作为双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂的(噻吩并[2,3-b][1,5]苯并氧杂氮杂*-4-基 ...的制作方法
【专利说明】作为双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂的（噻吩并 [2,3-b][1,5]苯并氧杂氮杂革-4-基）脈嗪-1-基化合物
[0001] 组胺在各种生理学过程中通过与至少4种不同的G-蛋白偶联受体、即H1-H4受体 发生相互作用起重要作用。在中枢神经系统中，Hl受体在睡眠调节周期中起关键作用，并 且已知Hl拮抗剂/反向激动剂诱发嗜睡。
[0002] 同样，血清素在各种生理学过程中通过与至少14种不同的G-蛋白偶联受体发生 相互作用起重要作用。调节中枢神经系统中的5-!11^受体在睡眠调节周期中起关键作用， 并且已经证实5-HT 2A诘抗剂改善患有失眠的患者的慢波睡眠和睡眠维持。
[0003] 具有Hl或5-HT2A反向激动剂或拮抗剂活性的化合物已经被用于治疗失眠（例如 分别为多塞平和曲唑酮），并且已经在动物睡眠研宄中显示出显著的药理学作用。然而，目 前选择性双重活性Η1/5-ΗΤ 2Α反向激动剂/拮抗剂是无法商购获得的。
[0004] WO 2007/022068描述了一些用于治疗睡眠障碍的被取代的（噻吩并[2,3-b]
[I，5]苯并二氮杂萆_4_基）哌嗪-1-基和（噻吩并[2, 3_b][l，5]苯并氧杂氮杂萆 (benzoxazepin)-4_ 基）哌嘆-1-基化合物。
[0005] 本发明提供了 3-[4-(2-环丙基-8-甲基-噻吩并[2, 3-b] [1，5]苯并氧杂氮杂革. -4-基）哌嗪-1-基]-2, 2-二甲基-丙酸和其药学上可接受的盐，其对Hl受体具有高反向 激动剂效能、对5-!11^受体具有高拮抗剂效能，并且对这些受体具有良好的选择性，特别针 对其它组胺受体、血清素受体和其它生理学相关受体，特别是针对5-HT 2。受体、GABA A受体、 毒蕈碱受体、多巴胺能受体、肾上腺素能受体和hERG通道。这些化合物还通过动物模型显 示它们可用于治疗以睡眠维持差为特征的睡眠障碍。照此，认为这些化合物可用于治疗以 差的睡眠潜伏期或差的维持睡眠或这二者为特征的睡眠障碍，例如治疗失眠，例如慢性或 暂时性原发性失眠、或者慢性或暂时性继发性失眠、或者这二者。继发性失眠的实例包括、 但不限于与抑郁性障碍（例如重症抑郁性障碍、精神抑郁症和/或循环性气质）相关的失 目民、与焦虑性障碍（例如广泛性焦虑（generalized anxiety disorder)和/或社交恐怖） 相关的失眠、与疼痛（例如纤维肌痛、慢性骨或关节痛，例如与炎症性关节炎或骨关节炎相 关的慢性骨或关节痛，或糖尿病性神经病性疼痛（diabetic neuropathic pain))相关的失 目民、与变态反应（例如变应性哮喘、瘙痒、鼻炎、充血等）相关的失眠、与肺或气道障碍（例 如阻塞性睡眠呼吸暂停、反应性气道疾病等）相关的失眠、与精神病学障碍、痴呆和/或神 经变性疾病相关的失眠、和/或与昼夜节律睡眠障碍（例如轮班工作睡眠障碍、时差障碍 (jet lag disorder)、睡眠相位后移综合征（delayed sleep phase disorder)、睡眠相位前 移综合征（advanced phase sleep disorder)和非24小时睡眠-醒觉综合征（non-24hr. sleep-wake syndrome)等）相关的失眠。
[0006] 本发明提供L式I的化合物
[0007]
[0008] 或其药学上可接受的盐。SP，3-[4-(2-环丙基-8-甲基-噻吩并[2, 3-b] [I，5]苯 并氧杂氮杂革.-4-基）哌嗪-1-基]-2, 2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐。
[0009] 在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可 接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，本发明的该方面提供 了药物组合物，其用于治疗失眠，例如以延长的睡眠潜伏期或差的维持睡眠或这二者为特 征的失眠，例如原发性失眠、时差综合征（iet lag)、轮班工作睡眠障碍、睡眠相位后移综合 征、睡眠相位前移综合征和/或非24小时睡眠-醒觉综合征，该药物组合物包含式I的化 合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
[0010] 本发明的该方面的另一个实施方案提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其 药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，并且任选包含另 外的治疗成分。
[0011] 本发明还提供了在哺乳动物中治疗失眠、例如以延长的睡眠潜伏期或差的维持睡 眠或这二者为特征的失眠、例如原发性失眠、时差综合征、轮班工作睡眠障碍、睡眠相位后 移综合征、睡眠相位前移综合征和/或非24小时睡眠-醒觉综合征的方法，该方法包括给 需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在这些方法 的一个特定的实施方案中，所述哺乳动物是人。
[0012] 本发明还提供了用在疗法中的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在该方面 内，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗失眠。在另一些实施方 案中，所述失眠以延长的睡眠潜伏期或差的维持睡眠或这二者为特征，例如原发性失眠、时 差综合征、轮班工作睡眠障碍、睡眠相位后移综合征、睡眠相位前移综合征和/或非24小时 睡眠-醒觉综合征。在本发明的该方面的一个特定的实施方案中，所述应用是在哺乳动物、 特别是人中。
