一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于六元含氮杂环化合物的合成技术领域，具体涉及一种一步合成3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯的方法。
【背景技术】
[0002] 近几十年来，随着全球医药市场高速、稳定的发展，对医药中间体的需求越来越 大，要求也越来越高。含氮杂环化合物是许多生物活性分子和天然产物的中间体，在有 机合成和药物合成中具有重要的作用。其中含吡啶结构的化合物是六元含氮杂环化合 物的重要代表之一，含吡啶结构的化合物由于其作为重要的医药中间体以及具有广泛用 途的生物活性，引起越来越多研究者的关注。3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯是合成氯雷他定 (Ioratadine)和卢帕他定（rupatadine)等抗组胺药的原料。目前相关文献和专利报道 3_甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成方法主要有以下几种：以3-羟基-2-吡啶羧酸为原料，经 酯化、保护、偶联反应得3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（Tetrahedron Letters, 1996，37(4): 459-462);对丙二酸二缩丙酮衍生物进行重排得到3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（Journal of Organic Chemistry, 1998，63(22): 7840-7850);以 2,3-二甲基吡啶为原料，经二 氧化硒氧化得到3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（Organic Preparations and Procedures International, 1999，31 (1): 120-123)。然而，这些合成方法都存在一些缺点，诸如原料 价格昂贵，所用试剂有毒，收率低等都不适合工业化生产，本发明旨在寻找一种更优的合成 3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法。
【发明内容】
[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法， 该方法利用酯化法一步合成了医药中间体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。
[0004] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲 酯的方法，其特征在于具体步骤为：将3-甲基-2-吡啶甲酸在甲醇作溶剂的条件下滴加乙 酰氯，控制乙酰氯的滴加速度使反应体系温度不超过〇°C，在乙酰氯滴加完毕后维持反应体 系温度为〇°C，TLC监控反应过程，反应完全后旋转蒸出未反应完的甲醇和反应生成的乙酸 甲酯得到目标产物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。
[0005] 进一步优选，所述的乙酰氯的用量为IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸对应乙酰氯的体积 为 8.5-15mL。
[0006] 进一步优选，所述的溶剂甲醇的用量为IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸对应甲醇的体积 为 16-40mL。
[0007] 进一步优选，反应过程的反应时间为2h。
[0008] 本发明所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法中的反应方程式为：
[0009] 本发明与现有技术相比具有以下优点：（1)利用一步反应合成3-甲基-2-吡啶甲 酸甲酯，与传统方法相比，缩短反应步骤，简化后处理工艺；（2)本发明合成工艺简单，操作 简便，反应温和，反应时间短且收率较高。
【具体实施方式】
[0010] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0011] 实施例1 在配有温度计的IOOmL的三颈圆底烧瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 16mL甲醇，在搅拌条件下滴加8. 5mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0°C，在乙酰 氯滴加完毕后，温度维持在〇°C，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完 全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯7. 8g，收率为89. 1%。
[0012] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) J: 8. 40 (d，/ = 9. 2 Hz, 1H)，7. 46 (d，/ = 8. 0 Hz, 1H)，7.20 (t，/=7·5Ηζ，1H)，3.82(s，3H)，2.43(s，3H)〇
[0013] 实施例2 在配有温度计的IOOmL的三颈圆底烧瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 16mL甲醇，在搅拌条件下滴加 IOmL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0°C，在乙酰 氯滴加完毕后，温度维持在〇°C，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完 全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯7. 9g，收率为90. 3%。
[0014] 实施例3 在配有温度计的IOOmL的三颈圆底烧瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 20mL甲醇，在搅拌条件下滴加8. 5mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0°C，在乙酰 氯滴加完毕后，温度维持在〇°C，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完 全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. 0g，收率为91. 4%。
[0015] 实施例4 在配有温度计的IOOmL的三颈圆底烧瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 20mL甲醇，在搅拌条件下滴加 IOmL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0°C，在乙酰 氯滴加完毕后，温度维持在〇°C，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完 全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. 0g，收率为91. 4%。
[0016] 实施例5 在配有温度计的IOOmL的三颈圆底烧瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 20mL甲醇，在搅拌条件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0°C，在乙酰 氯滴加完毕后，温度维持在〇°C，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完 全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. lg，收率为92. 6%。
[0017] 实施例6 在配有温度计的IOOmL的三颈圆底烧瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 30mL甲醇，在搅拌条件下滴加 IOmL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0°C，在乙酰 氯滴加完毕后，温度维持在〇°C，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完 全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. 0g，收率为91. 4%。
[0018] 实施例7 在配有温度计的IOOmL的三颈圆底烧瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 30mL甲醇，在搅拌条件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0°C，在乙酰 氯滴加完毕后，温度维持在〇°C，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完 全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. lg，收率为92. 6%。
[0019] 实施例8 在配有温度计的IOOmL的三颈圆底烧瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 35mL甲醇，在搅拌条件下滴加 IOmL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0°C，在乙酰 氯滴加完毕后，温度维持在〇°C，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完 全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. 2g，收率为93. 7%。
[0020] 实施例9 在配有温度计的IOOmL的三颈圆底烧瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 35mL甲醇，在搅拌条件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0°C，在乙酰 氯滴加完毕后，温度维持在〇°C，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完 全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. 2g，收率为93. 7%。
[0021] 实施例10 在配有温度计的IOOmL的三颈圆底烧瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 40mL甲醇，在搅拌条件下滴加 IOmL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0°C，在乙酰 氯滴加完毕后，温度维持在〇°C，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完 全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. lg，收率为92. 6%。
[0022] 实施例11 在配有温度计的IOOmL的三颈圆底烧瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 40mL甲醇，在搅拌条件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0°C，在乙酰 氯滴加完毕后，温度维持在〇°C，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完 全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. 2g，收率为93. 7%。
[0023] 以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。
【主权项】
1. 一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于具体步骤为：将3-甲 基-2-吡啶甲酸在甲醇作溶剂的条件下滴加乙酰氯，控制乙酰氯的滴加速度使反应体系温 度不超过〇°C，在乙酰氯滴加完毕后维持反应体系温度为0°C，TLC监控反应过程，反应完全 后旋转蒸出未反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到目标产物3-甲基-2-吡啶甲酸甲 酯。2. 根据权利要求1所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：所 述的乙酰氯的用量为IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸对应乙酰氯的体积为8. 5-15mL。3. 根据权利要求1所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：所 述的溶剂甲醇的用量为IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸对应甲醇的体积为16-40mL。4. 根据权利要求1所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：反 应过程的反应时间为2h。5. 根据权利要求1所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于反应 过程中的反应方程式为：
【专利摘要】本发明公开了一种一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，属于六元含氮杂环化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：将3-甲基-2-吡啶甲酸在甲醇作溶剂的条件下滴加乙酰氯，控制乙酰氯的滴加速度使反应体系温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后维持反应体系温度为0℃，TLC监控反应过程，反应完全后旋转蒸出未反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到目标产物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。本发明利用一步反应合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，与传统方法相比，缩短反应步骤，简化后处理工艺，另外，合成工艺简单，操作简便，反应温和，反应时间短且收率较高。
【IPC分类】C07D213/79, C07D213/803
【公开号】CN105061305
【申请号】CN201510542052
【发明人】姜玉钦, 赵亚茹, 李星, 曹晓慧, 穆开蕊, 张丹丹, 郭利兵
【申请人】河南师范大学
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月31日