甾体总皂苷提取物的新用途的制作方法

专利名称：：甾体总皂苷提取物的新用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及甾体总皂苷提取物的制药新用途，具体的说是甾体总皂苷提取物在制备用于治疗心脏神经官能症药物中的用途，属于中药
技术领域：
。技术背景心脏神经官能症，曾称心血管神经症、心脏神经症、功能性心脏不适等，主观症状以心血管系统功能失常为主，合并心理方面的障碍，是神经官能症的一种特殊类型。大多发生在青年和壮年，以2040岁者最多见。女性多于男性，尤其是更年期妇女更多见，主诉症状多而分散，见心悸、呼吸困难、心前区痛(但部位常不固定，可持续数秒或数小时不等；疼痛发作与活动无关，多在静息时发生，含服硝酸甘油无效)、疲乏无力，以及一些自主神经功能紊乱的症状，如多汗、手足冷、两手震颤、尿频等。与症状出现较多相反的是，体检常缺乏阳性体征，病理上无器质性心脏病依据。目前关于心脏神经官能症的病因尚不清楚，认为可能与体质、神经、行为、外周环境、遗传因素有关。患者神经类型常为弱型，发病大多有明确的诱发因素，在精神上受到剌激或工作较紧张时，往往不能使自己适应这种环境而易发病或使症状加重。精神、环境等的刺激可引起各种生理改变，主要表现为交感神经活性增加和肾上腺素皮质激素分泌增多。临床研究还显示本症患者对运动、心理学试验和疼痛刺激有异常反应。虽然心脏神经官能症与一般神经官能症在临床表现上有一定相似性，但二者在疾病诊断、治疗上却各不相同。目前在临床上心脏神经官能症尚无疗效确切的治疗药物。西医对心脏神经官能症的治疗多采取综合治疗的原则。首先，重视心理治疗，医护人员必须对病人关怀和有耐心以获得他的信任和合作，做好思想解释，解除顾虑，使其相信并无器质性心血管病，增强治愈信心；其次，合理安排生活，适当参加体力活动及锻炼，并适当减轻或调整工作，但不必卧床休息；再者，药物治疗减轻症状，可用小剂量地西泮、氯氮卓、甲丙氨酯等镇静剂，普萘洛尔、比索洛尔等P-受体阻滞剂，其它亦可用谷维素与中药安神药等。在中医学中心脏神经官能症无直接对应的病名，自1985年我国实施"新药审批办法"20多年来还未产生经系统研究的治疗心脏神经官能症的国家级中药新药，表明中医药对该疾病本质的认识、病因病机及治法的研究均十分贫乏，在实验研究方面还无对应的动物模型与药效学评价方法。专家们指出对尚无特定治疗方法的病症，应发挥我国中医中药的优势，加强用中医药治疗该类病症的研究。近年来用中医药治疗心脏神经官能症已取得初步疗效，朱翠玲报道用奔豚口服液治疗60例心血管神经症患者，经30天疗程后，对总体疗效及心悸、胸闷、胸痛、失眠、呼吸困难与乏力的改善，ST一T异常、T波低平、ST段压低、T波倒置、早搏等心电图异常的改善及对呼吸心率差、卧立心率差与乏氏指数等心脏植物神经功能指标的改善均以治疗组明显优于对照组。刘圣君等用步长稳心颗粒(党参、精、甘松、琥珀、三七等组成)联合心神宁片(酸枣仁、栀子、远志、甘草、茯苓、六神曲等组成)治疗心脏神经官能症。对照组采用传统的安定加氨酰心胺治疗，两组各32例，疗程2个月。结果治疗组总有效率高于对照组。其他方药如柴胡加龙骨牡蛎汤、刺五加注射液、归脾汤、宁心安神饮、十味温胆汤、逍遥散、心血通注射液、养心解郁汤等都取得了较为满意的疗效。(钱伯初.心脏神经官能症中西医研究概述.浙江中西医结合杂志，2005，11(15):661662)目前研发治疗心脏神经官能症的中药新药已引起医药科技界的重视。