[0013] 本发明的另一个方面提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中 的用途，所述药剂用于治疗失眠，例如以延长的睡眠潜伏期或差的维持睡眠或这二者为特 征的原发性失眠，例如原发性失眠、时差综合征、轮班工作睡眠障碍、睡眠相位后移综合征、 睡眠相位前移综合征和/或非24小时睡眠-醒觉综合征。
[0014] 为了清楚，在本申请中通篇将使用下面的三环结构编号：
[0015]
[0016] 本发明的化合物具有碱性和酸性原子团，因此与许多有机和无机酸和碱反应，从 而形成药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本文 所用的术语"药学上可接受的盐"是指对活的生物体基本上无毒的本发明的化合物的任意 盐° 这类盐包括.Tournal of Pharmaceutical Science, 66,2-19 (1977)中列出的那些，它 们是本领域技术人员已知的。
[0017] 本文所用的缩写定义如下：
[0018] "盐水"意指饱和NaCl水溶液。
[0019] "DMEM"意指达尔伯克极限伊格尔培养基（Dulbecco' s Minimum Eagle' s Medium)〇
[0020] "DMS0"意指二甲亚砜。
[0021] "EDTA"意指乙二胺四乙酸。
[0022] "Equiv" 意指当量。
[0023] "FBS"意指胎牛血清。
[0024] "HEPES"意指4-(2-羟基乙基）-1_哌嗪乙磺酸。
[0025] "HPLC"意指高压液相色谱法。
[0026] "hr."意指小时。
[0027] " IC5tl"意指实现50 %最大抑制的浓度。
[0028] "LC-MS" 意指 HPLC-质谱法。
[0029] "MeOH" 意指甲醇。
[0030] "min." 意指分钟。
[0031] "MS"意指质谱法。
[0032] "MS (ES+) "意指使用电喷雾电离的质谱法。
[0033] "NMR"意指核磁共振。
[0034] "R0" 意指受体占位（receptor occupancy)。
[0035] "THF"意指四氢呋喃。
[0036] 通用化学
[0037] 本发明的化合物可以根据以下合成实施例制备。
[0038] 制各L 2, 5-二氯噻吩-3-甲酰氯
[0039]
[0040] 向 2,5_ 二氯-噻吩-3-甲酸（49. 7g ;252. 23mmol ;L OOequiv)在二氯甲烷 (500mL)中的混悬液中加入二甲基甲酰胺（0. 5mL ;6. 47mmol)，然后历经I. 5hr加入2M草酰 氯的二氯甲烷溶液（138. 73mL ;277. 45mmol ;1. Iequiv)(将放出的气体通过苛性碱溶液排 出）。将得到的澄清溶液在室温下搅拌Ihr，直到气体放出停止并且通过LCMS证实反应完全 (将样品猝灭入7M NH3/MeOH中以进行反应监测）。对于相应的伯酰胺，MS(m/z) := 195. 9， 197.9(M+H)+。蒸发至干，得到标题中间体，为棕色油状物（55g，252mmol，定量收率）。
[0041] 制各2. 2, 5-二氯-N-(2-羟基-4-甲基-苯基）噻吩-3-甲酰胺
[0042]
[0043] 向 6-氨基-间-甲酚（34. 14g ;277· 20mmol ;1· Iequiv)在 THF(450mL)中的溶液 中加入吡啶（40. 76mL ;504. OOmmol ;2equiv)，然后历经30min加入2, 5-二氯噻吩-3-甲酰 氯（54.30g，252mmol，L00equiv)在THF(250mL)中的溶液，使用冰浴维持15-20°C的温度。 将得到的浓稠混合物在室温下搅拌lhr，通过LCMS证实氨基苯酚完全耗尽。在搅拌下倾倒 在2M HCl水溶液（500ml)和冰（250ml)的混合物上。通过过滤收集得到的米黄色固体，用 水充分洗涤，风干。MS(m/z) := 301.84,303.94(Μ+Η)+。在真空烘箱中于40°C用P2O5干燥 过夜，得到标题中间体（84. 5g，推定为定量收率）。
[0044] 制各3. 2.氯-8-甲基-5H-噻吩并[2,3-b] [1，5]苯并氧杂氮杂革.-4-酮
[0045]
[0046] 向充分搅拌的2, 5-二氯-N_(2-羟基-4-甲基-苯基）噻吩-3-甲酰胺 (76. 15g;252mmol ;1.00equiv)在二甲亚砜（450mL)中的混悬液中加入碳酸钾（38.31g; 277. 20mmol ;1. lequiv)，将该混合物加热至IOO-IKTC达4. 5hr，通过LCMS证实基本上完全 转化。使其冷却至室温，缓慢地加入到两个单独的含有IM盐酸水溶液（500ml)的烧杯中， 观察到气体放出。在室温搅拌〇.5hr，通过过滤收集得到的深灰色固体。依次用水、然后用 少量乙醇、然后用少量乙醚洗涤。在真空烘箱中于45°C干燥过夜，得到标题中间体（58. 5g， 87%)。MS(m/z) := 265·99(Μ+Η)+。
[0047] 制备4. 2,4~ 一氣_8-甲基-卩S吩并[2, 3-b] [1，5]苯并氧杂氣杂革 [0048?
[0049] 向IL圆底烧瓶中装入甲氧基苯（225mL，5V)、2_氯-8-甲基-5H-噻吩并[2, 3-b] [1，5]苯并氧杂氮杂革.-4-酮（45g ;169· 4mmol ;lequiv)和 N，N-二甲基苯胺（47. 2g ; 389. 5mmol ;2. 3equiv)。加热至 60 °C，历经 0· 5hr 滴加磷酰氯（85. 7g ;558. 9mmols ; 3. 3equiv)。升温至100°C，搅拌2hr，直到通过TLC分析证实反应完全。冷却