
[0004] 工业生产碘克沙醇和碘海醇涉及多步骤化学合成，其中最后的步骤示于以下流程 1，流程1起始于5-氨基-N，N' -双（2, 3-二羟基丙基）-2, 4, 6-三碘异酞酰胺（称为化合 物B)。现有技术水平中很好地描述了化合物B的制备。同样见于美国专利6, 974, 882号。
[0005]流程1
【主权项】
1. 一种制备N-酰化单体化合物的方法，所述N-酰化单体化合物选自5-乙酰胺 基-N，Ν' -双（2, 3-二羟基丙基）-2, 4, 6-三碘异酞酰胺（化合物A)和Ν，Ν' -双（2, 3-二 羟基丙基）-5-甲酰胺基-2, 4, 6-三碘异酞酰胺（化合物C)，所述方法包括以下步骤，其中 通过将化合物Β2加入到脱酰剂的水溶液中使该化合物Β2经受酰化羟基的脱酰化 化合物Β2
其中每个X单独表示氢或酰基，条件是至少一个连接氮的X-基是酰基。
2. 权利要求1所述的方法，其中所述脱酰剂是无机碱。
3. 权利要求1或2所述的方法，其中将化合物Β2以溶液形式加入到所述脱酰剂中。
4. 权利要求1-3中任一项所述的方法，其中化合物2Β是化合物Β3
化合物Β3。
5. 权利要求4所述的方法，其中使杂质化合物1的产生最小化 化合物1。
6. 权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在加入到脱酰剂期间，化合物Β2和脱酰剂 的混合溶液的pH从约14降至约11-13。
7. 权利要求所述的方法，其中经0. 5-2小时的时间将所述化合物B2以多个小部分或 连续地加入到所述脱酰剂的水溶液中。
8. 权利要求1-7中任一项所述的方法，所述方法包括将化合物B酰化以制备化合物B2 的第一步骤
化合物B ; 继之以以下步骤，其中通过将所述化合物B2加入到脱酰剂的水溶液中使化合物B2的 溶液经受酰化羟基的脱酰化。
9. 化合物A的干燥产品，其包含0. 08重量％或更少的杂质化合物1 化合物1。
10. 用于制备造影剂的方法，所述方法包括制备权利要求1-7中任一项的化合物A或 化合物C的方法。
11. 权利要求10所述的方法，其中所述造影剂是碘克沙醇、碘海醇或Ioformiol。
【专利摘要】本发明涉及碘化X-射线造影剂，特别是其关键中间体的制备方法。本发明特别地涉及非离子X-射线造影剂的工业制备中的中间体5-乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺(化合物A)或N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-5-甲酰胺基-2,4,6-三碘异酞酰胺(化合物C)的改进的制备方法。更特别地，本发明提供化合物A和化合物C中间体化合物的酰化羟基的脱酰化方法。
【IPC分类】C07C235-32
【公开号】CN104768921
【申请号】CN201380058817
【发明人】T.哈兰德
【申请人】通用电气医疗集团股份有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2013年10月24日
【公告号】CA2881707A1, EP2917174A1, US20150274645, WO2014074315A1