甾体皂苷是植物中一类重要的生物活性物质，也是中药黄山药和穿龙薯蓣的主要活性成分，中华人民共和国药典2005版一部公开了以地奥心血康(甾体总皂苷)为主要成分的地奥心血康胶囊(主要成分为黄山药、穿龙薯蓣根茎提取物地奥心血康)在预防和治疗冠心病、心绞痛以及瘀血内阻之胸痹、眩晕、气短、心悸、胸闷或痛中的用途；中国发明专利ZL02128119.X公开了螺甾烷醇类甾体皂苷在制备用于治疗心血管疾病药物中的用途；ZL02146284.4公开了薯蓣皂苷在制备用于治疗和预防高脂血症、抗血栓作用药物中的用途;CN02146797.8公开了薯蓣皂苷在制备抗肿瘤药物中的用途；张存莉等综述了甾体皂苷在心血管系统、抗肿瘤、增强免疫、降血糖、抗生育、杀虫、抗真菌等方面的药理活性(张存莉等.甾体皂苷的生物活性研究进展.西北林学院学报，2003，18(2):95100)。但迄今为止尚未发现甾体总皂苷提取物用于治疗心脏神经官能症的新用途。
发明内容本发明的技术方案是提供甾体总皂苷提取物在制备用于治疗心脏神经官能症药物中的用途。本发明还提供了一种治疗心脏神经官能症的药物组合物。本发明提供了留体总皂苷提取物在制备治疗心脏神经官能症的药物中的用途。其中，所述的甾体总皂苷提取物为地奥心血康或薯蓣科植物黄山药Dz'仍co^fl尸aw汰a/caiVa/wef5wM/或穿龙薯蓣Z).ojc;poma)fMiib'"o根基的提取物。其中，所述的甾体总皂苷以甾体总皂苷元计，不少于35.0%。进一步地，所述的甾体总皂苷以甾体总皂苷元计，不少于65.0%。本发明还提供了一种治疗心脏神经官能症的药物组合物，它是由有效量的甾体总皂苷提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。其中，所述的甾体总皂苷提取物为地奥心血康或薯蓣科植物黄山药D/cwcweaPa"^r!-cflPra/""5w础或穿龙薯蓣D.wop;70w-ajMatoo根茎的提取物。其中，所述的甾体总皂苷以甾体总皂苷元计，重量百分比不少于35.0%。其中，所述的甾体总皂苷以甾体总皂苷元计，重量百分比不少于65.0%。其中，所述的药剂是口服制剂、注射制剂。所述的溪体总皂苷提取物可以直接是地奥心血康胶囊的原料药地奥心血康(载于《中华人民共和国药典》2005版(一部)，P430)，也可以是通过文献记载200410040771.X)的方法从中药黄山药或穿龙薯蕷中提取获得。本发明人经过实验研究发现甾体总皂苷提取物具有显著的治疗心脏神经官能症，改善患者临床症状的作用，为心脏神经官能症患者的临床治疗提供了一种新的、疗效突出的用药选择，具有良好的经济效益和社会效益。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述
发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的
发明内容仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。具体实施方式实施例1甾体总皂苷提取物的制备及含量测定称取中药穿龙薯蕷的干燥根茎100kg，粉碎，加入800ml75X的乙醇回流提取3次，第一次3小时，第二、三次各2小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，加水至2g/ml，冷藏24小时，离心，上清液过HPD3oo大孔吸附树脂柱，先用水洗至流出液无色，然后用70%的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，浓縮至浸膏，真空干燥，即得甾体总皂苷提取物。取本品约0.3g，精密称定，置150ml圆底烧瓶中，加硫酸40%乙醇溶液50ml，置沸水浴中回流5小时，放冷，加水100ml，摇匀，用105。C干燥至恒重的4号垂溶玻璃坩埚滤过，沉淀用水洗涤至滤液不显酸性，105'C干燥至恒重，计算得，本品按干燥品计算，含甾体总皂苷以甾体总苷元计，为40%。