具有5,2’-二羟基-4’-甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有5, 2' -二羟基-4' -甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物，具体 涉及了A环6位异戊烯基取代5, 2' -二羟基-4' -甲氧基-3-香叶基黄酮及其制备方法和 用途。
【背景技术】
[0002] 胃癌是对人类健康和生活质量危险最大的疾病之一，因此寻求高效、高选择和毒 副作用小的抗胃癌药物是药物研究的主要方向。黄酮类化合物是一类存在于自然界的、具 有2-苯基色原酮结构的化合物，其生物活性多种多样，并具有很强的药理活性。有研究表 明，黄酮类化合物具有抗肿瘤活性，在肺癌、结肠癌、乳腺癌等治疗和预防中发挥重大作用， 其阻止癌细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抗氧化活性、抑制新生血管形成等机制。但是目前 获取黄酮类化合物主要是通过中药提取，靠分离提取进行量产比较困难，并且黄酮类化合 物结构复杂，作用为点多，造成针对选择性差，其作用机制、物质基础均没有明确的理论解 释，故结构式、靶向性均具有不可操控性。
[0003] 因此，通过化学合成对其结构改造修饰，寻找一种活性更好、副作用更小的多靶 点、多环节、多效应的改性黄酮类化合物，增强其特定药理活性以治疗胃癌是目前亟需解决 的技术难题。
【发明内容】
[0004] 作为各种广泛且细致的研究和实验的结果，本发明的发明人已经发现，在合成过 程工艺中控制柱层析的体积比，所述化合物有助于提高治疗胃癌的性能。基于这种发现，完 成了本发明。
[0005] 本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优 点。
[0006] 本发明还有一个目的是提供一种具有5, 2' -二羟基-4' -甲氧基-3-香叶基黄酮 骨架的衍生物，其具有良好的抗胃癌活性，多靶点、多环节、多相应，毒性低，不易产生耐药 性。
[0007] 本发明还有一个目的是提供一种所述具有5, 2' -二羟基-4' -甲氧基-3-香叶基 黄酮骨架的衍生物的有机合成的方法，通过异戊烯基化、甲基化、成酯、重排、香叶基化、关 环和脱甲基，制备方法简单、容易控制，提高所述化合物的靶点，以便获得更好的选择性和 活性。
[0008] 为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种具有5, 2' -二羟 基_4'_甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物，该衍生物具有以下化学通式（I)或其药学上 可接受的盐；
[0009]
[0010] 其中，Ri，R2表示 _0013或011。
[0011] 优选的是，所述的具有5, 2' -二羟基-4' -甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物， 是结构式如下的化合物之一：
[0012]
[0013]
[0014] -种具有5, 2' -二羟基-4' -甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物的制备方法， 包括以下步骤：
[0015] 步骤一、以2, 4-二羟基苯乙酮为起始原料，进行异戊烯基化反应，采用柱层析，VW 油醚):v(乙酸乙醋）=10:1，得黄色液体状白勺弟一中间广物；
[0016] 步骤二、将所述第一中间产物溶解于醋酸中，进行甲基化反应，采用柱层析， 醚：):v(乙酸zjg：)= 1〇: 1，得黄色油状的弟一?中间广物；
[0017] 步骤三、取2, 4-二甲氧基苯甲酸和二氯亚砜，回流，减压旋蒸后加入溶解有所述 第二中间产物的无水吡啶中，进行成酯反应，重排反应，采用柱层析，VaM8i):V = 4:1，得到黄色油状的第三中间产物；
[0018] 步骤四、取所述第三中间产物进行香叶基化反应，采用柱层析， =10:1，得黄色油状的第四中间产物；
[0019] 步骤五、将所述第四中间产物溶解于甲醇中，进行关环反应，采用柱层析， 5:1，得黄色液体状的第五中间产物；
[0020] 步骤六、将所述第五中间产物溶解于六甲基磷酰三胺中，进行脱去甲基反应，采用 柱层析，:V(= 4:1，得到黄色液体状的目标广物。
[0021] 优选的是，所述的具有5, 2' -二羟基-4' -甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物 的制备方法，所述步骤一中的异戊烯基化反应具体包括：将180~220重量份2, 4-二羟基 苯乙酮溶解于丙酮溶液中，加入15~21重量份碳酸钾搅回流8~12min，滴加20~30重 量份数异戊烯基溴回流8~12h，冷却至室温，减压去除溶剂，用乙酸乙酯萃取有机相，依次 用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，之后进行柱层析得所述第一中间产物，所 述第一中间产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
[0022] 优选的是，所述的具有5, 2'-二羟基_4'_甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物的 制备方法，所述步骤二中的甲基化反应具体指：将5~8重量份所述第一中间产物溶解于无 水丙酮中，加入10~15重量份的无水碳酸钾搅拌8~12min，用恒压滴液漏斗8~12min 内滴加3. 5~5重量份硫酸二甲酯，回流反应5~7h，冷却至室温，用盐酸调节PH值到2， 用乙酸乙酯萃取有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，之后进行柱 层析得所述第二中间产物，所述第二中间产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
[0023] 优选的是，所述的具有5, 2' -二羟基-4' -甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物 的制备方法，所述步骤三中，所述成酯反应，重排反应具体指：称取10~15重量份2, 4-二 甲氧基苯甲酸于圆底烧瓶中，加入26~32重量份二氯亚砜回流0. 8~1. 2h，减压旋蒸除去 过量二氯亚砜，然后将其加入到溶解8~12重量份所述第二中间产物的无水吡啶中，70~ 90°C反应1. 5~2. 5h，冷却到室温加入乙酸乙酯萃取有机相，依次用稀盐酸、水、饱和食盐 水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得中间化合物，所述中间化合物不经纯化， 将其溶解在吡啶中，加入4~6重量份预热过的氢氧化钾粉末，95~105°C反应20~40min， 冷却到室温，加入乙酸乙酯萃取有机相，依次用稀盐酸、水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫 酸钠干燥，之后进行柱层析得所述第三中间产物，所述第三中间产物结构经IR，NMR和MS分 析确定。
