甾体皂苷苷元衍生物,及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种二氢吡唑磺胺C21甾体皂苷苷元衍生物， 及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 从中药通关藤中经过提取分离纯化得到的留体皂苷类成分，其苷元是由21个C原 子构成的独特留体皂苷结构，因此称为C 21留体皂苷。现有研宄表明，具有C21留体皂苷母核 的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成分在临 床上已经得到了较广泛的应用。
[0003] 发明人经研宄发现：具有C21甾体皂苷母核的化合物具有良好的抗肿瘤的活性，对 多种肿瘤具有较好的抑制作用，如对肝癌、肺癌、食道癌等均具有较好的抑制活性。目前对 此类C 21留体皂苷的研宄还不深入，主要是根据其理化性质对其进行分离纯化和分析检测 研宄、针对其母核进行结构修饰研宄、以及针对其结构特征进行药理活性研宄。
[0004] 如何使其具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性是当前的重要研宄内 容。
【发明内容】
[0005] 发明目的：一个目的是提供一种抗肿瘤化合物，以至少解决现有技术存在的部分 问题。进一步的目的是提供一种抗肿瘤化合物的制备方法。更进一步的目的是提供一种抗 肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0006] 技术方案：一种结构如式VII所示的化合物，
[0007]
【主权项】
1. 一种结构如式VII所示的化合物，
其中，札为札ch3, ch2ch3。
2. -种结构如式VII所示的化合物的制备方法，
其中，R1SlCH 3或 CH2CH3; 其特征在于，包括如下步骤： 步骤1 :在室温搅拌下，向反应器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液和无水 乙醇，搅拌后转移到预定温度的浴锅中进行反应，反应结束后，过滤、洗涤、干燥，溶于无水 乙醇，重结晶提纯，获得结构如式II所示的化合物； 步骤2 :在冰水浴搅拌环境下，向反应容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙 醚络合物，以及结构如式II所示的化合物，反应后过滤、洗涤、干燥，溶于无水乙醇，重结晶 提纯，获得结构如式III所示的化合物； 步骤3 :在室温搅拌下，向反应器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶液、结构 如式IV所示的化合物以及无水乙醇，反应后过滤、洗涤、干燥，获得结构如式V所示的化合 物； 步骤4 :将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯磺酰胺和乙酸加入到反应容 器中，搅拌，反应结束后过滤、洗涤、干燥，将得到的固体产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，得 到结构如式VI所示的化合物； 步骤5 :在-25~15°C搅拌下，向反应器中加入结构如式VI所示的化合物、二氯甲烷， 并滴加三溴化硼，反应结束后，过滤、洗涤、真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇，重结晶 提纯，得到结构如式VII所示的化合物；
式 IV 至式 VII 中，&为 H、CH 3或 CH 2CH3。
3. 如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液和无水乙 醇，搅拌2-3h后，将反应器转移到温度为78-80°C的浴锅中进行反应7-9h，TLC跟踪反应， 反应结束后过滤，得到的固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤，干燥后将得 到的固体产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，获得结构如式II所示的化合物。
4. 如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2进一步为： 在冰水浴搅拌环境下，依次向反应容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚 络合物，以及结构如式Π所示的化合物，反应20~40min后，回流反应5-7h，TLC跟踪反 应，反应结束后过滤，所得的固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤，干燥后将 获得的固体产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，获得结构如式III所示的化合物。
5. 如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3进一步为： 在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶液、结构如 式IV所示的化合物，以及无水乙醇，继续搅拌反应3-6h，用盐酸酸化，调节pH，过滤，得到的 固体依次用蒸馏水、冷乙醇和蒸馏水洗涤，干燥后获得结构如式V所示的化合物。
6. 如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4进一步为： 依次将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯磺酰胺、乙酸加入到反应容器 中，室温搅拌反应20~40min后，有部分固体不溶；回流反应5-8h，TLC跟踪反应，反应结束 后过滤，得到的固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤，干燥后，将得到的固体 产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到结构如式VI所示的化合物。
7. 如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤5进一步为： 在-25~15°C搅拌下，向反应器中加入结构如式VI所示的化合物、二氯甲烷，并滴加三 溴化硼，继续搅拌反应20~40min后，室温继续反应10-14h，TLC跟踪反应，反应结束后过 滤，得到的固体用蒸馏水洗涤，真空干燥后将其溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到结构如式 VII所示的化合物。
8. -种结构如式VII所示的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，
其中，札为瓜013或012013。
9. 一种抗肿瘤组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的化合物及医学上可接受的 辅料。
【专利摘要】本发明公开了一种结构如下式所示的化合物，其制备方法及其制备抗肿瘤药物中的应用，其中，R1为H、CH3或CH2CH3。本发明具有更好的生物活性、更高的选择性以及更低的毒性等优点。
【IPC分类】A61P35-00, C07J75-00, C07J71-00, A61K31-635
【公开号】CN104877003
【申请号】CN201510213645
【发明人】杨永安, 魏元刚, 金显友, 钟慧, 朱海亮
【申请人】江苏耐雀生物工程技术有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年4月29日