实施例2甾体总皂苷提取物的制备及含量测定称取中药黄山药的干燥根茎100kg,粉碎，加入1200ral95X的乙醇回流提取3次，第一次3小时，第二、三次各2小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，加水至2g/ml，冷藏24小时，离心，上清液过大孔吸附树脂柱(HPD1(M)/LD140=7:3(W/W))，先用水洗至流出液无色，然后用70%的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，浓縮至浸膏，真空干燥，即得甾体总皂苷提取物。参照实施例3检测方法计算得，本品按干燥品计算，含甾体总皂苷以甾体总苷元计，为70%。以下通过临床试验证明本发明的有益效果。试验例1地奥心血康胶囊治疗心脏神经官能症的临床研究(一)实验对象56例病例均符合以下诊断依据①以心血管主诉症状为主；②多伴有植物神经功能紊乱症状；③常规心血管病检査如X线、心电图、UCG提示心脏正常或无特异性改变。全部病例焦虑自评量表(SAS)〉50分W、汉密尔顿焦虑是量表(HAMA)〉18分[2，其中男2o例，女36例；年龄3054岁；随机方法分为治疗1、2组，各28例，两组在年龄、性别、病程、量表分值等方面比较，经统计学处理无显著性差异(P〉0.05)。治疗方法治疗1组服用地奥心血康胶囊(地奥心血康经加工制成的胶囊，每粒含甾体总皂苷100mg，成都地奥制药集团有限公司生产)，每日3次，每次1粒，服用8周；治疗2组服用地奥心血康胶囊，每日3次，每次2粒，服用8周。1、疗效评定标准两组分别采用SAS、HANA量表于治疗前、治疗后第2、4、8周末各评定1次，疗效以HANA减分率(T)评定T》75X为痊愈，50%《T〈75。^为显效，525%《1<50%为有效，"K25X为无效。减分率=(基线分-评定时的分值)/基线分X亂结果1.治疗8周后治疗1组痊愈7例，显效9例，有效4例，无效8例，总有效率为71.43%;治疗2组痊愈13例，显效7例，有效5例，无效2例，总有效率为92.86%;治疗2组总体疗效优于治疗1组(P<0.05)。2、治疗不同时期SAS评分比较见表1。表1治疗不同时期SAS评分比较(5±S)(n=28)治疗l组治疗2组—77±7.278±7.971±6.广68±5.6"60±5.9"57±5.广53±6.7"40±5.5注与治疗前比较，'代0.05，"代0.01;与治疗l组比较"代O.05，"#代0.01，以下同表1结果显示与治疗前比较，治疗1组、治疗2组在治疗2周、4周、8周后SAS评分均显著降低，表明两组均有治疗作用；与治疗l组比较2周末、4周末、治疗2组SAS评分低于治疗1组，但无统计学差异，8周末治疗2组SAS评分显著低于治疗1组(P〈0.05)，表明在同等给药时间内，地奥心血康胶囊的主要成分甾体总皂苷对心脏神经官能症的治疗作用随服用剂量的增加而增强，具有明显的量效关系。3、治疗不同时期HAMA评分比较见表2。表2治疗不同时期HAMA评分比较(；±S)(n=28)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2结果显示与治疗前比较，治疗1组、治疗2组在治疗2周、4周、8周后HAMA评分均显著降低，表明两组均有治疗作用；与治疗l组比较2周末治疗2组HAMA评分低于治疗1组，但无统计学差异，4周末、8周末治疗2组SAS评分显著低于治疗1组(P分别〈0.05和0.01)，表明在同等给药时间内，地奥心血康胶囊的主要成分甾体总皂苷对心脏神经官能症的治疗作用随服用剂量的增加而增强，具有明显的量效关系。试验例2地奥心血康胶囊治疗心脏神经官能症的临床研究(二)实验对象84例病例，其中男35例，女49例。所有病例均符合《现代心脏内科学》3]之心脏神经官能症的诊断标准，并排除器质性心脏病。