[0024] 优选的是，所述的具有5, 2' -二羟基-4' -甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物 的制备方法，所述步骤四中，所述香叶基化反应具体指：将7~10重量份所述第三中间产物 溶解于无水丙酮中，加入8~10. 5重量份无水碳酸钾回流8~12min，滴加6~8. 5重量份 香叶基溴，回流2~4h，冷却旋干溶剂，加入乙酸乙酯萃取有机相，分别水、饱和食盐水洗涤 有机相，无水硫酸钠干燥，之后柱层析得所述第四中间产物，所述第四中间产物结构经IR， NMR和MS分析确定。
[0025] 优选的是，所述的具有5, 2' -二羟基-4' -甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物 的制备方法，所述步骤五中，所述关环反应具体指：将8~11重量份所述第四中间产物溶解 于10~14重量份甲醇中，滴加2~4滴浓硫酸，回流2~4h，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯 萃取有机相，分别用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，之后柱层析得所述第五中间 产物，所述第五中间产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
[0026] 优选的是，所述的具有5, 2' -二羟基-4' -甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物 的制备方法，所述步骤六中，所述脱甲基反应具体指：氩气保护下将2~2. 5重量份乙硫醇 溶解于40~60重量份六甲基磷酰三胺于0~2°C搅拌8~12min，加入6~8重量份浓度 为2~3M的正丁基锂反应25~35min，将溶解有5~6重量份所述第五中间产物的六甲基 磷酰三胺溶液加入到新制备的乙硫基锂中，60~80 °C反应5~7h，加入50~70重量份饱 和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和氯化锂洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，之 后柱层析得目标产物，目标产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
[0027] -种具有5, 2' -二羟基-4' -甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物的用途，用于 制备治疗胃癌的药物。
[0028] 本发明至少包括以下有益效果：
[0029] 第一、黄酮类化合物干预细胞转到过程中的酶活性，从而抑制胃癌细胞增殖，且对 正常细胞无毒害作用，能够表现出抗氧化作用和正向免疫调节作用，由于具有多个可被取 代的位置，可被改性以获取能够增强其特定药理活性的抗胃癌药物；
[0030] 第二、取消A环7位的氧代，引入C环3位香叶基，选择性碳代香叶基化，提高了黄 酮类化合物的生物活性，具有好的抗胃癌的功效和微弱的细胞毒性；
[0031] 第三、引入A环6位异戊烯基，避免与香叶基形成较大的斥力，保证化合物的稳定 性，并且与骨架协同作用，异戊烯基侧链的存在增加了黄酮类化合物的亲脂性，使其在生物 体中更易于透过细胞膜到达作用目标，增强黄酮类化合物的生物活性；
[0032] 第四、本发明使用的制备方法操作简单、反应时间短，制备的化合物纯度高、形态 好。
[0033] 本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本 发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
【具体实施方式】
[0034] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书 文字能够据以实施。
[0035] 实施例1 :
[0036] 具有5, 2' -二羟基_4'_甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物，目标产物II、目标 产物III，结构式如下：
[0037]
[0038]
[0039] 制备方法如下：
[0040] 步骤一、将2. 205g2, 4-二羟基苯乙酮溶解于丙酮溶液中，加入2. 057g碳酸钾搅 回流8min，滴加2. 012g异戊烯基溴回流8h，冷却至室温，减压去除溶剂，用乙酸乙酯萃取有 机相，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，之后进行柱层析 }:Vagli 配=10:1，得黄色液体状的第一中间产物（1. 113g产率34. 23 % )，结构经IR，NMR和MS分 析确定，结构式如下：
[0041 ]
[0042] 步骤二、将0. 789g的第一中间产物溶解于无水丙酮中，加入1. 502g无水碳酸钾搅 拌12min，用恒压滴液漏斗12min内滴加0. 505g硫酸二甲酯，回流反应7h，冷却至室温，用 盐酸调节PH值到2,用乙酸乙酯萃取有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸 钠干燥，之后进行柱层析VWM8i):V 10:1，得黄色油状的第二中间产物（0. 443g产 率64. 62% )，结构经IR，NMR和MS分析确定，结构式如下：
[0043]
[0044] 步骤三、称取1. 052g2, 4-二甲氧基苯甲酸于100mL圆底烧瓶中，加入3. 188g二 氯亚砜回流1. 2h，减压旋蒸除去过量二氯亚砜，然后将其加入到溶解1.222g第二中间产物 的无水吡啶中，90°C反应2. 5h，冷却到室温加入乙酸乙酯萃取有机相，依次用稀盐酸、水、饱 和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得中间化合物，所述中间化合物不 经纯化，将其溶解在吡啶中，加入0. 601g预热过的氢氧化钾粉末，105°C反应40min，冷却 到室温，加入乙酸乙酯萃取有机相，依次用稀盐酸、水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠 干燥，之后进行柱层析V(:V(= 4:1，得黄色油状的第三中间产物（0. 897g产率 53. 20% )，结构经IR，NMR和MS分析确定，结构式如下：
[0045]
[0046] 步骤四