年龄2154岁；随机方法分为对照组、治疗l、2组各28例，三组在年龄、性别、病程、量表分值等方面比较，经统计学处理无显著性差异(P〉0.05)。,末末末疗周周n;治248治疗方法对照组服用谷维素片(山西太行药业股份有限公司)，每日3次，每次30mg;治疗1组服用地奥心血康胶囊，每日3次，每次1粒，服用8周；治疗2组服用地奥心血康胶囊，每日3次，每次2粒，服用8周。疗效判定显效诸症缓解，心电图恢复正常，停药后1个月未复发；有效心悸、失眠等主症明显减轻或诸症缓解，停药后10d内未复发；无效诸症未见减轻。结果治疗8周后对照组显效12例，有效4例，无效12例，总有效率为57.14%;治疗1组显效14例，有效5例，无效9例，总有效率为67.85%;治疗2组显效19例，有效6例，无效3例，总有效率为89.28%;治疗1组、2组的总体疗效均优于对照组(P分别〈0.05和0.01)，其中治疗2组作用最强，表明地奥心血康胶囊的主要成分甾体总皂苷对心脏神经官能症的治疗作用随服用剂量的增加而增强，表现出明显的量效关系。参考文献[l]舒良.抑郁自评量表.见汪向东，王希林，马弘，编著.心理卫生评定量表手册，中国心理卫生杂志，1999年增刊.194一195.[2]汤毓华.汉密顿焦虑量表.见汪向东，王希林，马弘，编著.心理卫生评定量表手册，中国心理卫生杂志，1999年增刊，253—255.[3]陈国伟，郑宗锷.现代心脏内科学[M].长沙:湖南科学技术出版社，1995.权利要求1.甾体总皂苷提取物在制备治疗心脏神经官能症的药物中的用途。2、根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的甾体总皂苷提取物为地奥心血康或薯蓣禾斗植物黄山药Dz'oscwea尸aw快a/ca尸rai'"erBi/rib7/或穿龙薯蓣A"op;om'cflMa&'wo根茎的提取物。3、根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的甾体总皂苷以甾体总皂苷元计，不少于35.0%。4、根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述的甾体总皂苷以甾体总皂苷元计，不少于65.0%。5、一种治疗心脏神经官能症的药物组合物，它是由有效量的甾体总皂苷提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。6、根据权利要求5所述的治疗心脏神经官能症的药物组合物，其特征在于所述的甾体总皂苷提取物为地奥心血康或薯蓣科植物黄山药Z)/cmwea尸a"^mca户ra/"er5w^b7/或穿龙薯蓣D."g(ppow'cflM7&mo根茎的提取物。7、根据权利要求5或6所述的治疗心脏神经官能症的药物组合物，其特征在于所述的甾体总皂苷以甾体总皂苷元计，重量百分比不少于35.0%。8、根据权利要求7所述的治疗心脏神经官能症的药物组合物，其特征在于所述的甾体总皂苷以甾体总皂苷元计，重量百分比不少于65.0%。9、根据权利要求5所述的治疗心脏神经官能症的药物组合物，其特征在于所述的药剂是口服制剂、注射制剂。全文摘要本发明提供了甾体总皂苷提取物的新用途，具体的是在制备治疗心脏神经官能症的药物中的用途。本发明还提供了一种治疗心脏神经官能症的药物组合物。本发明人经过实验研究发现甾体总皂苷提取物具有显著的治疗心脏神经官能症，改善患者临床症状的作用，为心脏神经官能症患者的临床治疗提供了一种新的、疗效突出的用药选择，具有良好的经济效益和社会效益。文档编号A61P25/02GK101244066SQ20071004849公开日2008年8月20日申请日期2007年2月14日优先权日2007年2月14日发明者刘忠荣,李伯刚,王若竹,白红艳,石金发,邹文俊,坤黄申请人:成都地奥制药集团有限公司